通關(guān)藤抗結(jié)直腸癌活性及作用機(jī)制研究進(jìn)展

結(jié)直腸癌已成為嚴(yán)重威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一。最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2020年結(jié)直腸癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病人數(shù)1 931 590人,發(fā)病率居第3位(10.0%),死亡人數(shù)935 173人,病死率居第2位(9.4%)[1]。預(yù)計(jì)2040年其發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)將分別增加到320萬和160萬[2]。在臨床實(shí)踐中,結(jié)直腸癌的治療方式已從手術(shù)治療為主、放化療為輔,過渡到聯(lián)合免疫治療、基因靶向治療和中醫(yī)藥治療的多學(xué)科診療模式。即便如此,受經(jīng)濟(jì)條件和醫(yī)療條件的限制,多數(shù)直腸癌患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期,失去手術(shù)機(jī)會(huì)。后續(xù)治療也常常面臨腫瘤復(fù)發(fā)、放化療不良反應(yīng)、腫瘤耐藥等困難。最新的免疫治療、基因靶向治療也面臨自身免疫病、靶向藥物與基因檢測(cè)不匹配等窘境;同時(shí)其高昂的治療費(fèi)用,使部分腫瘤病人望而卻步。與之相比更為便宜經(jīng)濟(jì)、副作用小的中醫(yī)藥治療則展現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢(shì)。大量證據(jù)表明中藥在結(jié)直腸癌的臨床治療中,具有良好的治療效果,受到臨床工作者的廣泛關(guān)注。

中藥通關(guān)藤是蘿藦科植物通關(guān)藤M(fèi)arsdeniatenacissima(Roxb.)Wight et Arn.的干燥藤莖,是我國(guó)西南地區(qū)常用的民族藥之一。據(jù)《中華本草》記載,通關(guān)藤別名通光藤、烏骨藤、通關(guān)散等,性苦,微寒,歸肺經(jīng);多用于喘咳痰多、產(chǎn)后乳汁不通、風(fēng)濕腫痛、瘡癰等疾病的辨證論治[3]。近年來通關(guān)藤藥材及其制劑廣泛用于臨床抗腫瘤治療中,有著大量的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。通關(guān)藤提取物制劑(商品名“消癌平”)目前已投入臨床使用,并且在結(jié)直腸癌[4]、肺癌[5]、肝癌[6]和胃癌[7]等多種癌癥的臨床治療中取得了良好的療效。但目前對(duì)于通關(guān)藤抗腫瘤,尤其是抗結(jié)直腸癌的機(jī)制研究還較為缺乏,亟需科研工作者闡明作用機(jī)理,為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。本文對(duì)通關(guān)藤抗結(jié)直腸癌活性及機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié),以期為通關(guān)藤的開發(fā)利用積累資料,為結(jié)直腸癌的臨床用藥提供新思路。

1 通關(guān)藤的成分

通關(guān)藤所含化學(xué)成分種類豐富,活性多樣。目前研究表明,通關(guān)藤主要含有C21甾體苷、三萜皂苷、多糖、醇類、揮發(fā)油、生物堿、有機(jī)酸等多種化學(xué)成分[8],見表1。其中,通關(guān)藤富含的C21甾體苷類被認(rèn)為是通關(guān)藤發(fā)揮抗癌活性的主要活性成分[9],包括通關(guān)藤苷A、B、G、H、I等成分,已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),這些成分除了能夠抑菌、抗炎、抗氧化、抗高尿酸血癥、抗骨質(zhì)疏松[10-11],還具有良好的抗腫瘤作用,能夠阻滯腫瘤細(xì)胞周期[12],誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[13-14],抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移[15-16],抑制腫瘤血管生成[17],逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥[18-19]。三萜類成分,例如白樺脂醇、白樺脂酸、羽扇豆醇等,除了能夠改善老年癡呆[20]、抗炎[21-22]、抗焦慮[23],也能通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、提高NK細(xì)胞殺傷力、抑制腫瘤血管生成的方式[[24-26],發(fā)揮抗腫瘤效果。多糖類成分,例如葡聚糖、雜多糖等,表現(xiàn)出增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)[27]、抑菌[28]等作用。通關(guān)藤中的有機(jī)酸成分亦有優(yōu)秀的藥理活性,例如綠原酸能保護(hù)H2O2造成的細(xì)胞損傷[29],咖啡酸保護(hù)紫外線損傷人角質(zhì)形成細(xì)胞[30],綠原酸和沒食子酸上調(diào)caspase 3、caspase 9、P21和P53的表達(dá),下調(diào)Bcl-2和NF-κB,誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生,導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯,以及腫瘤細(xì)胞凋亡[31-33],白樺酸通過調(diào)控miR-508-5p/CDCA5通路調(diào)控結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲[34]。除此之外,通關(guān)藤的其他成分比如胡蘿卜苷、東閬菪素等,也有抗腫瘤、抗炎、抗氧化的相關(guān)報(bào)道[35-37]。 通關(guān)藤成分的藥理活性(表1)。

