甲狀腺癌與乳腺癌的致病因素分析

阿麗雅·塔依爾　王護(hù)國

【摘要】 甲狀腺癌是女性最常見的一種內(nèi)分泌腫瘤，由于其發(fā)病率的快速上升和患病人群的日益年輕化，使得甲狀腺癌已成為一個地區(qū)甚至世界范圍內(nèi)的研究熱點(diǎn)；而乳腺癌仍是女性惡性腫瘤之首，其篩查和治療是臨床工作的關(guān)鍵。醫(yī)療水平的不斷成熟和人們對疾病監(jiān)測與預(yù)防意識的增強(qiáng)，一方面使得惡性腫瘤患者術(shù)后壽命延長和生活質(zhì)量提高，另一方面也大大增加了繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險。由于甲狀腺和乳腺均受神經(jīng)內(nèi)分泌軸的調(diào)控，因此兩者的發(fā)生和發(fā)展可能存在著相同的致病因素。本文對甲狀腺癌與乳腺癌在激素、自身免疫性抗體、肥胖、基因、放射等方面存在的共同致病因素及機(jī)制進(jìn)行了綜述和討論，進(jìn)一步探討甲狀腺癌與乳腺癌之間的相互關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺癌 乳腺癌 致病因素

Analysis of Pathogenic Factors of Thyroid Carcinoma and Breast Cancer/Aliya Tayier， WANG Huguo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（33）： -188

[Abstract] Thyroid carcinoma is the most common endocrine tumor in women， and due to its rapid increase in incidence and the younger age of the affected population， thyroid cancer has become a research hot spot in a region or even in the world; breast cancer is still the first female malignant tumor， and its screening and treatment is the key to clinical work. With the continuous maturity of medical level and the enhancement of people's awareness of disease monitoring and prevention， on the one hand， the life span and quality of life of patients with malignant tumors after surgery have been extended， and on the other hand， the risk of secondary tumors has been greatly increased. Because both thyroid gland and mammary gland are regulated by neuroendocine axis， the occurrence and development of both may have the same pathogenic factors. This article reviews and discusses the common pathogenic factors and mechanisms of thyroid cancer and breast cancer in hormones， autoimmune antibodies， obesity， genes， radiation， etc.， and further explores the relationship between thyroid carcinoma and breast cancer.

[Key words] Thyroid carcinoma Breast cancer Risk factors

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.33.042

隨著臨床檢測技術(shù)和醫(yī)療水平的進(jìn)步和發(fā)展，女性惡性腫瘤的檢出率和患者術(shù)后生活質(zhì)量明顯升高。在我國，乳腺癌在女性中的發(fā)病率居高不下，由于其惡性程度高、易轉(zhuǎn)移等病理學(xué)特征，乳腺癌的治療和預(yù)后一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)與難點(diǎn)。相比較而言，在女性中甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率每年都在增加，但其惡性程度、復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率低，患者術(shù)后整體預(yù)后較好。因此人們越來越重視改善惡性腫瘤術(shù)后患者的生活質(zhì)量及繼發(fā)腫瘤的篩查。臨床研究結(jié)果表明，在長期的術(shù)后隨訪過程中發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者繼發(fā)乳腺腫瘤的風(fēng)險較高，且乳腺癌患者中，第二原發(fā)癌以甲狀腺癌最常見[1]。甲狀腺癌和乳腺癌有共同的發(fā)病原因，或者二者均互為風(fēng)險因子。

目前，有關(guān)甲狀腺癌或乳腺癌的獨(dú)立危險因素的研究很多，但對于兩者之間共同危險因素的研究相對較少。近年來，甲狀腺癌與乳腺癌的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)性已逐漸成為研究熱點(diǎn)。二者之間可能存在的關(guān)聯(lián)及確切的發(fā)病機(jī)制仍知之甚微。國內(nèi)外相關(guān)研究顯示，激素及受體水平、肥胖、免疫、遺傳、放射、基因突變等已成為甲狀腺癌與乳腺癌共同的致病危險因素[2]。本文對甲狀腺癌與乳腺癌的致病因素進(jìn)行總結(jié)與論述，探討其共同的危險因素及發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步深入了解兩者間的相關(guān)性，以期提高臨床醫(yī)師對上述疾病的認(rèn)識和思考。

