肺癌患者肌少癥影響因素及護理干預的研究進展

王 鑫,李晨陽,邵樂文

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院,浙江杭州 310003

肌少癥又被稱為肌肉減少癥,是一種進行性和全身性骨骼肌疾病,表現(xiàn)為骨骼肌質量減少、肌肉力量降低和(或)身體功能下降[1]。據(jù)統(tǒng)計,對比老年原發(fā)性肌少癥,肺癌患者由于衰老、炎癥反應、氧化應激、營養(yǎng)不良、治療等因素,肌少癥患病率可達42.8%～45%[1-2]。肌少癥的發(fā)生不僅會增加肺癌患者跌倒、術后并發(fā)癥和化療不良反應的發(fā)生風險,也會降低其治療耐受性和肺功能,導致患者預后不良,生活質量下降[3-5]。已有研究[6-7]證實,肌少癥是肺癌患者生存期下降的獨立預測因素,可增加肺癌患者的死亡風險。目前,國外對肺癌患者肌少癥的相關研究已逐漸深入,相關橫斷面研究、縱向研究和干預性研究已被報道,而我國對肺癌患者肌少癥的關注仍然較少。因此,本文對肺癌患者肌少癥的現(xiàn)狀、影響因素和護理干預措施進行綜述,以期為醫(yī)護人員對肺癌患者肌少癥預防與管理提供借鑒,從而改善肺癌患者預后,提高其生存質量。

1 肺癌患者肌少癥研究現(xiàn)狀

一項系統(tǒng)評價[8]匯總了法國、日本、意大利、挪威等國家的相關研究結果表明,肺癌患者肌少癥總體患病率可達45%,根據(jù)組織學類型不同,肌少癥患病率又有所不同,非小細胞肺癌患者肌少癥患病率為43%,小細胞肺癌患者肌少癥患病率為52%。Kim等[9]的回顧性研究報道,不同分期的肺癌患者均可能合并肌少癥,其中Ⅰ期肺癌患者肌少癥患病率為30.3%,Ⅱ期為41.6%,Ⅲ期為49.4%,Ⅳ期為55.4%。這提示肌少癥的患病率在肺癌晚期呈增加趨勢。在肌肉減少量方面,國外的相關研究[10]發(fā)現(xiàn),晚期肺癌患者在3個化療療程內肌肉量可減少4.6 cm2,從確診至死亡前1個月肌肉損失量可達17.28 cm2。目前,國內針對肺癌患者肌少癥的原始研究較少,且以回顧性研究為主,祖爽等[11]的研究指出,我國肺癌患者肌少癥總體患病率為61.5%,其中晚期肺癌患者占比100%,早期肺癌患者無肌少癥發(fā)生;但劉曼曼等[12]的大樣本量研究卻發(fā)現(xiàn),國內早期肺癌患者肌少癥患病率可達18.6%。以上兩項國內研究結果差異較大的原因在于樣本量差異較大、抽樣過程中未保證隨機化以及評估方法不一致,因此建議未來開展高質量、大樣本、多中心的研究,以進一步明確我國肺癌患者肌少癥的發(fā)生情況及肌肉衰減的縱向軌跡。

2 影響肺癌患者肌肉衰減的因素

2.1 社會人口學因素及生活習慣

Kikuchi等[13]對74例肺癌患者的研究顯示,男性患者肌少癥患病率更高,約為女性的2倍。但Sun等[6]的研究顯示,肺癌患者肌少癥的發(fā)生與性別無顯著相關性。各研究結果的差異可能與肌少癥的評估方法不同有關。在年齡方面,Sun等[6]的研究發(fā)現(xiàn),合并肌少癥的肺癌患者平均年齡明顯高于無肌少癥的患者;Kim等[9]對778例肺癌患者的回顧性研究也進一步證明了年齡與肌少癥呈正相關,并指出當肺癌患者年齡≥65歲時,肌少癥發(fā)病率可高達54.5%。這是由于隨著年齡的增長,肺癌患者的肌肉質量、肌肉力量和軀體功能下降,導致肌少癥患病率逐漸增加。此外,吸煙作為肺癌的危險因素之一,也影響其肌肉的合成與代謝,研究[9]發(fā)現(xiàn)有長期吸煙史的肺癌患者肌少癥患病率約為無吸煙史患者的2.5倍,與李周華等[14]研究結果一致。這是由于香煙中的成分可通過氧化應激誘導骨骼肌蛋白溶解,破壞骨骼肌結構,從而引發(fā)肌少癥[9,14]。因此,醫(yī)護人員應增強老年男性肺癌患者對戒煙獲益與吸煙風險的認知,幫助患者戒煙。