表1 通關(guān)藤成分與藥理活性研究概況

2 通關(guān)藤在結(jié)直腸癌治療中的臨床應(yīng)用

隨著結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率不斷增加,近年來,通關(guān)藤抗結(jié)直腸癌的應(yīng)用受到臨床工作者的廣泛關(guān)注。目前結(jié)直腸癌的臨床治療仍以手術(shù)配合放化療為主。但由于治療效果不穩(wěn)定以及隨著治療所帶來的各種不良反應(yīng),嚴(yán)重影響了患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量。在臨床上已有多種通關(guān)藤提取物制劑用于結(jié)直腸癌的治療,如通關(guān)藤提取物的商品化藥物消癌平注射液聯(lián)合FOLFRI方案[38]、XELOX方案[39]等,以期能改善結(jié)直腸癌的臨床治療效果。

有研究顯示,通關(guān)藤能夠有效改善結(jié)直腸癌患者的免疫力,增強(qiáng)放化療效果,降低放化療的副作用,改善患者的生存質(zhì)量以及延長(zhǎng)生存時(shí)間。與單純使用化療方案相比,聯(lián)合使用“消癌平”可以明顯降低結(jié)直腸癌患者CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9、CA72-4等血清腫瘤標(biāo)志物,有效改善白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減少等骨髓抑制反應(yīng),緩解惡心、嘔吐等癥狀[40-42],提高化療效果,減輕化療不良反應(yīng)。在結(jié)直腸癌術(shù)后放療中,聯(lián)合使用“消癌平”片,也可以提高臨床獲益率和客觀緩解率,改善因放療引起的白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、放射性腸炎及放射性皮炎等毒副作用[43],達(dá)到增效減毒的目的。一項(xiàng)人群實(shí)驗(yàn)表明,使用“消癌平”聯(lián)合化療方案治療后,不僅可以提高臨床化療有效率,降低骨髓抑制反應(yīng),而且晚期結(jié)直腸癌患者中位進(jìn)展期從9.70個(gè)月延長(zhǎng)至11.80個(gè)月、中位生存期從13.10個(gè)月延長(zhǎng)至14.93個(gè)月、1年生存率從45.19%提高至52.19%,2年生存率從25.19%提高至34.62%,明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[44]。劉帆等[45]探討消癌平注射液治療結(jié)直腸癌的臨床療效及安全性時(shí),發(fā)現(xiàn)消癌平注射液保留灌腸不僅可以提高化療療效,而且可以減輕患者腹脹、便秘、腹瀉等臨床癥狀,顯著提高患者生存質(zhì)量。除此之外,“消癌平”注射液在提升患者Karnofsky評(píng)分、改善患者體力和體重方面,同樣表現(xiàn)出良好的效果[46]。這些臨床數(shù)據(jù)提示“消癌平”具有巨大的臨床價(jià)值。

3 通關(guān)藤抗結(jié)直腸癌的作用機(jī)制

通關(guān)藤的抗結(jié)直腸癌活性已經(jīng)被大量臨床應(yīng)用證實(shí),但其藥理作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本文將從阻滯腫瘤細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞遷移、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤血管生成以及逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性方面,總結(jié)通關(guān)藤抗結(jié)直腸癌的活性及相關(guān)作用機(jī)制。以期為通關(guān)藤結(jié)直腸癌治療的臨床研究提供參考。

