中醫(yī)藥基于腸道菌群治療腹瀉型腸易激綜合征的研究進(jìn)展

李佩泉，林武紅，劉熙榮

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，福建 泉州 362000；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

腹瀉型腸易激綜合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D）是一種消化系統(tǒng)常見病，其主要表現(xiàn)為持續(xù)3 個(gè)月以上反復(fù)發(fā)作的腹瀉及腹脹、腹痛或腹部不適等［1］。同時(shí)IBS-D 常伴隨焦慮、抑郁等心理癥狀，嚴(yán)重影響著人們的工作效率和生活質(zhì)量［2］。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球腸易激綜合征（IBS）的總患病率為3.8%，其中IBS-D 是最常見的亞型，占31.5%［3］。IBS-D 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未被充分闡明，導(dǎo)致該病難根治、易復(fù)發(fā)［4］。有研究表明腸道菌群失調(diào)在IBS-D 的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，可參與IBS-D 多種致病機(jī)制，導(dǎo)致腹痛、腹瀉等癥狀的產(chǎn)生和持續(xù)存在，而通過調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)癥狀可得到緩解［5-6］。近年來中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群方面發(fā)揮的作用越來越顯著，不少研究者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群有效治療IBS-D，且能防止其反復(fù)發(fā)作。本文就近幾年中醫(yī)藥基于腸道菌群調(diào)節(jié)治療IBS-D的相關(guān)研究綜述如下，以期為提高中醫(yī)藥治療IBS-D的臨床療效提供新思路。

1 IBS-D與腸道菌群的關(guān)系

健康人體的腸道內(nèi)存在著龐大的細(xì)菌群落，這些腸道菌群與機(jī)體相互作用，維持在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡中［7］。然而當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)異常時(shí)，這種平衡便會(huì)被打破。李書超等［8］采用細(xì)菌培養(yǎng)的方法對(duì)60 例IBS 患者糞便中腸道菌群進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)IBS 患者普遍存在腸道菌群失調(diào)情況，其雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)值、雙歧桿菌/腸桿菌（B/E）值均低于正常水平，而腸桿菌數(shù)值增多（P＜0.05）；同時(shí)IBS-D 患者的雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌的數(shù)值以及B/E值均低于便秘型腸易激綜合征（IBS-C）患者，而腸桿菌數(shù)值則高于IBS-C 患者。IBS-D 患者普遍存在腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象，而腸道菌群失調(diào)又可通過多途徑作用于IBS-D。趙斌等［9］以細(xì)菌培養(yǎng)方式觀察40 例IBS 患者糞便標(biāo)本的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，IBS 患者的有益菌雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量均降低，而導(dǎo)致腸黏膜損傷免疫防御功能低下的致病菌腸桿菌和腸球菌水平均升高（P＜0.05）；炎癥因子水平上，促炎因子白介素（IL）-6、IL-8 及IL-18 水平顯著高于健康組，而抗炎因子IL-13 則降低；提示腸道菌群與炎性因子具有相關(guān)性，IBS 患者腸道菌群紊亂可誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致IBS 的發(fā)生。牛冰玉等［10］認(rèn)為腸道菌群紊亂會(huì)通過擾亂與免疫激活和細(xì)胞因子分泌相關(guān)的Toll 樣受體表達(dá)，影響其對(duì)多種微生物配體的識(shí)別，從而擾亂微生物與宿主平衡而損傷機(jī)體的固有免疫和適應(yīng)性免疫，觸發(fā)炎癥因子的產(chǎn)生，從而激活腸道的低度炎癥狀態(tài)。

2 中醫(yī)對(duì)IBS-D及腸道菌群的認(rèn)識(shí)

