維生素D與兒童反復(fù)呼吸道感染相關(guān)性的研究進展

【摘要】兒童呼吸道疾病的發(fā)病率相對較高，目前應(yīng)用抗菌和抗病毒藥物治療后，在短期內(nèi)可能有一定的作用，但疾病反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險較高。此外，過度服用藥物也可能導(dǎo)致許多不良反應(yīng)，影響患兒服藥依從性，增加對患兒的損害。兒童反復(fù)呼吸道感染的危害性可能會隨著其體內(nèi)維生素D水平的變化而變化。因此，補充維生素D能夠?qū)和磸?fù)呼吸道感染的發(fā)生率進行有效預(yù)防及控制。本研究旨在綜合臨床研究成果，分析維生素D與兒童反復(fù)呼吸道感染的相關(guān)性，探索更好的診斷方法及治療方案，以期降低兒童反復(fù)呼吸道感染的發(fā)病率，改善其生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】維生素D；兒童反復(fù)呼吸道感染；相關(guān)性

【中圖分類號】R725.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.15.0141.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.15.046

呼吸道感染是一種普遍存在的呼吸道疾病，可能會導(dǎo)致患兒出現(xiàn)發(fā)燒、咳嗽及流涕，嚴重者可進展至肺炎[1]。反復(fù)呼吸道感染在兒童呼吸道感染的占比高達30%，該疾病特點為重復(fù)發(fā)作，并存在遷移性，給患兒的肺部造成較大損傷，也嚴重損害患兒的身心健康[2]。研究表明，反復(fù)呼吸道感染的發(fā)生率與兒童的維生素D水平存在著緊密的聯(lián)系[3]。及時治療維生素D缺乏，對減少嬰幼兒時期發(fā)生反復(fù)呼吸道感染有肯定的作用，因此，本研究深入分析臨床相關(guān)研究成果，明確維生素D與兒童反復(fù)呼吸道感染的相關(guān)性，為兒童反復(fù)呼吸道感染的診斷和預(yù)防提供參考依據(jù)，現(xiàn)作如下綜述。

1 維生素D及其作用

維生素D也稱鈣化醇，屬于機體中必需的脂溶性維生素，需要從飲食中攝入，并且機體需要經(jīng)由紫外線的輻射才能合成。然而，無論采用哪種途徑，維生素D的生物學(xué)功能均受到限制，需要通過肝腎臟的羥基化來激活成1， 25-（OH）2-D3的形式而發(fā)揮作用，25-羥基維生素D的血液濃度可被視為反映機體維生素D攝入量的重要參考，從而更好地了解維生素D的代謝情況[4]。

維生素D可促進腸道對鈣、磷的吸收，增強其在骨骼中的沉積，維持骨骼的正常生長和發(fā)育，增加骨密度，可增強單核-巨噬細胞系統(tǒng)的免疫功能，調(diào)節(jié)機體免疫力，以幫助抵抗佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥及呼吸道感染[5]。另一方面，維生素D對細胞的增長、分化有著重要作用，可改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)情緒，發(fā)揮防癌、抗癌功效，改善心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的功能。成年人每天應(yīng)補充維生素D 400 IU，65歲以上老年人每天應(yīng)補充維生素D 600 IU，補充維生素D應(yīng)適量，過量攝入可能導(dǎo)致維生素D中毒[6]。

2 中醫(yī)學(xué)對維生素D在呼吸道感染中的作用認知

中國古代典籍中并沒有關(guān)于反復(fù)呼吸道感染的記錄，人們對反復(fù)呼吸道感染的描述大多基于《內(nèi)經(jīng)》的理念，即本虛標實。小兒反復(fù)呼吸道感染的病理學(xué)原理為內(nèi)在功能失衡，即肺、脾、腎三臟功能失調(diào)及食物滯留、痰濕、氣滯血瘀。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的進步，辨證分型、分期及經(jīng)方治療小兒反復(fù)呼吸道感染的成果顯著，這種治療技術(shù)可以有效減少或消除小兒反復(fù)感染的風(fēng)險，同時也可以改善患兒的健康水平，進而有助于改善患兒的自我免疫系統(tǒng)、加強其對感染的抗性。維生素D的攝入可以提升患兒的免疫力，有助于抵御各類傳染病[7-8]。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對維生素D與兒童反復(fù)呼吸道感染相關(guān)性的認識