2.2 營養(yǎng)狀況

由于疾病自身消耗和治療等因素的影響,肺癌患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達30%～60%[11]。營養(yǎng)不良可造成體內蛋白質含量減少、促炎細胞因子增加,導致肌肉組織合成障礙、分解增加,從而誘發(fā)肌少癥。祖爽等[11]的研究指出,肺癌患者四肢骨骼肌含量與體內蛋白質含量呈正相關。Sun等[6]的研究也證實了血清白蛋白與肺癌患者肌少癥之間的關系,該研究指出,當血清白蛋白≤3.9 g/dL時,肺癌患者肌少癥發(fā)生率明顯增加。血清白蛋白作為人體重要的蛋白質儲備庫,可分解為氨基酸供肌肉組織合成骨骼肌蛋白,因此血清白蛋白減少也可引起患者骨骼肌合成障礙。目前的研究多聚焦于蛋白質與肺癌患者肌少癥的關系,忽略了其他營養(yǎng)素如糖類、脂肪、維生素D等可能對肺癌患者肌少癥產生的影響,建議后續(xù)研究可側重多種營養(yǎng)素及不同飲食模式對肺癌患者肌少癥的長期影響,并進一步分析營養(yǎng)支持對逆轉肌少癥的作用。

2.3 炎癥反應

炎癥反應是肺癌患者發(fā)生肌少癥的重要影響因素。部分炎癥指標已被證實與肺癌患者肌少癥存在相關性,當淋巴細胞-單核細胞比率≤3.2或中性粒細胞-淋巴細胞比率≥2.5時,肺癌患者肌少癥發(fā)生風險更高[6,15]。Takamori等[16]的縱向研究也證明了炎癥反應與肌少癥的關系,該研究結果指出,對于接受手術的肺癌患者,隨著術后患者中性粒細胞-淋巴細胞比率和血小板-淋巴細胞比率的升高,患者骨骼肌損失明顯增加,加劇了肌少癥的發(fā)生。這是由于腫瘤細胞可釋放腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等炎性細胞因子,使機體處于全身系統(tǒng)性炎癥狀態(tài),并激活肌肉蛋白降解,導致肌肉合成障礙、分解增加,從而誘發(fā)肌少癥。肺癌患者中是否存在其他與肌少癥相關的炎癥指標,如C反應蛋白等,還需進一步研究。

2.4 體力活動

肺癌患者因衰老、疾病、治療和心理等因素的影響,常出現(xiàn)身體活動下降和軀體功能受損[17]。一項回顧性研究[18]采用體力狀況量表(ECOG Performance Status,ECOG PS)評估術后肺癌患者在自理能力、日?；顒雍腕w能方面的功能水平,指出ECOG PS評分與肺癌患者的肌肉質量顯著相關,體力活動情況越差,患者肌肉質量越低,與Portal等[19]的研究結果一致。這是由于體力活動差的肺癌患者多存在軀體功能下降、運動受限、臥床時間長等現(xiàn)象,減少了肌肉組織中肌動蛋白和肌球蛋白的合成,降低了腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)酶活性,從而引起廢用性肌萎縮、肌力減退,誘發(fā)肌少癥[20]。肌肉損耗又將進一步導致活動受限,產生惡性循環(huán),加速肺癌患者的肌肉衰減。因此,應對肺癌患者進行全面評估,篩查高危人群,早期實施運動干預,以預防或延緩肌肉衰減。

