基于臨床病理參數(shù)對Ⅰ～Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌復發(fā)的預后分析

張春香，趙 琳，劉 婷，陳維燕，鐘 艷

（臨沂市腫瘤醫(yī)院，山東 臨沂 276000）

手術是治療子宮內(nèi)膜癌的主要手段，尤其對早期子宮內(nèi)膜癌患者，手術治療可延長患者的生存期，但仍有10%～20%的患者發(fā)生術后復發(fā)或轉(zhuǎn)移[1]。如何識別子宮內(nèi)膜癌復發(fā)的高危因素并指導術后輔助治療至關重要。有研究[2-3]指出，肌層浸潤深度≥1/2 的早期子宮內(nèi)膜癌患者術后復發(fā)率顯著高于肌層浸潤深度＜1/2 的患者。隨著分子生物學研究的快速發(fā)展，免疫組化標志物在子宮內(nèi)膜癌患者復發(fā)轉(zhuǎn)移中的應用優(yōu)勢逐漸凸顯。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）的異常表達與激素相關癌癥的發(fā)生發(fā)展有關，可作為激素相關癌癥預后評估的參考指標[4-5]。除此之外，Ki-67、P53 與子宮內(nèi)膜癌病理機制的關系也逐漸被揭示，Ki-67 蛋白可促進腫瘤增殖和侵襲，P53 蛋白的異常表達可抑制腫瘤細胞凋亡。本研究探討臨床病理參數(shù)對Ⅰ～Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌復發(fā)的影響，以期為子宮內(nèi)膜癌的規(guī)范診療提供參考依據(jù)，早期識別復發(fā)高風險患者，并給予個體化治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2013 年1 月—2019 年6月在臨沂市腫瘤醫(yī)院接受手術治療的Ⅰ～Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌患者391 例的臨床資料，年齡31～79 歲，平均（52.84±12.08）歲；體質(zhì)量指數(shù)17.48～34.86 kg/m2，平均（24.12±3.74）kg/m2；高血壓106 例，糖尿病21 例，高血脂癥97 例；國際婦產(chǎn)科協(xié)會（FIGO）分期：Ⅰ期271 例，Ⅱ期69 例，Ⅲ期51 例；分化程度：高分化189 例，中分化138 例，低分化64 例，肌層浸潤深度：≥1/2 121 例，＜1/2 270 例；ER 0～85%，平均（57.18±20.13）%，PR 0～90%，平均（60.28±21.61）%，Ki67 0～75%，平 均（33.91±14.08）%，P53 0～75%， 平 均（32.61±13.22）%；病例分型：Ⅰ型302 例，Ⅱ型89 例；原發(fā)灶大小1.09～14.87 cm，平均（4.61±2.02）cm；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移56 例；淋巴脈管間隙浸潤：陽性59 例，陰性332 例。

納入標準：參考FIGO 分期標準，入組患者均為FIGO Ⅰ～Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌；在我院行手術治療，手術方式為全子宮/次廣泛子宮/廣泛子宮切除術+雙側(cè)附件切除術、盆腔淋巴結(jié)清掃術；積極配合術后隨訪；臨床信息及隨訪資料完整，包括年齡、病理檢查結(jié)果、手術資料、免疫組化標記物檢查結(jié)果、術后輔助治療方案等。排除標準：病理檢查顯示為子宮肉瘤患者；其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移至子宮內(nèi)膜者；合并其他惡性腫瘤者；手術治療前已經(jīng)接受過化療或放療的患者；患有其他進展性疾病者；術后失訪或未進行規(guī)律隨訪者；治療和隨訪期間參與了其他臨床試驗的患者。本研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 免疫組化檢查 患者術后標本采用福爾馬林組織液固定，并制作成石蠟包埋標本，采用HE 染色選定具有代表性的癌變部分進行觀察。采用免疫組化Max VIson 法檢測ER、PR、Ki-67、P53 蛋白在癌變組織中的表達，均以癌變組織細胞中細胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。采用Fromowitz陽性細胞半定量分級法進行結(jié)果判定，陽性細胞≥10%為陽性（+），＜10%為陰性（-）。