近些年來，較多研究均通過討論維生素D與兒童反復(fù)呼吸道感染發(fā)病率之間的聯(lián)系來明確其相關(guān)性[9]。研究發(fā)現(xiàn)：維生素D屬于在兒童反復(fù)呼吸道感染發(fā)生中的保護性因素，若維生素D水平過低，則會使患兒的反復(fù)呼吸道感染率明顯提升[10]。因為兒童發(fā)生反復(fù)呼吸道感染的實際致病因素復(fù)雜，最常見的致病因素為病毒感染、免疫功能異常，而維生素D屬于免疫調(diào)節(jié)劑，其既能夠降低炎癥因子的表達量，提升巨噬細胞的氧化能力，增強呼吸道上皮組織、中性粒細胞及單核細胞等多肽的表達，有效控制患兒肺部及呼吸道感染率，又可對γ干擾素的合成產(chǎn)生影響。由于γ干擾素能夠促使巨噬細胞形成羥化酶，對β細胞的成熟及分化產(chǎn)生抑制作用，因而對患兒機體免疫指標水平進行有效調(diào)節(jié)[11]。合理補充維生素D能夠糾正患兒機體中的T淋巴細胞亞群及免疫球蛋白水平，減輕患兒的臨床癥狀，從而控制其復(fù)發(fā)率。

3.1 對反復(fù)呼吸道感染患兒體內(nèi)免疫球蛋白及紅細胞免疫水平的調(diào)節(jié) 血清免疫球蛋白A與免疫球蛋白E具有極強的免疫學(xué)特性，可反映人體的免疫系統(tǒng)情況，并且可以有效地抵御細菌的侵擾，同時，免疫球蛋白M也有助于提高免疫力，促使免疫系統(tǒng)的正常運行，從而抵御細菌的感染。研究表明，免疫球蛋白的水平可能是影響反復(fù)呼吸道感染的重要因素[12]。因此，為了有效預(yù)防和控制這種疾病，臨床通過監(jiān)測反復(fù)呼吸道感染患兒的免疫球蛋白A、免疫球蛋白M和免疫球蛋白E的水平來提供有效的治療支持和幫助。根據(jù)最新的研究結(jié)果，血液免疫指標（包括協(xié)同腫瘤紅細胞花環(huán)、紅細胞C3b受體和免疫黏附促進因子）和免疫球蛋白的表達均顯示出更強的抗病性[13]。這表明反復(fù)呼吸道感染疾病會導(dǎo)致患兒的血液免疫力下降，這很可能與患兒攝入維生素D不足之間存在著密切的聯(lián)系。有研究將受到反復(fù)呼吸道感染的患兒隨機分成兩組：一組接受傳統(tǒng)的藥物治療，包括抗感染、抗病毒、止咳、平喘及營養(yǎng)支持，另一組則接受阿法維生素D膠囊的補充治療。治療后，兩組患兒的免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G的水平均顯著增加[14]。這提示在使用維生素D制劑進行治療后，患兒的血清免疫球蛋白水平顯著提升，顯著優(yōu)于單純使用傳統(tǒng)的治療方法。因此，我們認為，將維生素D與其他藥物聯(lián)合治療，是一種有效的預(yù)防和控制反復(fù)呼吸道感染的方法。

3.2 對反復(fù)呼吸道感染患兒T淋巴細胞亞群水平的影響 T淋巴細胞被認為是免疫學(xué)體系中的關(guān)鍵部分，可以幫助抵抗外界的病原菌，并參與小兒免疫系統(tǒng)的正常運行；此外，CD3⁺T淋巴細胞、CD4⁺T淋巴細胞、CD8⁺T淋巴細胞和CD4⁺/CD8⁺比值的水平也可以用來衡量免疫系統(tǒng)是否健康，以此來判斷身體的免疫力強弱[15]。兒童反復(fù)呼吸道感染的發(fā)病率受到多個因子（包括血清維生素、T淋巴細胞亞群和人胰島素生長因子1）的影響，而CD8⁺T淋巴細胞則與病情呈負相關(guān)[16]。此外，還有研究結(jié)果表明，雖然攝入維生素D能夠緩解反復(fù)呼吸道感染患者的癥狀[17]，但是如何影響反復(fù)呼吸道感染患兒機體T淋巴細胞亞群能力仍有待研究。T淋巴細胞能夠被激活，并形成一種新的受體，這種激發(fā)作用會隨著血液中T淋巴細胞的增加而增強，因此，外周血中的T淋巴細胞的減少往往源于血液中的維生素D的不足。根據(jù)最新的研究結(jié)果，當(dāng)嬰幼兒攝入了維生素D不足時，其中的抗菌肽LL-37（LL-37）和白細胞介素-10（IL-10）的表達將大幅度降低，而白細胞介素-17（IL-17）的濃度則將大幅提升，從而導(dǎo)致嬰幼兒的免疫系統(tǒng)受到損害，使其更容易發(fā)生反復(fù)呼吸道感染[18]。然而，經(jīng)過正確的維生素D補充和藥物治療，嬰幼兒的LL-37和IL-10的攝入量將大幅度提高，而其反復(fù)呼吸道感染的發(fā)生率也將相應(yīng)地降低。

3.3 補充維生素D治療小兒反復(fù)呼吸道感染的研究進展 給予反復(fù)呼吸道感染患兒合理補充維生素D，可起到有效的預(yù)防效果，其能夠?qū)γ庖呦到y(tǒng)功能起到調(diào)節(jié)作用，進而使患兒的感染發(fā)生率大大降低[19]。這種方法非常實際，并且對于患兒的健康非常有益。經(jīng)過深入研究，維生素D可以幫助減緩小兒反復(fù)呼吸道感染的病情進展，并可以作為一種預(yù)防措施[20-21]。