2.1 中醫(yī)對(duì)IBS-D 的認(rèn)識(shí) 根據(jù)IBS-D 大便稀溏、腹痛即瀉、情緒緊張時(shí)癥狀加重等臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“腹痛”等范疇。病因方面中醫(yī)認(rèn)為風(fēng)、寒、濕、熱等外邪均能導(dǎo)致泄瀉的發(fā)生，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言“春傷于風(fēng)，邪氣流連，乃為洞泄”“長夏善病洞泄寒中”“濕盛則濡瀉”“暴注下迫，皆屬于熱”等。此外，情志失調(diào)、飲食積滯、藥物毒素等因素傷及脾胃導(dǎo)致脾虛亦可導(dǎo)致本病的發(fā)生［11-12］。如《醫(yī)方考》言：“瀉責(zé)之脾，痛責(zé)之肝；肝責(zé)之實(shí)，脾責(zé)之虛，脾虛肝實(shí)，故令痛瀉?！鼻橹静粫?，肝氣郁結(jié)，脾氣虧虛，易致肝木橫逆，克伐脾土，脾失健運(yùn)，氣機(jī)郁結(jié)，故腹痛而瀉。發(fā)病機(jī)制方面，中醫(yī)認(rèn)為脾虛濕盛是泄瀉的主要病機(jī)，乃因脾氣虛弱，脾氣運(yùn)化功能失調(diào)，水濕困泛脾陽導(dǎo)致脾氣不升，加之腸道泌清別濁功能受影響，故而泄瀉。黃紹剛教授提出肝郁脾虛是IBS-D 發(fā)病的核心，心神失調(diào)是IBS-D 難以根治的根本因素，兩者相互影響形成以肝郁脾虛型為主的IBS-D［13］。周學(xué)文教授則強(qiáng)調(diào)脾虛為IBS-D 發(fā)生發(fā)展、遷延不愈的根本，故治療上著眼于益氣健脾、理氣化濕［14］。王雅春教授認(rèn)為本病病機(jī)為脾陽不升、肝失疏泄、腎陽不足、濕濁中阻，特點(diǎn)為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)，肝脾失調(diào)、脾腎不足為其本，氣機(jī)失常、運(yùn)化失調(diào)、清濁不分為其標(biāo)［15］?？梢姼麽t(yī)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)均以脾虛為前提。

2.2 中醫(yī)對(duì)腸道菌群的認(rèn)識(shí) 所謂“陰平陽秘，精神乃治；陰陽離決，精神乃絕”，萬物皆可劃分陰陽，中醫(yī)認(rèn)為腸道中的不同菌群亦處于相互依存但又相互制約的動(dòng)態(tài)平衡中，當(dāng)這種平衡出現(xiàn)變化時(shí)，腸道菌群的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性亦隨之變化，從而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)進(jìn)而引起疾病的發(fā)生［16］。中醫(yī)認(rèn)為脾主運(yùn)化，小腸主泌清別濁，脾和小腸共同參與食物的消化與吸收；而腸道菌群不僅在飲食的分解和吸收過程中發(fā)揮著重要作用，還可以根據(jù)飲食的改變調(diào)整菌群微環(huán)境，從而改善人體的腸道健康［17］。因此在藏象學(xué)說中，腸道菌群可歸屬于中醫(yī)脾和小腸功能范疇。現(xiàn)代研究表明，人體內(nèi)的腦-腸-菌軸調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與調(diào)控胃腸道自主運(yùn)動(dòng)、疼痛調(diào)節(jié)和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，當(dāng)腦-腸-菌軸調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂時(shí)，可出現(xiàn)伴隨消化系統(tǒng)癥狀的焦慮、抑郁等異常心理［18-19］，這與中醫(yī)IBS-D 的肝郁脾虛證型的臨床表現(xiàn)相符。因此，腸道菌群與中醫(yī)脾主運(yùn)化、肝調(diào)暢情志的范疇相對(duì)應(yīng)，同時(shí)腸道菌群有益菌和致病菌的動(dòng)態(tài)平衡又和中醫(yī)陰平陽秘的理念相符，故在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的臨床治療對(duì)腸道菌群紊亂起到調(diào)節(jié)作用。