2.5 抗腫瘤藥物治療

藥物治療是肺癌患者的重要治療手段,目前常見的藥物治療手段包括化療、靶向治療和免疫治療等,在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時,也可能產生不良反應。Bozzetti[21]的縱向研究發(fā)現(xiàn),接受化療的肺癌患者肌肉質量平均每100 d可降低2.5%,增加了肌少癥的發(fā)生風險。謝露萍等[22]的病例報道也指出,接受免疫聯(lián)合化療的肺癌患者可出現(xiàn)免疫治療相關性肌炎,表現(xiàn)為近端肌無力和肌肉酸痛。目前的研究認為抗腫瘤藥物可直接和間接影響肺癌患者的肌肉功能。Takenaka等[23]研究發(fā)現(xiàn),具有細胞毒性的抗癌藥物如順鉑、依托泊苷等藥物,可通過核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)和炎性細胞因子增加蛋白水解,直接抑制肌肉組織生成;Bozzetti[21]指出,由藥物治療產生的不良反應如食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉和疲勞等,會對食物攝入、消化吸收、體力活動產生負面影響,間接導致肌肉質量和力量的降低。因此,臨床醫(yī)護人員應加強肺癌抗腫瘤藥物治療過程中的相關癥狀管理,以降低藥物對肌肉質量和功能產生的不良影響。

2.6 腫瘤特異性因素

有證據(jù)[15]表明,相較于無肌少癥的患者,合并肌少癥的肺癌患者腫瘤體積和淋巴結體積更大,血管侵犯更多,原因尚不明確,這可能與癌癥進展有關。Lee等[24]的一項縱向研究證實了這一點,隨著疾病的進展,晚期肺癌患者腫瘤細胞擴散,出現(xiàn)淋巴轉移、血液轉移和遠處轉移,進一步引起炎性細胞因子分泌增加,軀體功能狀況進一步下降,導致晚期肺癌患者肌肉面積減少,肌少癥患病率可高達82.9%。除癌癥進展外,Sun等[6]的研究指出,組織學類型可能是肺癌患者肌少癥的影響因素之一,該研究發(fā)現(xiàn),相比于其他類型的肺癌,腺癌肌少癥發(fā)生率明顯降低。但Ushitani等[25]對443例肺癌患者的隊列研究指出,組織學類型與肺癌肌少癥的發(fā)生率無顯著相關性。研究結果產生差異的原因可能在于研究對象的選擇偏倚。綜上所述,癌癥進展與肺癌患者肌肉功能密切相關,而組織學類型對其肌少癥的影響尚未可知,未來還需開展相關研究進一步明確組織學類型與肺癌患者肌少癥的相關性。

3 改善肺癌患者肌少癥的干預措施

3.1 運動干預

3.1.1有氧運動

有氧運動的常見形式包括步行、慢跑、騎自行車、太極拳等。有氧運動可通過阻止泛素-蛋白酶系統(tǒng)損傷,抑制細胞過渡凋亡,改善線粒體功能,從而促進骨骼肌蛋白合成,預防和延緩骨骼肌萎縮[26]。Lv等[27]對中晚期肺癌患者實施了為期6周、每周3～4次,每次30 min的中強度有氧運動,包括掃地、散步、太極拳等,結果顯示患者的下肢肌肉功能和呼吸肌功能明顯改善。除常見的有氧運動形式外,也有學者開展了北歐式健走以改善肌肉功能。北歐式健走是一種步行運動形式,其借助健走杖以促進四肢參與運動,相比于普通步行,強化了背部、腿部和手臂肌肉,肌肉改善效果更好[28]。Rutkowska等[29]首次將北歐式健走用于肺癌人群中,運動頻率為每周2次,每次45 min,顯示出良好的肌肉改善效果。美國癌癥協(xié)會也建議癌癥幸存者每周至少進行150～300 min的中等強度有氧運動,在身體條件允許的情況下可進行75～150 min高強度的有氧運動,以促進骨骼、肌肉健康,提高生活質量[30]。