1 雌激素（estrogen，E）

1.1 雌激素與乳腺癌

乳腺惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果，包括機(jī)體內(nèi)外環(huán)境、遺傳和基因突變等。目前臨床上較認(rèn)可的是激素對其的作用，特別是雌激素及其相關(guān)代謝產(chǎn)物。雌激素的高低影響著人體內(nèi)分泌器官的發(fā)育與成熟。臨床研究表明，女性體內(nèi)雌激素水平與乳腺惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，而且體內(nèi)較低水平的雌激素對腫瘤細(xì)胞的生長有一定的抑制作用[3]。雌激素與雌激素受體（estrogen receptor， ER）結(jié)合后發(fā)揮基因調(diào)控作用，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ER存在于靶細(xì)胞核內(nèi)或細(xì)胞膜上。前者稱為核受體，主要包括ERα和ERβ，可與DNA直接結(jié)合介導(dǎo)雌激素的基因型調(diào)節(jié)效應(yīng)；后者稱為膜受體，雌激素與膜ER結(jié)合后，其受體復(fù)合物被PI3K和MAPK信號途徑活化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖，間接發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。與正常的乳腺組織相比，ERα在乳腺腫瘤中的表達(dá)水平明顯升高，說明ERα具有抗凋亡作用而刺激細(xì)胞增殖。然而，ERβ見于正常的乳腺組織，且隨著腫瘤的惡性程度增加，其表達(dá)也逐漸下降，因此推斷，ERβ對乳腺腫瘤細(xì)胞有保護(hù)作用[4]。但也有研究認(rèn)為ERβ能促進(jìn)腫瘤的生長，并能抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，與腫瘤細(xì)胞的浸潤、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5]。因此，對于ERβ在乳腺癌中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)無統(tǒng)一結(jié)論。

1.2 雌激素與甲狀腺癌

流行病學(xué)統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌好發(fā)于育齡期婦女，可能是由于育齡期雌激素的分泌達(dá)到高峰，因此推斷，甲狀腺腫瘤在某種程度上依賴于體內(nèi)的雌激素及其代謝產(chǎn)物，同時腫瘤的進(jìn)展速度可能與雌激素及其代謝產(chǎn)物的水平存在一定的相關(guān)性。較正常人群相比，體內(nèi)高水平的雌激素、月經(jīng)紊亂及多產(chǎn)可增加分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer， DTC）的發(fā)病率[6]。許凱等[7]的研究結(jié)果顯示，甲狀腺癌組織中的GPR30的表達(dá)高于正常的甲狀腺組織，可能是由于雌激素活化的GPR30/ERK信號通路，能增加GPR30的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，從而加速腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，影響疾病預(yù)后。此外，雌激素促進(jìn)HSP27與caspase3的交互作用而抑制甲狀腺癌細(xì)胞的正常凋亡。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）參與了細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，在雌激素的持續(xù)作用下，甲狀腺癌細(xì)胞能分泌大量VEGF，有利于腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。ERα在甲狀腺癌中的表達(dá)水平高于癌旁組織，且甲狀腺癌組織分化越好，其表達(dá)陽性率水平越高；而ERβ在各類型甲狀腺癌中的陽性率降低[8]。從基因?qū)用鎭碚f，雌激素受體1基因（estrogen receptor 1，ESR1）負(fù)責(zé)編碼ERα，而ERβ由雌激素受體2基因（estrogen receptor 2，ESR2）編碼；在甲狀腺癌組織中，ESR1/ESR2的比例明顯升高，也就是說ERα在甲狀腺腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。

2 甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）

2.1 TH與乳腺癌

甲狀腺激素作用廣泛，對許多器官和細(xì)胞都有影響，在甲狀腺濾泡細(xì)胞和乳腺組織中均有表達(dá)。過高或過低的激素水平都會影響細(xì)胞的正常增殖分化和代謝，甚至發(fā)生癌變。TH主要包括三碘甲狀腺原氨酸（T3）和甲狀腺素（T4）。T3和T4對乳腺癌細(xì)胞的生長有促進(jìn)作用。游離T3的表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，對乳腺癌疾病的預(yù)后有一定的影響[9]；T3水平升高在腫瘤體積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈陽性的乳腺癌中更易發(fā)生。TH通過與甲狀腺素受體（thyroid hormone receptor， TR）結(jié)合發(fā)揮作用，而乳腺癌組織中同樣存在TR。在ER陰性的乳腺癌中，TH的促增殖作用是通過腫瘤細(xì)胞表達(dá)的整聯(lián)蛋白ανβ3的胞外結(jié)構(gòu)域上的TR介導(dǎo)的，也就是說TH具有雌激素樣作用，這種作用與前文所述的雌激素調(diào)控乳腺癌細(xì)胞相關(guān)信號通路的傳導(dǎo)可能有一定的相似性。Chen等[10]研究表明，甲狀腺功能亢進(jìn)患者乳腺癌風(fēng)險顯著高于普通人群，可能是由于TH誘導(dǎo)雙調(diào)節(jié)蛋白（AREG）的高表達(dá)，激活A(yù)kt信號通路，促使乳腺癌細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增加了癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。與之相反，?ukasiewicz等[11]的前瞻性研究表明患有亞臨床甲狀腺功能減退癥后其乳腺癌的患病風(fēng)險增加。腺垂體分泌的促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone， TSH）調(diào)節(jié)TH的合成與分泌，TSH可以促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生，無論是單獨(dú)的還是與雌激素的聯(lián)合。但是，它與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展程度是否相關(guān)，目前尚無定論，尚需進(jìn)一步探討。