3 中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療IBS-D

3.1 中藥內(nèi)服法

3.1.1 單味中藥及其提取物 大量研究表明，單味中藥的活性成分可以通過調(diào)節(jié)腸道的炎性反應(yīng)改善腸道內(nèi)環(huán)境。耿峰等［20］發(fā)現(xiàn)與僅使用生理鹽水灌胃的IBS-D 大鼠相比，予五味子甲素灌胃可提高IBS-D 大鼠的痛覺閾值（P＜0.05），降低結(jié)腸黏膜細(xì)胞凋亡比值及炎癥因子水平（均P＜0.01），對(duì)IBS-D 大鼠的腸黏膜屏障具有保護(hù)作用。彭志婷等［21］發(fā)現(xiàn)白芍總苷和甘草酸均能減輕IBS-D 大鼠腦腸組織的炎性反應(yīng)，且兩者合用后效果明顯增強(qiáng)（均P＜0.05），其機(jī)制可能與兩藥合用后對(duì)腦腸組織炎性因子的干預(yù)作用有關(guān)。駱駝刺具有澀腸止瀉、止痛等功效。劉雪松等［22］使用駱駝刺提取物對(duì)IBS-D 大鼠進(jìn)行藥物灌胃干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與僅使用生理鹽水灌胃的模型組相比，駱駝刺提取物高劑量組和低劑量組糞便含水率、腹部收縮反射（AWR）評(píng)分及5-羥色胺（5-HT）、P 物質(zhì)（SP）和胃動(dòng)素（MTL）水平均降低（均P＜0.05），大鼠24 h 內(nèi)糞便粒數(shù)明顯增加（P＜0.01），說明駱駝刺提取物能夠改善IBS-D大鼠內(nèi)臟高敏感性及腹瀉癥狀。

此外，由于IBS-D 患者常伴有腸道菌群失調(diào)，亦有研究表明皂苷類、多糖類、黃酮類等單味中藥提取物對(duì)腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用。Sun 等［23］發(fā)現(xiàn)使用茯苓多糖處理后的小鼠，其腸道中產(chǎn)生丁酸的毛螺旋菌屬增加，使腸道中的丁酸水平提升，從而改善了腸道黏膜屏障的完整性。李麗等［24］通過研究發(fā)現(xiàn)，與杠柳毒苷單獨(dú)給藥相比，杠柳毒苷與三七總皂苷聯(lián)合給藥可使總菌群及擬桿菌的相對(duì)含量顯著升高（均P＜0.05）。除此以外，白術(shù)水煎液及多糖［25］、人參莖葉總皂苷［26］等中藥及其提取物均被研究證明具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。

3.1.2 經(jīng)方 無數(shù)醫(yī)案證明，從古至今流傳下來的經(jīng)方能有效改善IBS-D 主要癥狀，而現(xiàn)代醫(yī)家亦針對(duì)經(jīng)方對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用展開大量研究。張儒奇等［27］發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯（組成：葛根、黃芩、黃連、炙甘草）能夠顯著改善IBS-D 大鼠內(nèi)臟高敏性及腸道炎癥，緩解腹瀉等臨床癥狀，其作用機(jī)制可能與葛根芩連湯中含有槲皮素、甲酮素等主要活性成分有關(guān)，這些活性成分以腸道菌群為靶點(diǎn)作用于PI3K-Akt 及TNF 等信號(hào)通路，降低內(nèi)臟高敏感性及腸道炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到抗炎止瀉的效果。劉佳星等［28］以四神丸（組成：補(bǔ)骨脂、肉豆蔻、吳茱萸、五味子、大棗、生姜）治療IBS-D大鼠，并用16S rDNA技術(shù)檢測大鼠腸道菌群水平，發(fā)現(xiàn)與IBS-D 模型大鼠相比，經(jīng)四神丸治療大鼠的變形菌門、支原體屬均顯著減少，梭菌屬顯著增加（P＜0.05），表明四神丸可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群達(dá)到治療IBS-D 的目的。丁曉潔等［29］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)烏梅丸（組成：烏梅、花椒、細(xì)辛、黃連、黃柏、干姜等）給藥后IBS-D 大鼠的糞便性狀改善，腹瀉癥狀緩解，B/E 值明顯提升（P＜0.05），說明烏梅丸治療IBS-D的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)。馬正宏等［30］將85例IBS-D 患者隨機(jī)分為對(duì)照組42例和觀察組43 例，對(duì)照組口服柳氮磺胺吡啶片，觀察組口服附子理中湯（組成：附子、干姜、人參、茯苓、白術(shù)、炙甘草）和柳氮磺胺吡啶片，結(jié)果顯示觀察組治療總有效率為95.35%，高于對(duì)照組的73.81%（P＜0.05），觀察組臨床癥狀改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），且乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌均顯著增加（P＜0.05）。