3.1.2抗阻運動

抗阻運動又被稱為力量訓練或阻力訓練,是肌肉主動收縮克服阻力的一種運動形式,目的在于恢復或發(fā)展肌肉量和肌力,目前已成為肌少癥的一線治療方法。美國運動醫(yī)學會建議對癌癥幸存者進行抗阻運動[30]?？棺柽\動通過上調細胞因子信號轉導抑制因子2(suppressor of cytokine signaling 2,SOCS 2)表達、雷帕霉素靶蛋白復合體1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC 1)等信號通路,從而降低炎性細胞因子生成,促進蛋白質合成、減少蛋白質的分解。Quist等[31]對肺癌患者進行了每周2天,每天3組,每組5～8次的高強度抗阻訓練,12周后患者的肌肉力量和軀體功能明顯改善,但該研究的24次訓練參與率僅為44%,患者依從性較差,這可能與運動強度較大導致肺癌患者不能耐受有關。Scott 等[32]對肺癌患者實施了每周3次的漸進式抗阻運動,訓練強度由中強度逐漸遞增至高強度,16周后結果顯示患者胸部、腿部力量增加20.4 kg、24.2 kg,體重增加1.6%,脂肪量減少1.6%,雖然該研究補充了肌肉適應過程,但患者仍不可避免地出現(xiàn)了關節(jié)疼痛等不良反應,導致運動劑量調整或運動中止。因此,后續(xù)還需要進一步探索安全、有效的抗阻運動處方以及適宜的阻力遞增方案。除此之外,近年來,部分學者[33-34]將低負荷血流限制訓練用于肌少癥治療,并發(fā)現(xiàn)該訓練方式與傳統(tǒng)抗阻運動訓練效果無顯著差異,且具有良好的耐受性。但該訓練方式尚未在肺癌人群中得到驗證,因此有必要開展相關研究進行驗證,同時也可針對不同的運動干預方法開展對照試驗,比較各個方法的有效性和依從性,為改善或逆轉肌少癥提供更適宜的路徑,以期提升肺癌患者的預后。

3.1.3呼吸運動

肺癌患者開展呼吸運動的目的主要用于呼吸肌的改善,常作為輔助訓練方式與其他訓練方法相結合。Rutkowska等[29]對肺癌患者實施了聯(lián)合呼吸訓練、有氧訓練和抗阻訓練的治療方法,其中呼吸訓練頻率每周5次、每次30 min,包括胸式、腹式和縮唇呼吸,連續(xù)4周后,肺癌患者的肺功能明顯改善,這是由于呼吸運動糾正了錯誤的呼吸模式,增加肺癌患者膈肌活動,改善了呼吸肌功能,且該訓練作為輔助訓練方式提高了肺泡通氣量,可減少呼吸過程中的能量消耗,緩解肺癌患者的氣促癥狀,有利于其他訓練的開展。這提示,在改善肺癌患者肌肉功能的過程中,可輔助進行呼吸鍛煉以改善肺癌患者呼吸肌功能,提高患者的運動耐力,以便更好地開展有氧和抗阻訓練。

3.2 營養(yǎng)干預

3.2.1改善食欲

由于疾病和治療等原因,肺癌患者易出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲下降、抑郁等現(xiàn)象,導致患者攝入減少,營養(yǎng)物質供應不足,肌肉合成和分解失衡,誘發(fā)或加重肌少癥,因此改善患者消化道癥狀、增加食物攝入具有重要意義。汪霞等[35]的一項隨機對照試驗指出,在化療當天開始給予肺癌患者益氣健脾方湯劑,每日1劑,連服6周,可有效改善患者食欲減退的癥狀,增加食物攝入。除中醫(yī)促進食欲外,目前阿納莫林等選擇性胃饑餓素受體激動劑也被證實可改善肺癌患者食欲。Naito等[36]的研究中,80例伴有厭食癥的肺癌患者每天服用100 mg阿納莫林,持續(xù)24周,結果顯示9周后患者體重和厭食癥明顯改善,但該藥物常見便秘、外周水腫等不良反應,尚在進行Ⅲ期臨床試驗,未在臨床推廣應用。

