水飛薊賓治療慢性乙型病毒性肝炎臨床研究

郭 聲 劉長(zhǎng)虹 劉 穎 廖 燕 魏應(yīng)鳳

全國(guó)乙型病毒性肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明,現(xiàn)階段中國(guó)慢性乙肝病毒感染者約7000萬(wàn),其中慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者2000～3000萬(wàn)[1]。慢性乙型病毒性肝炎是形成肝纖維化主要原因,而且是肝硬化、肝癌的發(fā)病基礎(chǔ)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),中國(guó)的CHB患者中有25%～30%可進(jìn)展為肝硬化[3]。關(guān)于CHB治療的《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018年版)》[4]中曾指出,現(xiàn)階段中醫(yī)中藥治療肝炎具有較為突出的地位。水飛薊素(Silmyarin) 是指從菊科藥用植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種黃酮木脂素類化合物,而水飛薊賓是水飛薊素中具有生物活性的主要成分,含量為50%～70%,具有抗腫瘤、保肝、抗氧化以及抗菌等多種藥理活性[5],目前在臨床保肝用藥中出現(xiàn)的頻次較高。因此,研究對(duì)水飛薊賓治療CHB的療效以及作用機(jī)制進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年6月-2022年6月贛州市第五人民醫(yī)院收治的CHB患者124例,隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各62例。對(duì)照組中男性34例,女性28例;年齡48～72歲,平均(55.10±6.17)歲;病程1～13年,平均(8.23±1.78)年。觀察組男37例,女25例;年齡48～73歲,平均(55.45±6.00)歲;病程1～12年,平均(8.50±1.61)年。2組一般資料均衡可比(P>0.05)。研究經(jīng)醫(yī)院倫委會(huì)審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)中納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]中CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn);②血清乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)近3個(gè)月內(nèi)檢測(cè)有2次或2次以上>2000 IU/ml;③均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①除乙肝外的其他肝炎;②嗜酒史>10年;③精神失常;④育齡期或妊娠期婦女;⑤代償期及失代償肝硬化、重癥肝炎、肝衰竭、肝癌;⑥合并其他慢性疾病;⑦無(wú)確切聯(lián)系地址及聯(lián)系方式。

1.3 方法

1.3.1 治療方法觀察組口服水飛薊賓(天津天力士圣特制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20040299,35 mg×10?！?板)105 mg/次,3次/d,同時(shí)口服恩替卡韋(福建廣生堂藥業(yè)股份有效公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20110172,0.5 mg×28粒)0.5 mg/次,1次/d;對(duì)照組僅予以恩替卡韋治療。2組均治療12周。

1.3.2 觀察指標(biāo)①治療效果:顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效。②治療前、治療期間每周檢測(cè)1次肝功能:采用日立生化儀(7600型)檢測(cè)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)以及總膽紅素(TBIL)水平。③細(xì)胞因子:采用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β),檢測(cè)方為廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè)。④肝臟硬度及脾臟硬度:使用Fibro Touch(FT3000)進(jìn)行檢測(cè),患者仰臥位,取右腋前線至腋中線第7、8、9肋間隙作為檢查區(qū),探頭垂直肋間皮膚,成功檢查10次回波,取中位值為檢查結(jié)果,記錄肝臟硬度;患者取左側(cè)臥位,并伸展左臂,然后將左腋后線第9～11肋間作為檢測(cè)點(diǎn),探頭垂直肋間皮膚,成功檢查10次回波,取中位值為檢查結(jié)果,記錄脾臟硬度。⑤安全性評(píng)價(jià):記錄所有病例發(fā)生不良反應(yīng)的情況,包括:胃腸道不適、頭暈、皮疹。

1.3.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)顯效:CHB相關(guān)癥狀消失或改善明顯,肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBIL)復(fù)常;好轉(zhuǎn):癥狀較前有改善,ALT、AST、TBIL較治療前下降>50%(好轉(zhuǎn));無(wú)效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 治療效果觀察組的治療有效率高于對(duì)照組,P<0.05。見表1。

表1 2組患者治療效果對(duì)比 (例,%)

2.2 肝功能指標(biāo)觀察組治療12周后ALT、AST以及TBIL水平均較對(duì)照組更低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者肝功能情況對(duì)比 (例,

2.3 細(xì)胞因子2組治療12周后的IL-6、TNF-α、TGF-β水平對(duì)比,觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者各細(xì)胞因子水平對(duì)比

2.4 肝臟 脾臟硬度2組治療12周后的肝臟與脾臟硬度比較,觀察組均較對(duì)照組更低(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者肝臟及脾臟硬度對(duì)比

2.5 安全性評(píng)價(jià)治療過程中,2組的不良反應(yīng)(胃腸道不適、頭暈、皮疹)發(fā)生率對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 (例,%)