1.3 隨訪和觀察指標 術后對患者進行規(guī)律隨訪，第1 年每3 個月隨訪一次，第2～3 年每6 個月隨訪一次，3 年以后每6～12 個月隨訪一次，隨訪內(nèi)容包括常規(guī)體查、腫瘤標志物檢測、影像學檢查（胸片、腹部或盆腔彩超等）等。根據(jù)隨訪結(jié)果記錄復發(fā)轉(zhuǎn)移情況、部位，根據(jù)復發(fā)情況分為局部區(qū)域（陰道、盆腔、盆腔淋巴結(jié)、腹主動脈旁淋巴結(jié)）復發(fā)和不良預后復發(fā)（腹腔轉(zhuǎn)移復發(fā)或肝、腦、肺等其他轉(zhuǎn)移復發(fā)）。以無復發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）和生存率（overall survival，OS）為觀察終點，其中RFS 定義為手術當天至腫瘤復發(fā)的日期，生存率（OS）為手術當天至死亡的日期。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料以±s描述，計數(shù)資料均以n（%）描述；采用Kaplan-Meier曲線分析未復發(fā)組、局部區(qū)域復發(fā)組、不良預后復發(fā)組患者的RFS 和OS，并進行Log-Rank 檢驗；采用單因素和多因素Cox 回歸分析子宮內(nèi)膜癌不同類型復發(fā)的影響因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同復發(fā)類型患者的RFS 和OS 比較 隨訪時間為6～60 個月，中位隨訪時間43 個月。隨訪結(jié)果顯示，局部區(qū)域復發(fā)31 例（7.93%），不良預后復發(fā)42 例（10.74%），未復發(fā)318 例（81.32%）。未復發(fā)組患者的RFS 與局部區(qū)域復發(fā)組、不良預后復發(fā)組比較，P＜0.001，但局部區(qū)域復發(fā)組和不良預后復發(fā)組的RFS 比較，P＞0.05，見圖1。未復發(fā)組患者的5 年OS 為97.51%，中位生存時間為40 個月；局部區(qū)域復發(fā)組患者的5 年OS 為58.16%，中位生存時間30 個月；不良預后復發(fā)組患者的5 年OS 為45.27%，中位生存時間25 個月；經(jīng)Log-Rank檢驗分析顯示，三組患者5年OS比較，P＜0.05。見圖2。

圖1 不同復發(fā)類型患者的RFS KaPlan-Meier 曲線

圖2 不同復發(fā)類型患者的OS KaPlan-Meier 曲線

2.2 局部區(qū)域復發(fā)的Cox 單因素及多因素分析Cox 單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO 分期、病理分化程度、肌層浸潤深度、ER、PR、Ki67、P53、病理分型、原發(fā)灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤對子宮內(nèi)膜癌局部區(qū)域復發(fā)均有顯著影響（P＜0.05）；將這些因素納入Cox 多因素回歸分析顯示，F(xiàn)IGO 分期、肌層浸潤深度、ER、Ki67、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌局部區(qū)域復發(fā)的獨立影響因素（P＜0.05）。見表1。

表1 局部區(qū)域復發(fā)的Cox 單因素及多因素分析

2.3 不良預后復發(fā)的Cox 單因素及多因素分析Cox 單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO 分期、病理分化程度、肌層浸潤深度、ER、P53、病理分型、原發(fā)灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤對子宮內(nèi)膜癌不良預后復發(fā)均具有顯著的影響（P＜0.05）。將上述因素納入Cox 多因素回歸分析顯示，F(xiàn)IGO分期、肌層浸潤深度、ER、P53、病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤是子宮內(nèi)膜癌不良預后復發(fā)的獨立影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 不良預后復發(fā)的Cox 單因素及多因素分析