3.2.2保證營養(yǎng)供給

氨基酸、蛋白質、維生素D等營養(yǎng)素是維持肌肉合成和肌肉力量的重要物質,歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學會指南建議癌癥患者每天攝入25～30 kcal/kg的能量和1.0～1.5 g/kg的蛋白質[37]。Naito等[38]對肺癌患者進行了個性化營養(yǎng)咨詢,為肺癌患者提供涵蓋食物類型、攝入量、進食頻率以及目標卡路里和蛋白質等的飲食建議,并用飲食日記的方法進行監(jiān)督,以強化患者飲食,具有良好的有效性。然而,當強化飲食不能達到營養(yǎng)需求時,可使用營養(yǎng)補充劑以滿足營養(yǎng)供給。Laviano等[39]為肺癌患者提供每日2次的營養(yǎng)補充劑,包括10 g濃縮乳清蛋白、11 g魚油、20 g碳水化合物和10 μg維生素D3共200 mL,持續(xù)12周后,患者慣用手握力平均增加0.2 kg,體重平均增加0.8 kg,這表明口服營養(yǎng)補充劑可改善患者的肌肉功能和身體成分。其他營養(yǎng)補充劑如亮氨酸、ω-3脂肪酸、β-羥基-β-甲基丁酸等也被證明可用于改善肌少癥[40],但最佳的劑量、濃度、配伍方式等還有待研究。

3.3 神經肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation,NMES)

NMES指使用肌肉刺激裝置,通過電極產生低頻脈沖電流作用于相應的神經或肌肉,觸發(fā)骨骼肌收縮,從而達到神經肌肉功能恢復的物理療法。該療法早期多用于肢體偏癱、吞咽功能障礙、壓力性尿失禁等患者,目前已有研究將其用于晚期癌癥患者中以改善肌肉功能,尤其是自理能力缺陷的癌癥患者。一項基于家庭的NMES研究[41]指出,每天15～30 min 50 Hz的NMES可使晚期肺癌患者股四頭肌力量提高22%,使肺癌患者的生活質量得到改善。NMES為自理能力缺陷、軀體功能障礙的晚期肺癌患者肌肉功能改善提供了新的路徑,但已發(fā)表的相關文獻樣本量較小,質量較低,未來還需要大樣本、高質量的隨機對照研究進一步明確NMES對肺癌患者肌肉改善的效果。

3.4 多模式干預

由于治療肌少癥的藥物尚處于研發(fā)階段,因此目前癌癥患者肌少癥的多模式干預措施主要為營養(yǎng)聯(lián)合運動干預。Mikkelsen等[42]對19例肺癌患者開展了營養(yǎng)聯(lián)合運動的多模式干預,運動干預包括漸進式抗阻訓練和步行,營養(yǎng)干預是在每次運動訓練后,補充200～300 cal能量和12～18 g蛋白質,干預12周后,干預組握力、肌肉質量、6 min步行距離和30 s椅立實驗明顯改善。這表明營養(yǎng)聯(lián)合運動干預可有效改善患者肌肉功能和身體表現(xiàn)。除營養(yǎng)聯(lián)合運動的二維干預形式外,Tobberup等[43]對肺癌患者開展的多模式干預方案包括3個維度,即抗炎、營養(yǎng)咨詢以及無監(jiān)督的體育鍛煉?？寡资侵笇Ⅳ~油視為抗炎介質,指導患者每日攝入10 mL魚油或1粒魚油膠囊,這是由于魚油作為一種營養(yǎng)補充劑同時具有抗炎的功效;營養(yǎng)咨詢是指提供有關飲食攝入量、頻率、補充蛋白質和能量等建議;體育鍛煉則是指導患者下肢抗阻運動和有氧訓練,研究者在干預過程中未進行監(jiān)督。18周后干預組和對照組的骨骼肌含量均減少,但干預組骨骼肌質量減少量小于對照組,這表明這種三維干預可延緩肺癌患者的肌肉衰減,用于早期預防肌少癥。目前有關肺癌患者的多模式護理方案尚未統(tǒng)一,因此有必要開展相關研究,構建更加全面、有效、安全的干預措施。

4 結語

肺癌患者是肌少癥的高危人群,其影響因素復雜,對患者的生活產生重大影響。近年來,國外對肺癌患者肌少癥的相關研究已逐漸深入,相關干預性研究也逐漸增多,但國內有關研究較少,相關回顧性研究結果差異較大,且缺乏我國肺癌患者肌肉衰減的縱向研究和干預性研究。未來可借鑒國外學者的研究經驗,開展高質量、多中心、大樣本量的研究,明確我國肺癌患者肌少癥的現(xiàn)狀、影響因素以及肌肉衰減的縱向趨勢,并構建多學科團隊,整合干預措施,設計多模式干預方案,以改善肺癌患者肌肉功能,提高患者的預后和生活質量。