2.2 TH與甲狀腺癌

甲狀腺與乳腺均是激素應(yīng)答類器官，因此激素水平的變化會引起靶器官出現(xiàn)相應(yīng)改變。研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的TSH會促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮過度增殖和分化，抑制腫瘤壞死因子的分泌，是甲狀腺癌發(fā)病的主要危險因素[12]。Freudenthal等[13]的研究結(jié)果表明，出現(xiàn)甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者TSH水平高于淋巴結(jié)陰性組，因此認(rèn)為TSH的表達(dá)與腫瘤的復(fù)發(fā)和侵襲性相關(guān)，甲狀腺癌患者術(shù)后TSH抑制療法可降低腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險。臨床上，TSH的測定可以對甲狀腺癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移做出判斷和預(yù)測，可作為外科手術(shù)治療中淋巴結(jié)清掃的參考指標(biāo)。TSH分泌過多或過少都會導(dǎo)致甲狀腺功能失調(diào)。過高或過低的甲狀腺激素可導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)，如甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，容易導(dǎo)致甲狀腺的惡性病變。TH的水平受個體因素與臨床檢測水平的影響較大，因此需要更全面、更客觀的研究方法。

3 自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）

3.1 AITD與乳腺癌

AITD是一種以自身甲狀腺組織為抗原產(chǎn)生自身抗體的免疫系統(tǒng)防御反應(yīng)，其病因目前尚未明確，可能與免疫、環(huán)境、遺傳等因素相關(guān)。AITD主要包括Graves病和橋本甲狀腺炎。國外對其的薈萃分析結(jié)果顯示，AITD與乳腺癌的發(fā)生存在較強(qiáng)的相關(guān)性，對乳腺癌的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義，所產(chǎn)生的自體免疫抗體中，最有診斷價值的是過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）[14]。Graceffa等[15]關(guān)于乳腺癌與甲狀腺疾病的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，正常組與乳腺癌組間的TPOAb水平存在顯著差異，自身免疫性抗體會影響正常的乳腺組織，導(dǎo)致其機(jī)能下降，TSH的分泌會導(dǎo)致腫瘤的增生。也有研究認(rèn)為TPOAb是乳腺癌細(xì)胞增殖、發(fā)展的保護(hù)性因子，甲狀腺自身抗體陰性的患者有更高的乳腺癌患病風(fēng)險，且乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險亦高。上述結(jié)論表明乳腺癌與AITD之間存在關(guān)聯(lián)，鑒于每項(xiàng)研究樣本量有限或較少導(dǎo)致結(jié)果不相一致，因此需要進(jìn)行更多的研究來證實(shí)兩者間存在的相關(guān)性。

3.2 AITD與甲狀腺癌

越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌與AITD往往同時存在，但關(guān)于兩者之間是否存在某種因果關(guān)聯(lián)的研究尚不清晰。免疫學(xué)相關(guān)研究證實(shí)，TPOAb可通過活化補(bǔ)體、細(xì)胞毒性、致敏T細(xì)胞殺傷等作用，使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞受損，從而抑制其合成及分泌，它可以促進(jìn)垂體分泌更多的TSH，從而提高患甲狀腺癌的危險。Nagayama[16]認(rèn)為甲狀腺癌與AITD之間有密切相關(guān)性，甲狀腺癌患者體內(nèi)可能對腫瘤細(xì)胞表面的抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，然而這些抗原同樣存在于正常的甲狀腺組織中，因此可能誘導(dǎo)甲狀腺自身免疫的發(fā)生。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽性是預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)惡性程度的獨(dú)立危險因素，說明TPOAb陽性與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性。Dias Lopes等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Graves病較甲狀腺毒性結(jié)節(jié)患者更容易合并大病灶、多病灶性及更具有侵略性的甲狀腺癌。