3.1 阻滯腫瘤細(xì)胞周期 在生物體內(nèi),細(xì)胞必須有序地完成細(xì)胞周期中的關(guān)鍵事件,如DNA 復(fù)制和染色體分離等,細(xì)胞周期失調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖[47]。據(jù)報(bào)道,通關(guān)藤可通過作用于細(xì)胞周期調(diào)控的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,阻滯細(xì)胞周期,抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖。通關(guān)藤中C21甾體苷類成分通關(guān)藤皂苷G可阻止結(jié)直腸癌RKO細(xì)胞和LoVo細(xì)胞從G1期進(jìn)入S 期,從而導(dǎo)致細(xì)胞阻滯于G0/G1期,抑制腫瘤細(xì)胞增殖。其作用機(jī)制可能為通過激活A(yù)TM-Chk2-p53信號(hào)通路,進(jìn)而激活細(xì)胞周期蛋白依靠性激酶抑制劑p21,抑制相關(guān)周期蛋白CDK2、CDK4、CDK6、Cyclin D1和Cyclin E,使細(xì)胞周期停滯于G0/G1期[48]。通關(guān)藤中有機(jī)酸成分抗結(jié)直腸癌活性也有相關(guān)報(bào)道,例如綠原酸可能通過誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生,使HT-29和LoVo細(xì)胞周期停滯[31-32]。三萜類成分白樺脂酸被報(bào)道可以通過上調(diào)miR-508-5p,靶向抑制細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄子(CDCA5),阻滯細(xì)胞周期[34]。沒食子酸則可以使SW480細(xì)胞阻滯于S期和G2/M期,可能跟沒食子酸與DNA四聯(lián)體結(jié)合使DNA四聯(lián)體穩(wěn)定進(jìn)而造成DNA損傷,誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生有關(guān)[33,49]。這些具有調(diào)控細(xì)胞周期活性的有機(jī)酸成分,均在“消癌平”注射液中被檢出[50]。因此該制劑可能具有很好的延緩腫瘤生長(zhǎng)作用,進(jìn)而為結(jié)直腸癌病人的治療創(chuàng)造時(shí)間窗口。

3.2 抑制腫瘤細(xì)胞遷移 腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲活性,可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管以及外滲到二級(jí)淋巴器官,在結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移中起著重要作用。早期結(jié)直腸癌患者一般無明顯癥狀,確診時(shí)有很大幾率已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。由于結(jié)直腸癌的高轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因之一,因此通關(guān)藤能否抑制腫瘤細(xì)胞遷移值得特別關(guān)注。細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)中,通關(guān)藤三萜類成分白樺脂酸以劑量依賴性降低HT-29細(xì)胞遷移距離[34,51]。與綠原酸共培養(yǎng)后,HT-29和SW480細(xì)胞劃痕修復(fù)速率下降,證明綠原酸可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞水平遷移能力[52]。通關(guān)藤皂苷H以劑量依賴的方式抑制人類結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞的增殖和遷移,可能與通關(guān)藤皂苷H下調(diào)GOLPH3表達(dá)、抑制PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-cantenin信號(hào)通路的活性有關(guān)[53]?！跋┢健甭?lián)合奧沙利鉑+卡培他濱治療結(jié)腸癌時(shí),可以下調(diào)結(jié)腸癌組織中趨化因子CXCL12及其受體CXCR4表達(dá),即通過CXCR4-CXCL12信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲,阻止結(jié)腸癌的增殖轉(zhuǎn)移,發(fā)揮抗腫瘤活性[54]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,咖啡酸可以有效抑制小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞CT-26肺轉(zhuǎn)移,可能與抑制ERK磷酸化有關(guān)[55]。以上數(shù)據(jù)顯示通關(guān)藤及其提取物能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞遷移,可能在治療和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有巨大潛力。