3.1.3 醫(yī)家驗(yàn)方 現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的自擬方，在治療IBS-D 上亦具有不錯(cuò)的效果。朱波等［31］將76 例IBS-D 重疊功能性消化不良（FD）患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各38例，對(duì)照組予以蒙脫石散、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊及馬來酸曲美布丁聯(lián)合治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上配合自擬安腸消痞湯（組成：柴胡、陳皮、白術(shù)、枳實(shí)、干姜、防風(fēng)等）治療，經(jīng)治療后觀察組乳酸桿菌、雙歧桿菌較治療前增加（P＜0.05），腸球菌、腸桿菌、酵母菌較治療前減少（P＜0.05），且觀察組以上腸道菌群的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。趙銀鋒等［32］納入86 例脾虛濕阻型IBS-D 患者，對(duì)照組43 例予匹維溴銨片聯(lián)合蒙脫石散治療，研究組43 例以健脾祛濕為法，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用健脾祛濕方（組成：焦山楂、薏苡仁、炒谷芽、炒白術(shù)、砂仁、蒼術(shù)等）治療，結(jié)果顯示研究組的雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量均高于對(duì)照組，葡萄球菌數(shù)量則低于對(duì)照組（P＜0.05）。尹德菲等［33］自擬理腸飲（組成：炒白術(shù)、黨參、茯苓、白芍、柴胡、香附等）治療肝郁脾虛型IBS-D 患者41 例，4 周療程結(jié)束后與患者治療前的腸道菌群情況對(duì)比，結(jié)果顯示治療后擬桿菌門的相對(duì)豐度較治療前升高，厚壁菌門相對(duì)豐度、厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）值均顯著下降（均P＜0.05）。

3.1.4 中成藥 郭靈祥等［34］以參倍固腸膠囊（組成：五倍子、肉豆蔻、訶子肉、烏梅、木香、蒼術(shù)等）治療IBS-D患者58例（觀察組），對(duì)照組58例予匹維溴銨片治療，4 周療程結(jié)束后，觀察組的優(yōu)勢菌群如雙歧桿菌、擬桿菌屬、乳酸桿菌等的豐度顯著高于對(duì)照組，而厚壁菌門、大腸桿菌、葡萄球菌等致病菌的豐度顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；腹瀉應(yīng)答率為92.45%，顯著高于對(duì)照組的77.78%（P＜0.05）。高斌等［35］將60 例肝郁脾虛型IBS-D 患者分為兩組，對(duì)照組30 例予聚克（復(fù)合乳酸菌膠囊）治療，觀察組30 例則在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用健脾合劑（組成：太子參、陳皮、白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓、藿香、雞內(nèi)金等）治療，結(jié)果顯示觀察組韋榮球菌科、纖維桿菌科、彎曲菌科豐度顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。黃洋［36］采用鹽酸洛哌丁胺與痛瀉寧顆粒（組成：白芍、青皮、薤白、白術(shù)）聯(lián)合治療IBS-D 患者30 例（觀察組），和僅使用鹽酸洛哌丁胺治療的對(duì)照組30例相比，觀察組腹痛評(píng)分、腹瀉評(píng)分及癥狀總評(píng)分均低于治療前，并且均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

