四逆散治療肝氣郁結(jié)型青少年抑郁癥臨床觀察*

張小燕 郭常青 武亮周 常耀華 周俊亮 王世民

抑郁癥以長(zhǎng)期的情緒低落狀態(tài)為特征,是一種情感障礙性精神疾病,臨床癥狀主要表現(xiàn)為悲傷、沮喪和絕望等消極情緒,并會(huì)產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙以及交往恐懼綜合征等問題,嚴(yán)重會(huì)出現(xiàn)自殺念頭或者自殺[1]。據(jù)中國(guó)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì),抑郁障礙患病率高達(dá)3.59%,青少年階段最為突出的問題即為青少年抑郁癥,是青春期重點(diǎn)關(guān)注的健康問題,更是誘導(dǎo)青少年自殺的危險(xiǎn)因素之一[2,3]。抑郁癥作為一種多因素誘導(dǎo)所產(chǎn)生的復(fù)雜性疾病,當(dāng)前西醫(yī)多采用三環(huán)類抗抑郁類藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SS-RIs)抗抑郁類藥治療,可適當(dāng)性改善抑郁狀態(tài)下某些精神狀態(tài),但僅靶向治療某單個(gè)致病靶點(diǎn),難以對(duì)抑郁癥患者病理改變產(chǎn)生阻斷或者逆轉(zhuǎn)效果,且用藥后不良反應(yīng)偏多,極易產(chǎn)生耐藥性[4]。文獻(xiàn)報(bào)道,中藥可發(fā)揮多層次、多靶點(diǎn)及多途徑等綜合作用,整體性、多樣性強(qiáng),且能針對(duì)病因病機(jī)對(duì)癥下藥,臨床治療及應(yīng)用前景廣闊[5]。

抑郁癥屬于中醫(yī)“百合病、臟躁、郁證”等范疇,其病機(jī)多為肝氣郁結(jié)、情志不舒[6]。四逆散載于《傷寒論》,具有疏肝理脾、調(diào)理氣機(jī)、透邪解郁等功效,被后世尊稱為疏肝之祖方[7]。藥理研究發(fā)現(xiàn)四逆散能夠調(diào)節(jié)突觸可塑性、5-羥色胺(5-HT)、免疫炎癥等多方面發(fā)揮抗抑郁作用[8-10]。另外四逆散還可降低抑郁模型小鼠神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度,增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及其受體酪氨酸激酶B蛋白表達(dá),降低海馬神經(jīng)元凋亡率。本研究探討肝氣郁結(jié)型青少年抑郁癥通過四逆散治療后的臨床療效,并進(jìn)一步比較治療前后血清BDNF及5-HT水平變化,具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年3月-2021年3月期間在山西省汾陽(yáng)醫(yī)院診療的84例青少年抑郁癥患者,按照隨機(jī)信封法分為對(duì)照組(42例)、觀察組(42例)。本研究經(jīng)山西省汾陽(yáng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(倫理號(hào)2021005);患者及家屬均自愿參與研究且在知情同意書上署名。對(duì)照組共納入40例患者,其中1例因違背治療方案而剔除、1例失訪;觀察組共納入41例患者,其中1例因四逆散停止口服而剔除。2組基線資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性。見表1。

表1 2組患者基線資料比較 (例,

1.2 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《精神與行為障礙分類(ICD-10)》[11]中關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定;抑郁癥主要癥狀表現(xiàn)為:存在睡眠障礙,喪失興趣或愉快感,注意力不集中或思維能力下降,精神力減退或疲乏,自我評(píng)價(jià)過低,存在自傷或自殺行為/觀念,自罪感或自責(zé)增強(qiáng)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]中郁證相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),辨證為肝氣郁結(jié)證。參考舌、脈,且主癥必聯(lián)合次癥(2項(xiàng)以上),可確診。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)首次診斷為抑郁癥;年齡11～18歲;符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);能夠配合服用中藥湯劑;聽力、視力及精神狀態(tài)不影響完成神經(jīng)心理學(xué)及量表評(píng)估測(cè)試;營(yíng)養(yǎng)狀況良好。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)存在嚴(yán)重自傷或者自殺傾向;智力低下或精神分裂;存在抗抑郁藥物治療或者心理治療史;對(duì)治療藥物過敏;合并嚴(yán)重心腦、肝腎及肺等臟器功能不全;依從性不佳等。

1.2.5 退出及終止標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)提出中止臨床試驗(yàn);發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥或不良反應(yīng);試驗(yàn)期間服用了違背方案藥物;病情持續(xù)惡化。