3.3 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡在組織的發(fā)育、維持穩(wěn)態(tài)和消除不必要或損壞細(xì)胞中起著重要作用[56]。因此,研究通關(guān)藤通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡治療結(jié)直腸癌具有重要意義。有研究人員觀察到通關(guān)藤苷G可以誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂造成腫瘤細(xì)胞DNA損傷,激活A(yù)TM并使其誘導(dǎo)下游蛋白CHK2磷酸化,進(jìn)一步激活p53,并引起p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,表明通關(guān)藤可以通過ATM-CHK2-p53信號(hào)通路誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡[48]。通關(guān)藤苷H抑制PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-cantenin信號(hào)通路,抑制腫瘤細(xì)胞遷移的同時(shí),也顯著誘導(dǎo)結(jié)直腸癌LoVo細(xì)胞凋亡,從而抑制結(jié)直腸癌發(fā)展[53]。通關(guān)藤另一種成分咖啡酸亦可以參與Wnt/β-catenin信號(hào)通路,進(jìn)而促進(jìn)HT-29細(xì)胞凋亡,可能與誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生相關(guān)[57]。沒食子酸和綠原酸也表現(xiàn)出與咖啡酸相同的作用和機(jī)制[31,33]。經(jīng)白樺脂酸處理后,HT-29和SW480細(xì)胞中促凋亡標(biāo)志物Bax、cleaved-caspase-3和cleaved-caspase-9以劑量依賴性升高,而抗凋亡標(biāo)志物Bcl-2降低,表明白樺脂酸也可以促進(jìn)HT-29和SW480細(xì)胞凋亡[58]。另有研究表明,白樺脂酸對(duì)HT-29的促凋亡作用,可能與參與抑制NF-κB和STAT3信號(hào)通路有關(guān)[59]。當(dāng)前眾多研究顯示,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是抗結(jié)直腸癌的重要作用機(jī)制。通關(guān)藤通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡進(jìn)而發(fā)揮抗結(jié)直腸癌活性,或許是未來通關(guān)藤藥理機(jī)制的一個(gè)重要研究方向。

3.4 免疫調(diào)節(jié) 通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫力,改善腫瘤微環(huán)境的炎癥反應(yīng),或解除腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制及免疫逃逸,是抗癌的一種新方式。在此方面,傳統(tǒng)中醫(yī)藥明顯有強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)?！跋┢健蹦軌蛞詣┝恳蕾囆躁P(guān)系,顯著促進(jìn)刀豆蛋白A(concanavalin A, ConA)和脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的正常淋巴細(xì)胞增殖,同時(shí)對(duì)造血干細(xì)胞的集落形成能力沒有顯著影響,表明通關(guān)藤提取物在體外不僅能夠有效促進(jìn)淋巴T、B細(xì)胞增殖,而且對(duì)造血干細(xì)胞無明顯的細(xì)胞毒作用[60]。臨床上應(yīng)用“消癌平”,不但能夠顯著降低結(jié)腸癌病人血清中CEA、CYFRA21-1、RBP4、CA19-9等腫瘤標(biāo)志物水平,同時(shí)能夠降低外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD8+T水平,提高CD4+T、CD4+T/CD8+T和NK細(xì)胞水平[54,61]。另有研究報(bào)道,通關(guān)藤提取物可以下調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中TGF-β1的分泌和PD-L1的表達(dá),抑制Treg的分化,增強(qiáng)小鼠和患者的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng),逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài),發(fā)揮抗癌作用[62]。在結(jié)直腸癌治療中,沒食子酸聯(lián)合抗PD-1抗體不僅通過破壞PD-L1/PD-1信號(hào)通路和下調(diào)Foxp3穩(wěn)定性,顯著抑制Treg細(xì)胞的功能,還可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,從而限制腫瘤的生長(zhǎng)[63]。以上研究揭示,通關(guān)藤可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞,動(dòng)態(tài)平衡免疫力從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.5 抑制腫瘤血管生成 豐富的血供是惡性腫瘤的特征之一,血管生成在結(jié)直腸癌的惡性進(jìn)展中起重要作用。因此,從天然藥物中開發(fā)腫瘤血管生成阻斷劑已成為研究熱點(diǎn)。在一項(xiàng)關(guān)于通關(guān)藤提取物抑制新生血管生成的分子機(jī)制的研究中,發(fā)現(xiàn)通關(guān)藤提取物能夠以劑量依賴的方式抑制人臍靜脈內(nèi)皮(HUVEC)細(xì)胞增殖、代謝以及遷移,誘導(dǎo)HUVEC細(xì)胞的早期凋亡,將細(xì)胞周期阻滯在S期,并且影響Caspase-3,Bcl-2,VEGFR等相關(guān)基因的表達(dá),另外通過雞胚實(shí)驗(yàn),觀察到通關(guān)藤提取物顯著抑制了新生血管生成,以上結(jié)果表明通關(guān)藤能有效抑制血管生成[64]。趨化因子CXCL12和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子具有協(xié)同作用,共同促進(jìn)腫瘤內(nèi)新生血管生成[65],阻斷CXCR4-CXCL12信號(hào)傳導(dǎo)可減少腫瘤血管生成。因此可以推測(cè)通關(guān)藤能夠通過抑制CXCR4-CXCL12信號(hào)通路[54],減少腫瘤內(nèi)血管生成,抑制腫瘤生長(zhǎng),發(fā)揮抗結(jié)直腸癌活性。白樺脂酸在體外和體內(nèi)均可通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子特化蛋白1(Sp1)水平,抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá),進(jìn)而延緩腫瘤發(fā)展[26]。深入研究通關(guān)藤抑制腫瘤血管生成作用,對(duì)從多途徑闡明通關(guān)藤抑制腫瘤生長(zhǎng)具有重要的意義,為將通關(guān)藤開發(fā)成抗結(jié)直腸癌藥物奠定基礎(chǔ)。