4 其他

4.1 碘

碘是維持甲狀腺上皮細(xì)胞完整和合成甲狀腺激素的關(guān)鍵物質(zhì)，近十年來加碘鹽食用區(qū)域的甲狀腺癌與乳腺癌發(fā)病率增加，讓人擔(dān)憂兩者間是否存在某種聯(lián)系，且碘的攝入量是否與甲狀腺癌的發(fā)生直接相關(guān)尚無定論。有研究表明，高劑量的碘會持續(xù)刺激甲狀腺濾泡上皮的過度增殖從而發(fā)生癌變，其原因也可能與BRAF基因的突變增加有關(guān)[19]。但也有研究結(jié)果認(rèn)為碘缺乏會破壞體內(nèi)正常細(xì)胞的血管環(huán)境，有利于癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，是甲狀腺癌的危險因素。碘對乳腺癌細(xì)胞的作用存在爭議，既往認(rèn)為降低碘攝入是乳腺癌發(fā)病的保護(hù)性因素，高碘攝入會大大增加乳腺癌的患病風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞表面也存在鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白（NIS），能介導(dǎo)碘的吸收，且與雌激素介導(dǎo)的乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖和分化具有相似的信號通路，因此認(rèn)為碘具有低雌激素樣的作用。但是，有學(xué)者認(rèn)為食用更多的碘可以減少患乳腺癌的危險，但上述機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

4.2 高脂飲食與肥胖

近年來，全球范圍內(nèi)超重和肥胖的患病率快速增長，然而DTC的患病率隨著超重體重的增加而增加，進(jìn)一步支持了兩者之間的存在相關(guān)性。有研究表明，不論男女，當(dāng)體重指數(shù)（body mass index， BMI）超過25 kg/m2時，其甲狀腺癌的患病風(fēng)險增高，而且肥胖會增加甲狀腺癌細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移風(fēng)險[20]。肥胖會引起機(jī)體內(nèi)分泌代謝異常，機(jī)體正常的血糖水平發(fā)生紊亂，干擾胰島素與胰高血糖素的正常分泌與調(diào)節(jié)。胰島素可通過激活PI3K/AKT信號通路促進(jìn)細(xì)胞生長，在腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移過程中扮演重要角色。一項(xiàng)動物研究發(fā)現(xiàn)，高脂食物可能會刺激甲狀腺素受體表達(dá)上調(diào)進(jìn)一步激活JAK2-STAT3的信號途徑，從而促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，而且STAT3活性的提高已經(jīng)被證明可以促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展[21]。雌激素主要來源于脂肪細(xì)胞，肥胖婦女患乳癌的概率增加，由于體內(nèi)的脂肪細(xì)胞可分泌大量芳香化酶，可將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，因此過量的雌激素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，使腫瘤細(xì)胞的惡性程度更高，更易發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，影響乳腺癌的預(yù)后。

4.3 電離輻射

在甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展中，電離輻射已成為公認(rèn)的風(fēng)險因子。社會人員的職業(yè)照射會增加甲狀腺的損傷甚至癌變。有研究顯示，電離輻射會對放射工作人員的血清甲狀腺激素水平產(chǎn)生影響，甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生率較普通人明顯升高，但與其風(fēng)險增加無明顯的統(tǒng)計學(xué)劑量-效應(yīng)關(guān)系[22]。射線會引起細(xì)胞DNA損傷，改變特定的原癌基因與抑癌基因的序列或結(jié)構(gòu)，從而引起細(xì)胞的癌變。乳腺癌患病風(fēng)險的大小與暴露輻射時的年齡密切相關(guān)，即青春期的輻射暴露，其患乳腺癌的風(fēng)險極高。電離輻射對乳腺細(xì)胞的損傷與甲狀腺癌的發(fā)生具有相似性。目前，惡性腫瘤術(shù)后放療是重要的治療方法，術(shù)后放療可提高早期乳腺癌患者生存率，但放療后隨著患者壽命的延長，第二原發(fā)癌亦增加。Tran等[23]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者在接受放射治療10年內(nèi)，患甲狀腺癌的危險顯著提高，但131I治療的甲狀腺癌患者其乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險并未增加。目前尚不能簡單地判斷第二原發(fā)癌是否與放療相關(guān)，但在臨床上，應(yīng)加強(qiáng)對腫瘤患者術(shù)后放療的防護(hù)措施。

5 小結(jié)

關(guān)于甲狀腺癌與乳腺癌致病因素的研究層出不窮，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展不僅與激素的相互調(diào)節(jié)和作用的多樣性、復(fù)雜性密切相關(guān)，也受機(jī)體免疫、肥胖、遺傳基因等的影響；同時，甲狀腺癌與乳腺癌可互為危險因素，但其諸多分子生物學(xué)機(jī)制尚不完善或缺乏研究，有待進(jìn)一步探討。因此，通過對兩種腫瘤的病因分析，不但有助于臨床醫(yī)生對甲狀腺癌與乳腺癌的了解，更有利于疾病的預(yù)防和檢測，推動臨床實(shí)踐，而且在甲狀腺癌或乳腺癌患者的術(shù)后隨訪過程中，有助于疾病的監(jiān)測和繼發(fā)腫瘤的篩查。

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