3.2 中醫(yī)外治法 除了口服藥物外，基于中醫(yī)理論指導(dǎo)的中醫(yī)外治手段在治療IBS-D 的過程中亦被廣泛應(yīng)用。針灸是最常見的中醫(yī)外治手段之一。陳璐等［37］提出以“調(diào)神健脾”針法取穴，主取百會(huì)、印堂、天樞、上巨虛、足三里、三陰交及太沖穴以調(diào)神安神、健脾疏肝。該法共治療IBS-D 患者20例，發(fā)現(xiàn)治療后患者的腹痛腹瀉情況、排便滿意度等評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05）；與20 例健康受試者相比，治療后IBS-D 患者的厚壁菌門相對(duì)豐度減少（P＜0.05），擬桿菌門、變形菌門相對(duì)豐度增多（P＜0.05）。說明“調(diào)神健脾”針法可改善IBS-D 患者腹痛、腹瀉癥狀，可能與改變腸道菌群結(jié)構(gòu)與多樣性、降低糞便中短鏈脂肪酸含量有關(guān)。李旗等［38］使用浮針療法治療輕中度IBS-D患者29例，治療后患者的雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌數(shù)量均高于治療前，且腸桿菌數(shù)量低于治療前（P＜0.01）；治療后患者IBS 癥狀嚴(yán)重程度量表（IBS-SSS）評(píng)分低于治療前（P＜0.01），表明浮針療法對(duì)腸道菌群起到了調(diào)節(jié)作用，并對(duì)輕中度IBS-D 患者的臨床癥狀能有效緩解。

何婉婷等［39］運(yùn)用穴位貼敷聯(lián)合復(fù)方嗜酸乳桿菌片治療脾腎陽虛型IBS-D 患者25例，穴位貼敷取穴為足三里（雙）、氣海、脾俞（雙）、腎俞(雙)、大腸俞（雙），結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者腸道嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、糞鏈球菌均較治療前明顯增加（P＜0.05），中醫(yī)癥狀總積分、IBS-SSS 評(píng)分均明顯低于治療前（P＜0.01）。徐瑾等［40］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)在逍遙散聯(lián)合馬來酸曲美布汀膠囊內(nèi)服治療的基礎(chǔ)上配合耳穴壓豆治療，更有利于改善腹瀉型腸易激綜合征患者臨床癥狀,維持腸道微生態(tài)的平衡,促進(jìn)患者腸運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。蘇冬梅等［41］將120 例陽虛型IBS-D 患者分成治療組和對(duì)照組各60 例，治療組給予神闕穴熱奄包熱熨治療，對(duì)照組給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊治療，研究發(fā)現(xiàn)治療組在各個(gè)治療時(shí)間點(diǎn)腸道雙歧桿菌的增加、糞便涂片桿菌比例的提高及IBS-SSS總積分的下降程度均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。

4 總結(jié)與展望

隨著IBS-D的發(fā)病率逐年增高，腸道菌群在IBS-D的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的作用成為近年的研究熱點(diǎn)。腸道菌群可以多靶點(diǎn)影響IBS-D，中醫(yī)藥也可多維度達(dá)到治療作用，因此中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療IBS-D 的功效亦越來越受到重視?；谥嗅t(yī)整體觀和辨證論治的特點(diǎn)，采用病證結(jié)合的中醫(yī)治療療效更具有說服力。就IBS-D 的中醫(yī)分型而言，目前對(duì)于脾虛濕盛型、肝郁脾虛型的研究較多，脾腎陽虛和脾胃濕熱證亦常見，而關(guān)于寒熱錯(cuò)雜型的研究較為缺乏，仍需要進(jìn)一步探索。腸道菌群的致病模式多樣，現(xiàn)有研究多只限于中醫(yī)藥治療前后腸道菌群種類的改變，而對(duì)于中醫(yī)藥是否能通過調(diào)整腸道菌群改變機(jī)體代謝異常、改善炎癥反應(yīng)、修復(fù)被損傷的腸道黏膜等深入的具體作用機(jī)制研究仍較少，值得進(jìn)一步深入研究和探索。