3.6 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性 手術(shù)切除、化療和放療是結(jié)直腸癌治療的主要手段,但腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性是化療的最大阻礙,腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制是亟需解決的科學(xué)問題。因此,篩選高效低毒的增敏劑對(duì)提高結(jié)直腸癌的臨床療效具有重要意義。通關(guān)藤中含有的多氧孕甾烷不僅可以增加紫杉醇在腫瘤內(nèi)的蓄積,而且能夠恢復(fù)ATP結(jié)合盒亞家族B成員1 (ABCB1)過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的化療敏感性,同時(shí)不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng) ( CYPs ) 與ABCB1相互反應(yīng),避免重復(fù)給藥后引起CYPs與ABCB1發(fā)生復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)反應(yīng),證明通關(guān)藤能夠在不引起毒性反應(yīng)的同時(shí),可以克服ABCB1介導(dǎo)的耐藥性[66]。通關(guān)藤苷G不但能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,還可能通過激活caspase級(jí)聯(lián),增加DNA損傷程度,以及誘導(dǎo)p53磷酸化,增強(qiáng)5-氟尿嘧啶對(duì)人結(jié)直腸癌細(xì)胞的抑制活性[67]。白樺脂酸也表現(xiàn)出類似的作用,可以引起p53突變的HT-29和SW480細(xì)胞增加對(duì)5-氟尿嘧啶和多柔比星的敏感性[68]。這些研究證明通關(guān)藤可以逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的耐藥性,提高化療藥物生物利用度。進(jìn)一步研究通關(guān)藤參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞耐藥性的分子機(jī)制,可為化療藥物耐藥性逆轉(zhuǎn)提供更多有益的線索。

4 展望

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率在所有癌癥中均居于前列。結(jié)直腸癌的治療以手術(shù)為主,放化療為輔,配合免疫治療、基因靶向治療等治療手段。但仍面臨著術(shù)后復(fù)發(fā)、放化療不良反應(yīng)、高額的治療費(fèi)用等問題。