1.3 治療方法常規(guī)干預(yù):2組患者入院后均行心理干預(yù)等常規(guī)支持治療,同時(shí)給予飲食及健康指導(dǎo),若存在失眠或存在激越的患者可短期服用阿普唑侖片(生產(chǎn)廠家:太原市振興制藥有限責(zé)任公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字 H14021749,規(guī)格:0.4 mg),睡前口服,每次0.4～0.8 mg。

對(duì)照組口服給藥鹽酸氟西汀膠囊(生產(chǎn)廠家:禮來蘇州制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字 J20170022,規(guī)格:20 mg),1粒/次,每日1次,連續(xù)治療6周。

觀察組基于對(duì)照組用藥方案加用四逆散口服。方劑含枳實(shí)、白芍、柴胡、炙甘草各9 g。取水 1000 ml,煎至300 ml,每天1劑,分早、中、晚3次服用,持續(xù)治療6周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清生化指標(biāo)檢測(cè)抽取清晨空腹時(shí)靜脈血5 ml,在干燥抗凝管中放置;使用低速離心機(jī),轉(zhuǎn)速3000 r/min,離心10 min,取上層血清待檢測(cè)。采用SMT-100便攜式全自動(dòng)生化分析儀(北京普朗醫(yī)療-南京斯馬特)及配套試劑盒檢測(cè)血清BDNF、5-HT,嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟操作。

1.4.2 漢密頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分用于評(píng)價(jià)抑郁嚴(yán)重程度,評(píng)分高抑郁程度加重,HAMD量表總分54分,分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):正常<8分;8分≤可能患抑郁癥≤20分;20分<輕中度抑郁癥≤35分;嚴(yán)重抑郁癥>35分[13]。

1.4.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評(píng)分該量表含日間功能、入睡時(shí)間、睡眠障礙等7項(xiàng),采用Likert 4級(jí)計(jì)分法按0～3分計(jì)分,共計(jì)0～21分,總分越低表示睡眠質(zhì)量越好[14]。

1.4.4 中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià)治療前后胸脅作脹、失眠多夢(mèng)、情志抑郁等癥狀,按照癥狀嚴(yán)重程度計(jì)分,共0～6分,分值越高表示患者癥狀越嚴(yán)重[12]。

1.4.5 療效標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)參照《精神病學(xué)》[15]制定。臨床治愈:HAMD評(píng)分降低≥75%;顯效:HAMD評(píng)分降低≥50%;有效:HAMD評(píng)分降低≥25%;無效:HAMD評(píng)分降低<25%。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.6 不良反應(yīng)治療期間完善血尿及糞便常規(guī)、肝腎功能及心電圖等檢查,統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.2 血清生化指標(biāo)水平治療前,2組患者血清BDNF、5-HT組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組與對(duì)照組血清BDNF、5-HT水平均較治療前升高(P<0.05),且觀察組均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清生化指標(biāo)水平比較

2.3 HAMD評(píng)分 PSQI評(píng)分及中醫(yī)證候積分治療前,2組患者HAMD評(píng)分、PSQI評(píng)分、中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者HAMD評(píng)分、PSQI評(píng)分、中醫(yī)證候積分較治療前均明顯下降(P<0.05),且觀察組HAMD評(píng)分、PSQI評(píng)分、中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者HAMD評(píng)分 PSQI評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較 (分,

2.4 不良反應(yīng)情況治療后,觀察組不良反應(yīng)低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)情況比較 (例,%)

3 討論

青少年抑郁癥狀具有發(fā)作次數(shù)多、發(fā)作期限長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高和致殘率高等特點(diǎn),嚴(yán)重影響青少年社會(huì)功能的正常發(fā)展[16]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,青少年因藥物代謝較快,緩解抑郁癥狀通常需要高于成人劑量,但同時(shí)又會(huì)產(chǎn)生更多藥物不良反應(yīng),已成為全球公共衛(wèi)生問題關(guān)注的焦點(diǎn)[16]。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制目前尚無確切定論,研究發(fā)現(xiàn)抑郁發(fā)病時(shí)伴隨單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、炎性反應(yīng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能失調(diào)等生物學(xué)機(jī)制[17]。抑郁癥多因肝氣郁結(jié)、情志不舒所致,其中以肝郁最為常見。《素問·六元正紀(jì)大論》有云:“木郁達(dá)之,火郁發(fā)之,土郁奪之,金郁泄之,水郁折之”。眾多疾病,皆因“郁”起。抑郁者多郁郁寡歡,情志不調(diào),少動(dòng)懶言,易氣血運(yùn)行不暢,肝氣不舒,故治療抑郁癥重點(diǎn)在于疏肝解郁、調(diào)暢氣機(jī)[18]。