有研究顯示，患兒經(jīng)過維生素D治療后，其咳嗽消失時間、退熱時間、肺部啰音消失時間及住院時間明顯減少，減少幅度高于常規(guī)治療的患兒，并且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療的患兒，隨訪一年后，反復(fù)呼吸道感染的復(fù)發(fā)率要低于常規(guī)治療組患兒[22]。由此可見，維生素D在兒童反復(fù)呼吸道感染的治療中，具有一定治療價值。還有研究顯示，在應(yīng)用阿奇霉素的基礎(chǔ)上對反復(fù)呼吸道感染患兒運用維生素D治療，其CD4⁺T淋巴細胞百分比、CD4⁺/CD8⁺比值提升，CD8⁺T淋巴細胞百分比、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-10水平降低[23]。由此可見，維生素D聯(lián)合阿奇霉素對反復(fù)呼吸道感染患兒進行治療，可以發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、控制炎癥因子的效果，具有推廣意義。但關(guān)于維生素D對兒童反復(fù)呼吸道感染的患兒的治療時機、應(yīng)用劑量以及治療有效性和安全性還需要深入研究。

3.4 維生素D對兒童反復(fù)呼吸道感染的治療機制 維生素D對固有免疫及適應(yīng)性的免疫能夠起到調(diào)節(jié)作用，維生素D能夠使組織蛋白酶抑制素抗菌肽以及各種防御素的生成量提升，從而增強殺菌效果[24]。充足的維生素D可能會將固有免疫屏障能力提升，從而有效抵抗反復(fù)呼吸道感染。除此之外，維生素D能夠?qū)淋巴細胞的優(yōu)勢轉(zhuǎn)化起到調(diào)節(jié)作用，對于輔助性T淋巴細胞（Th1/Th2）細胞來說，在實驗?zāi)Ｐ椭校琓h1細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)下調(diào)，能夠?qū)Υ傺准毎蜃拥男纬善鸬揭种谱饔肹25]。研究顯示，維生素D能夠使Th2細胞活性提升，對Th1細胞的分化以及細胞因子的產(chǎn)生抑制作用，還可以提升Th2的增殖，使體液免疫功能得以強化[26]。對于輔助性T細胞17（Th17）/調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）細胞來說，維生素D能夠?qū)細胞的核因子活化反應(yīng)進行阻斷，將RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（RUNX1）和IL-17啟動子的結(jié)合起到隔離作用，對IL-17的轉(zhuǎn)錄因子RAR相關(guān)的孤兒受體γt（RORγt）表達產(chǎn)生抑制作用，進而使Th17的形成及活性受到抑制[27]；另外，維生素D能夠?qū)reg細胞表面表達CD25⁺T淋巴細胞起到誘導(dǎo)作用，使其叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3（Foxp3）的表達量提升；維生素D能夠使IKAROs家族鋅指蛋白2的基因轉(zhuǎn)錄速度加快，使甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1的酶活性大大提升，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?，從而減輕同型半胱氨酸的毒性反應(yīng)，并且可以保持DNA甲基化，使T細胞快速轉(zhuǎn)化為Treg細胞，進而對Th17/Treg的細胞平衡產(chǎn)生調(diào)節(jié)效果[28-29]。另外，維生素D能夠使炎癥因子表達量降低，提升抗菌效果，并能夠?qū)艘蜃觡B蛋白-α的表達起到抑制作用，進而治療兒童反復(fù)呼吸道感染[30-31]。

4 結(jié)語

反復(fù)呼吸道感染的發(fā)病率較高，既會對患兒的日常生活產(chǎn)生巨大的困擾，又會導(dǎo)致患兒的免疫能力下降，從而引起各種慢性疾病，進一步損害患兒的身心健康，給患兒家庭造成巨大的經(jīng)濟壓力。目前，盡管臨床仍然沒有關(guān)于反復(fù)呼吸道感染明確的診斷方法，特別是關(guān)于藥物的濫用，這些都導(dǎo)致了這種疾病的反復(fù)出現(xiàn)。在西醫(yī)學(xué)中，服用維生素D可以有效地幫助緩解反復(fù)呼吸道感染的病情，并且在接受治療的同時，病情的發(fā)展速度會明顯降低。但是，從臨床試驗角度來看，維生素D與兒童反復(fù)呼吸道感染的關(guān)系存在一定的局限性，故需要增加樣本數(shù)量，延長隨訪時間，進一步明確兩者的相關(guān)性。因此，在研究兒童反復(fù)呼吸道感染的病理機制方面，應(yīng)該采取更多的措施，如增加實驗的數(shù)量，加強實驗的持續(xù)時間，并且建立一套完善的實施機制，從而確保兒童反復(fù)呼吸道感染的診斷及治療等方面都能得到準確的結(jié)論。

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