近年來發(fā)現(xiàn)許多中藥或來源于中藥的藥理活性成分,具有良好的抗癌作用,因此從中藥中開發(fā)抗癌藥物成為研究熱點(diǎn)之一,其中即包括對(duì)中藥通關(guān)藤的研究。研究顯示,通關(guān)藤具有抗結(jié)直腸癌活性,可以通過阻滯腫瘤細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞遷移轉(zhuǎn)移、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性等方面,發(fā)揮抗腫瘤作用;并且其提取物制劑已在臨床廣泛使用,在改善結(jié)直腸癌患者血液指標(biāo)、減輕化療反應(yīng)、提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間等方面具有一定的功效,具有較好的藥用價(jià)值和研發(fā)潛力。本文對(duì)通關(guān)藤抗結(jié)直腸癌活性及作用機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為通關(guān)藤的開發(fā)和應(yīng)用積累資料。

隨著研究技術(shù)不斷進(jìn)步,通關(guān)藤中的藥理活性成分也不斷被發(fā)現(xiàn)和研究,但是由于其成分復(fù)雜多樣,通關(guān)藤仍然具有很大的研究?jī)r(jià)值和開發(fā)空間。目前通關(guān)藤的抗腫瘤活性已經(jīng)有明確的臨床數(shù)據(jù)支撐,其內(nèi)在機(jī)制也有相關(guān)研究結(jié)論:通關(guān)藤可能通過調(diào)控ErbB2-GSK3β-HIF1α信號(hào)軸、AKT/GSK3β/STAT3信號(hào)軸發(fā)揮抗前列腺癌作用[69-70];通過抑制肝癌衍生生長(zhǎng)因子的表達(dá)和促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M2型向M1型極化,阻滯非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖、遷移、轉(zhuǎn)化[71];通過降低負(fù)責(zé)吉非替尼外排的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ABCG2)的活性來促進(jìn)吉非替尼在腫瘤組織中的長(zhǎng)期蓄積抗非小細(xì)胞肺癌[72];激活MIF和抑制mTOR信號(hào)通路抑制MHCC-97H和HepG2細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬、凋亡和S期阻滯[73];通過lncMEG3/miR-542-3p/SFRP1/Wnt/β-catenin軸抑制膠質(zhì)瘤[74]等。這些信號(hào)通路的研究,將為更廣泛、深入地研究通關(guān)藤在抗結(jié)直腸癌方面的作用機(jī)制提供切入點(diǎn)。此外,還可以利用現(xiàn)代研究技術(shù)對(duì)通關(guān)藤的藥理機(jī)制進(jìn)行更為系統(tǒng)的研究。首先通過構(gòu)建不同類型和亞型的結(jié)直腸癌動(dòng)物模型,驗(yàn)證通關(guān)藤的治療效果;然后選取動(dòng)物模型的組織作為樣本,進(jìn)行測(cè)序(包括單細(xì)胞RNA測(cè)序和單細(xì)胞基因組測(cè)序) 以確定對(duì)藥物治療產(chǎn)生顯著變化的不同結(jié)直腸癌亞型、基因;接下來利用標(biāo)記RNA親和純化(TRAP)技術(shù)和藥物親和反應(yīng)的靶點(diǎn)穩(wěn)定性(DARTS)技術(shù)等方法在靶細(xì)胞中尋找通關(guān)藤的結(jié)合蛋白,然后利用等溫滴定測(cè)熱法(ITC)、表面等離子體共振(SPR)和微尺度熱泳(MST)來確認(rèn)目標(biāo)蛋白的結(jié)合,最后通過運(yùn)用細(xì)胞水平和動(dòng)物水平的基因敲低或/和過表達(dá),來驗(yàn)證目的蛋白的生物學(xué)功能,并通過下游通路分析來確定通關(guān)藤與目的蛋白結(jié)合對(duì)疾病進(jìn)展的影響[75],為通關(guān)藤在抗結(jié)直腸癌方面發(fā)揮更高效、精準(zhǔn)的治療提供充足的理論依據(jù)。

總體而言,基于通關(guān)藤良好的抗結(jié)直腸癌活性,今后應(yīng)開展多中心臨床和基礎(chǔ)研究,為通關(guān)藤在結(jié)直腸癌的臨床治療中提供更多循證支持,從而為通關(guān)藤的開發(fā)提供更精準(zhǔn)有力的證據(jù)。