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是臨床最常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于宮頸癌，約占女性惡性腫瘤的7%。近年來，隨著人們生活飲食結(jié)構(gòu)的變化以及代謝性疾病的增加，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化發(fā)展，給患者生活質(zhì)量和生命安全帶來了極大的影響。臨床上有必要對復發(fā)高風險患者進行篩選，以便于提供合理化的術后輔助治療方案。既往研究指出[6]，F(xiàn)IGO 分期、病理類型、組織分化程度、年齡、原發(fā)灶大小等臨床病理參數(shù)與子宮內(nèi)膜癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關。陳曉麗等[7]采用Spearman 相關性分析發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌原發(fā)灶大小與患者術后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（r=0.384）、術后復發(fā)（r=0.209）均呈現(xiàn)正相關性（P＜0.05）。Jeppesen 等[8]學者采用Cox 多因素分析顯示FIGO分期、病理類型是早期子宮內(nèi)膜癌術后復發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05）。此外，肌層浸潤深度與子宮內(nèi)膜癌術后復發(fā)也存在顯著的相關性，肌層浸潤深度增加，暴露于淋巴管和血管的腫瘤細胞越多，從而加劇了腫瘤細胞的擴散。已有研究[9]證實，肌層浸潤深度≥1/2 是導致子宮內(nèi)膜癌患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（OR＞1，P＜0.05）。

基于上述臨床病理參數(shù)與子宮內(nèi)膜癌術后復發(fā)的關系，本研究采用Cox 多因素回歸分析顯示，F(xiàn)IGO 分期、肌層浸潤深度、ER、Ki67、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌局部區(qū)域復發(fā)的獨立影響因素（P＜0.05）；FIGO 分期、肌層浸潤深度、ER、P53、病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤（陽性）是子宮內(nèi)膜癌不良預后復發(fā)的獨立影響因素（P＜0.05）。ER 為核受體，其低表達或缺失表達與子宮內(nèi)膜癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移、分化程度、臨床分期有關[10]。Ki67 是一種細胞周期相關的核抗原蛋白。有報道[11]指出，Ki67 表達異常和FIGO 分期、肌層浸潤深度、年齡、腫瘤分級、腫瘤侵襲性呈正相關性（r＞0，P＜0.05）。但也有研究[12]表明，Ki67 異常表達并不是影響子宮內(nèi)膜癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立風險因素（OR=0.70，95%CI：0.14～3.43，P＞0.05）。P53 屬于目前被廣泛研究的抑癌基因之一，具有誘導細胞凋亡、抑制細胞生長的作用，而突變后的P53 基因會失去抑癌作用，還可能促進腫瘤細胞的惡性轉(zhuǎn)化。上述研究說明了ER、Ki67、P53 等免疫組化指標與子宮內(nèi)膜癌臨床分期、病理類型等臨床病理參數(shù)之間的關系，結(jié)合免疫組化指標和臨床病理參數(shù)有助于全面了解患者病理特征，評估預后。當然，本研究存在一定的局限性：涉及惡性腫瘤的免疫組化指標較多，本研究僅納入了ER、PR、Ki67、P53 四種，還有其他可能與子宮內(nèi)膜癌復發(fā)轉(zhuǎn)移有關的指標沒有納入研究；其次，本研究屬于單中心回顧性研究，而且根據(jù)納入/排除標準提出了隨訪資料不完整的患者，這可能導致研究結(jié)果存在一定的偏倚。

綜上所述，F(xiàn)IGO 分期、肌層浸潤深度、ER、Ki67、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與子宮內(nèi)膜癌術后局部區(qū)域復發(fā)有關，F(xiàn)IGO 分期、肌層浸潤深度、ER、P53、病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤與子宮內(nèi)膜癌術后不良預后復發(fā)有關。臨床上應當結(jié)合臨床病理參數(shù)綜合評估Ⅰ～Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌患者術后復發(fā)的風險，對患者進行精細化篩選，重視復發(fā)高風險患者的術后管理，使更多患者從中獲益。