四逆散載于《傷寒論》,在臨床治療多種與肝郁氣滯相關(guān)疾病中得到了廣泛應(yīng)用。方劑符合君臣佐使用藥,其中君藥是柴胡,功效為升陽(yáng)透表、疏肝解郁、調(diào)和暢達(dá)肝氣;臣藥是白芍,可養(yǎng)血柔肝、收斂止痛;佐藥是枳實(shí),其性涼苦辛,可開郁散結(jié)、行氣降逆;一陽(yáng)一陰、一氣一血、一疏一柔、一升一降,可氣血兼調(diào)、疏柔相配,則肝氣自平,氣疏散郁。升降氣機(jī)、調(diào)和肝脾;使藥是炙甘草,可緩急和中,又能調(diào)和諸藥,功兼佐使之用。諸藥搭配合理,切中病機(jī),共奏疏肝理脾、調(diào)理氣機(jī)、透邪解郁之功效[19]。氟西汀是通過選擇性阻斷中樞5-HT受體對(duì)5-HT的再攝取而產(chǎn)生的抗抑郁效果,是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)惟一批準(zhǔn)青少年使用的抑郁藥[20]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組療效總有效率高于對(duì)照組;且治療后觀察組中醫(yī)證候積分與不良反應(yīng)發(fā)生率亦低于對(duì)照組,表明四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀治療抑郁癥的療效顯著,可有效地改善抑郁癥臨床癥狀,安全性高。

抑郁癥的發(fā)生是一種神經(jīng)免疫功能的失調(diào),經(jīng)典單胺假說中認(rèn)為5-HT與神經(jīng)系統(tǒng)功能低下密切相關(guān),5-HT表達(dá)水平紊亂會(huì)致抑郁、焦慮、恐懼等一系列不良情緒出現(xiàn),故血清5-HT可作為抑郁癥的生物標(biāo)記物[21]。BNDF屬于神經(jīng)功能因子,參與神經(jīng)細(xì)胞的分化與活動(dòng)過程,且BNDF對(duì)人體受損神經(jīng)元發(fā)揮促再生及分化的作用。部分文獻(xiàn)報(bào)道,BDNF水平與神經(jīng)損傷程度呈負(fù)性相關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組與對(duì)照組血清BDNF、5-HT水平均較治療前升高,且觀察組的上述血清指標(biāo)水平均較對(duì)照組高。提示四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀比單一服用鹽酸氟西汀的抗抑郁作用更佳。四逆散可通過降低應(yīng)激性所致的下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn),并對(duì)應(yīng)激中樞的多種神經(jīng)遞質(zhì)及其合成酶、激素、神經(jīng)肽等有明顯影響[23]。抑郁癥患者血液、腦脊液中5-HT水平低于正常人,可見,其機(jī)體處于一種低5-HT狀態(tài),通過糾正這種狀態(tài)可起到緩解抑郁癥的作用[24]。資料顯示多巴胺在抑郁癥發(fā)病及治療中作用明顯[25],5-HT神經(jīng)元與多巴胺神經(jīng)元存在功能上聯(lián)系,四逆散的活性成分能通過激活部分神經(jīng)系統(tǒng)促使皮層多巴胺含量提升,因而經(jīng)治療后5-HT含量提升。四逆散可通過多途徑保護(hù)海馬神經(jīng)元,能夠降低神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度,增加BDNF及其受體酪氨酸激酶B蛋白表達(dá),降低海馬神經(jīng)元凋亡率,進(jìn)而產(chǎn)生抗抑郁效果[26]。

HAMD量表可通過精神性焦慮、輕生、憂郁情緒等多個(gè)條目評(píng)估抑郁癥的嚴(yán)重程度。PSQI量表對(duì)患者近期1個(gè)月內(nèi)的睡眠質(zhì)量及其后果的主觀感受評(píng)估,即主觀睡眠質(zhì)量。由于該量表信度和效度較高,且簡(jiǎn)單易用,已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。本研究結(jié)果顯示,治療后,2組HAMD評(píng)分、PSQI評(píng)分均較治療前降低,且觀察組的上述2種評(píng)分均較對(duì)照組低,提示四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀比單一服用鹽酸氟西汀治療抑郁癥療效更好,不良反應(yīng)發(fā)生率較低,可進(jìn)一步改善抑郁癥患者臨床癥狀。但鑒于本研究尚未長(zhǎng)期隨訪患者,因而今后仍需更多臨床試驗(yàn)用以驗(yàn)證四逆散在治療青少年抑郁癥方面的療效。

綜上所述,肝氣郁結(jié)型青少年抑郁癥患者經(jīng)四逆散聯(lián)合鹽酸氟西汀膠囊治療后療效顯著,且可有效緩解抑郁癥臨床癥狀,調(diào)節(jié)血清生化指標(biāo)BDNF、5-HT水平,改善睡眠質(zhì)量,安全性較高。