別讓抗腫瘤藥物“傷了心”

哪些抗腫瘤藥物會(huì)“傷心”

蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物是常見的有心臟毒性的化療藥物，常見藥物包括多柔比星、伊達(dá)比星、表柔比星和米托蒽醌等。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性可表現(xiàn)為急性或慢性。急性心臟毒性在化療中或治療結(jié)束后即可出現(xiàn)，以心肌炎或心律失常多見，多數(shù)患者在停藥后可逆轉(zhuǎn)。而慢性心臟毒性則表現(xiàn)為在化療結(jié)束后幾個(gè)月至數(shù)十年后出現(xiàn)，其中以充血性心力衰竭最為常見，多數(shù)不可逆轉(zhuǎn)，嚴(yán)重影響腫瘤患者預(yù)后。

抗代謝類藥物

這類藥物包括5-氟尿嘧啶和卡培他濱等。雖然這類藥物導(dǎo)致心臟毒性發(fā)生率不高，但其產(chǎn)生的心臟毒性可能是致命的。有研究報(bào)道顯示，其導(dǎo)致的心臟毒性發(fā)生率為1%～19%，致死的心臟毒性發(fā)生率為0～13%。該類藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要表現(xiàn)為心律失常、心肌缺血、充血性心力衰竭、心源性休克和猝死等。

微管抑制劑

這類藥物主要包括紫杉類和長春堿。紫杉醇是紫杉類的代表性藥物，其致心臟毒性的發(fā)生率為5%左右，可引起心動(dòng)過緩、早搏、束支傳導(dǎo)阻滯等。這些癥狀通常發(fā)生在用藥后數(shù)小時(shí)，與順鉑、蒽環(huán)類藥物聯(lián)用時(shí)，其心臟毒性可顯著增強(qiáng)。

烷類劑

這類藥物主要包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和順鉑等。環(huán)磷酰胺常見的心臟毒性有心力衰竭、心肌炎、心包積液和心包炎等。有研究報(bào)道，應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療后導(dǎo)致心功能不全的發(fā)生率為7%～28%，但對(duì)其致心臟毒性的機(jī)制尚不明確。順鉑作為廣譜抗腫瘤作用的烷化劑，主要是誘發(fā)各種心律失常，其機(jī)制可能是通過生成自由基等引發(fā)脂質(zhì)氧化。盡管順鉑致心臟毒性的發(fā)生率較低，但仍不可掉以輕心。

靶向藥物

1.曲妥珠單抗：單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，心臟毒性的發(fā)生率可達(dá)3%～64%。它可通過抗原交叉損傷心肌進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化和心功能受損，還可以阻斷HER-2（人表皮生長因子受體-2）相關(guān)信號(hào)通路，破壞冠狀動(dòng)脈保護(hù)機(jī)制。此外，該藥還可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，線粒體受損，氧自由基增加，從而促使細(xì)胞凋亡。

2.貝伐單抗：是一種作用于血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體，通過結(jié)合VEGF-A阻斷腫瘤血管生成過程從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。貝伐單抗所致心臟毒性包括高血壓、心力衰竭、血栓栓塞等，其中高血壓最為常見，發(fā)生率可達(dá)36%。

3.伊布替尼：在接受該藥治療的患者中，房性心律失常尤其房顫、房撲的發(fā)生率明顯升高。有研究報(bào)道，接受伊布替尼治療的患者的房顫2年積累發(fā)病率高達(dá)38%，發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群和未接受伊布替尼治療患者高15倍。

4.舒尼替尼：在應(yīng)用該藥可導(dǎo)致患者中高血壓和心力衰竭發(fā)生率分別為17%～43%和2.7%～15%。該藥還可導(dǎo)致心肌線粒體結(jié)構(gòu)異常，引起心肌細(xì)胞損傷，導(dǎo)致心肌收縮功能障礙。

5.聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制劑：目前廣泛應(yīng)用于皮性卵巢癌的治療，常用的PARP抑制劑有尼拉帕尼、奧拉帕尼和瑞卡帕布等。其中尼拉帕尼最常見的心臟毒性為高血壓（20%）和心悸（10%）。

如何避免抗腫瘤藥物“傷心”

預(yù)防抗腫瘤藥物“傷心”，可在抗腫瘤治療前篩選出心臟毒性的高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行干預(yù)，在治療過程中進(jìn)行心臟毒性的監(jiān)測和評(píng)估，并對(duì)出現(xiàn)心臟毒性的患者進(jìn)行治療。在抗腫瘤治療周期結(jié)束后，繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行心臟毒性的監(jiān)測和評(píng)估。

1.甄別心臟毒性高風(fēng)險(xiǎn)人群

女性、年齡（>65歲或<18歲）、體質(zhì)消瘦及某些遺傳因素等是抗腫瘤藥物致心臟毒性易發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因素。既往已有高血壓、冠心病、腎功能不全基礎(chǔ)疾病或有心血管病高危因素如吸煙、糖尿病、高脂血癥的腫瘤患者，抗腫瘤藥物相關(guān)心血管毒性發(fā)生率會(huì)更高。

2.監(jiān)測抗腫瘤藥物的心臟毒性

目前臨床常用的監(jiān)測心臟毒性的方法主要有心電圖、超聲心動(dòng)圖、肌鈣蛋白I（cTnI）、BNP（腦鈉肽）、心臟磁共振等。一般患者出現(xiàn)cTnI、BNP持續(xù)升高提示心肌受損，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者。

3.治療中嚴(yán)格控制用藥劑量

為避免或降低蒽環(huán)類藥物所致的心功能不全的發(fā)生，要嚴(yán)格控制用藥劑量，一般劑量限于450～500毫克/平方米，終生累積劑量一般應(yīng)小于550毫克/平方米。對(duì)于使用抗HER-2靶向藥物的患者，如果在治療過程中出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)明顯減少，建議中斷或停止抗HER-2靶向藥物，并在使用該藥物前檢測心臟指標(biāo)和治療3個(gè)月后復(fù)查。

4.藥物預(yù)防及治療心臟毒性

目前血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑、右雷佐生、醛固酮受體拮抗劑、他汀等藥物對(duì)抗腫瘤治療所致心肌損害有保護(hù)作用。如果能早期發(fā)現(xiàn)化療相關(guān)心肌毒性并盡早治療，心臟功能有可能完全恢復(fù)。否則，心功能將進(jìn)行性下降，可能進(jìn)展至難治性心衰。

目前抗腫瘤藥物治療導(dǎo)致的相關(guān)心血管毒性問題日益突出，心血管毒性已經(jīng)嚴(yán)重影響腫瘤患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。要避免發(fā)生抗腫瘤藥物的心臟毒性，重點(diǎn)在于早期預(yù)防，“防”重于“治”，且要貫穿抗腫瘤治療的全過程。這需要腫瘤科、心血管內(nèi)科等多學(xué)科協(xié)作，在抗腫瘤治療前、中和后正確評(píng)估抗腫瘤治療所致的心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，充分認(rèn)識(shí)到早期預(yù)防的必要性。