3 討論

CHB具有傳染性強(qiáng)及流行性廣的特性,當(dāng)前臨床公認(rèn)HBV感染肝臟后,會(huì)在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行大量的病毒復(fù)制,造成機(jī)體出現(xiàn)HBeAg等抗原性物質(zhì),進(jìn)而刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng),誘發(fā)機(jī)體的免疫損傷,其對(duì)于肝細(xì)胞的損害較大,但臨床也尚無(wú)有效的根治治療,故而上述的病理?yè)p害過程將持續(xù)存在,若未及時(shí)得到有效的診治,肝細(xì)胞損傷將會(huì)遷延不愈,肝病進(jìn)展,甚至肝硬化、肝癌以及出現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥[7]。作為全球性的公共衛(wèi)生威脅,肝硬化和肝細(xì)胞癌是致CHB患者死亡的主要原因[8]。研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過抗病毒的治療,大部分CHB患者肝功能能夠明顯好轉(zhuǎn),ALT復(fù)常,HBV-DNA降低乃至消失,其中部分患者可獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)和(或)血清學(xué)轉(zhuǎn)換,進(jìn)而肝組織學(xué)的病理情況得到改善,肝硬化以及肝癌的發(fā)生率降低[10]。因此現(xiàn)階段臨床的主要目標(biāo)則為長(zhǎng)期抑制CHB患者的HBV復(fù)制,同時(shí)減輕肝細(xì)胞的炎性壞死以及肝纖維化,盡量延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝癌以及其他并發(fā)癥的發(fā)生。

水飛薊賓不溶于水,同時(shí)也很難溶于脂肪,臨床中使用的水飛薊膠囊為加入磷脂酰膽堿的復(fù)方制劑,磷脂酰膽堿的加入對(duì)于水飛薊賓的水、脂溶性等具有明顯的提升作用,極大地提高了水飛薊賓在體內(nèi)的吸收和有效利用,目前于肝炎、脂肪肝、肝硬化以及藥物性肝損害等諸多肝臟疾病的治療中得到廣泛應(yīng)用[11]。還有研究發(fā)現(xiàn),水飛薊賓能夠使由四氧化碳、D-氨基半乳糖和撲熱息痛引起的小鼠肝細(xì)胞損傷得到明顯緩解,升高的血清ALT以及AST水平明顯下降至恢復(fù)正常[12]。本研究中,觀察組的治療有效率較對(duì)照組更高,且在治療12周后,2組在ALT、AST以及TBIL水平的比較上,觀察組改善更為突出,說明水飛薊賓治療CHB有明顯的臨床療效,能夠保護(hù)患者的肝細(xì)胞功能。肝臟在人體內(nèi)承擔(dān)著多種代謝以及免疫功能,若細(xì)胞因子發(fā)生變化,則會(huì)導(dǎo)致體液免疫的失衡[13],肝硬化作為各類慢性肝臟疾患最終的病理歸宿,給諸多肝病患者帶來(lái)諸多心理與生理困擾。Fibro Touch是一種較為可靠的無(wú)創(chuàng)技術(shù),其測(cè)量結(jié)果與纖維化分期、ALT、AST等均有顯著的相關(guān)性[14],利用該技術(shù)測(cè)量肝臟硬度可以評(píng)估各種慢性肝病引起的肝纖維化程度。有學(xué)者指出,Fibro Touch對(duì)乙肝肝纖維化具有較高的早期預(yù)警價(jià)值[15],在利用其進(jìn)行肝臟硬度測(cè)定時(shí),硬度值越高,則反映肝臟彈性越低,肝纖維化程度越高,肝硬化程度越重[16]。由于CHB患者的HBV病毒復(fù)制持續(xù)存在,故而患者體內(nèi)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)異常,其調(diào)節(jié)作用也無(wú)法發(fā)揮,TNF-α、IL-6以及TGF-β等細(xì)胞因子因此介導(dǎo)了肝臟的慢性炎癥進(jìn)程[17]。其中TNF-α以及TGF-β參加肝纖維化的啟動(dòng),同時(shí)還能夠誘導(dǎo)諸如IL-6等其他炎癥因子的產(chǎn)生,這些炎性因子共同促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)的發(fā)生與進(jìn)展,并加速肝臟的病變。本研究發(fā)現(xiàn),12周后,觀察組IL-6、TNF-α、TGF-β、脾臟硬度值、肝臟硬度值均較對(duì)照組更低,說明水飛薊賓的使用能夠降低CHB患者的細(xì)胞因子水平,減緩肝纖維化進(jìn)展,進(jìn)而保護(hù)患者的肝功能。另外,2組患者在用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.69%和6.45%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明水飛薊賓治療CHB的安全性高,較為可靠。

綜上所述,對(duì)CHB患者行水飛薊賓治療,可有效保護(hù)患者肝功能,療效較為確切,安全系數(shù)較高,這可能與水飛薊賓能夠影響CHB患者血清細(xì)胞因子水平,進(jìn)而發(fā)揮抗肝纖維化的作用有關(guān)。