肺氣腫肺纖維化綜合征研究進(jìn)展

馮怡 常青 李鋒

肺氣腫和肺纖維化是常見的慢性肺部疾病,通常被認(rèn)為是具有各自病理生理學(xué)表現(xiàn)的不同疾病。肺氣腫的特征是細(xì)胞外基質(zhì)破壞和終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的肺泡擴(kuò)大,肺纖維化則以成纖維細(xì)胞增殖、大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集伴炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞為特征。近年來,人們逐漸認(rèn)識到這兩個病理過程可能在同一患者中共存,有研究報道肺氣腫是特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)最常見的肺部合并癥之一[1-2]。這種重疊的疾病被稱為肺纖維化并發(fā)肺氣腫(combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE),由 Cottin 在 2005 年首次提出[3]。CPFE是一種未被充分認(rèn)識的慢性、進(jìn)行性疾病,其特征是呼吸道癥狀進(jìn)行性惡化,影像學(xué)表現(xiàn)為上葉以肺氣腫為主、下葉以纖維化為主,肺功能表現(xiàn)為肺容量相對保留以及氣體彌散能力下降[3-4]。與單獨(dú)的特發(fā)性肺纖維化或肺氣腫相比, CPFE并發(fā)肺動脈高壓和肺癌的發(fā)病率更高,預(yù)后不良。因此,筆者總結(jié)近年來 CPFE 的研究進(jìn)展,包括流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和危險因素、臨床表現(xiàn)、肺功能、影像學(xué)表現(xiàn)、診斷、治療、合并癥及預(yù)后。

一、流行病學(xué)

肺氣腫在當(dāng)前或既往吸煙的IPF患者中很常見。?iftci等[5]納入了110例被診斷為IPF的患者,其中77例(70.0%)患者的CT掃描顯示為肺氣腫。Fujimoto等[6]對180 例慢性阻塞性肺疾病患者的胸部高分辨率CT(High Resolution CT, HRCT) 分型進(jìn)行研究,141例肺氣腫患者中 8 例具有肺纖維化,CPFE的診斷率為 5.6%。在Sangani 等[7]的IPF隊(duì)列中,109例患者中,CPFE為49例,其患病率為45.0%。 Chae等[8]回顧2016例在醫(yī)療保健中心接受低劑量胸部CT掃描的男性吸煙者(正在或既往吸煙)的CT掃描圖像,無癥狀男性吸煙者的CPFE患病率為3.1%。本課題組曾經(jīng)對4478例符合社區(qū)肺癌高危篩查條件的人群進(jìn)行胸部CT掃描,其中有8例(0.179%)被確認(rèn)為CPFE,均為男性[9]。CPFE綜合征的確切患病率尚不清楚,這些差異可能是由于不同的遺傳易感性、吸煙率、研究人群或CPFE的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致。CPFE 發(fā)生率還需更多研究以進(jìn)一步確定。

二、發(fā)病機(jī)制和危險因素

CPFE的發(fā)病機(jī)制和病理生理過程在很大程度上仍然是未知的。吸煙、性別、職業(yè)暴露均會增加發(fā)生肺氣腫和IPF的風(fēng)險[10]。吸煙是目前最明確的環(huán)境致病因素[11],CPFE與吸煙包年數(shù)之間的相關(guān)性存在劑量-反應(yīng)效應(yīng)[12-13]。煙草及其降解產(chǎn)物(如尼古丁)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在放大炎癥方面發(fā)揮重要的作用,導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子和趨化因子受體以及其他炎癥介質(zhì)增加[14]。此外,男性CPFE的發(fā)生率是女性的9倍,提示CPFE發(fā)展與性別有一定相關(guān)性。其中大多數(shù)男性患者是當(dāng)前或既往吸煙者,CT掃描顯示男性吸煙者的肺氣腫略大,可能是由于男性比女性更多地暴露于吸煙或其他CPFE危險因素[2]。

CPFE也可發(fā)生在非吸煙者中,尤其是結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD),這表明CTD是CPFE一個危險因素[15-16]。Ariani等[17]對470例系統(tǒng)性硬化癥患者進(jìn)行胸部CT掃描,其中43例有CPFE。一項(xiàng)多中心研究調(diào)查40例CPFE患者和60例IPF患者,與不伴肺氣腫的IPF患者比較,CPFE患者血清抗核抗體 (antinuclear antibody,ANA)顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,與血清免疫抗體譜陰性患者相比,血清免疫抗體譜陽性的CPFE患者的纖維化肺內(nèi)形成淋巴濾泡的CD20+、B細(xì)胞簇大量浸潤[18]。這些研究表明自身免疫機(jī)制也參與CPFE的發(fā)生發(fā)展。胃食管反流(gastroesophageal reflux,GER)已被確定與間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生有關(guān),是IPF的危險因素,而吸煙會增加GER,從而導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)展以及間接參與(通過增加GER)肺纖維化改變。因此,CPFE可能是由吸煙行為促進(jìn)GER發(fā)展而來[19]。有研究報道,體質(zhì)量影響CPFE的進(jìn)展,體質(zhì)量增加可以促進(jìn)GER,因此可能加快肺纖維化的發(fā)展[20]。此外,CPFE綜合征的發(fā)生與某些基因的突變有關(guān),目前已報道的有肺表面活性物質(zhì)C(SFTPC)基因突變、三磷酸腺苷結(jié)合盒 A 家族成分3(ABCA3)基因突變、微纖絲關(guān)聯(lián)蛋白4(MFAP4)基因缺陷[21-23]。某些端粒酶的基因突變也會促進(jìn)CPFE發(fā)展,如端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶和多聚特異性核糖核酸酶等[24-25]。

三、臨床表現(xiàn)

CPFE患者的臨床表現(xiàn)多樣,既有肺氣腫的表現(xiàn)也有肺纖維化表現(xiàn)。常見的臨床表現(xiàn)有咳嗽咳痰、胸悶、喘息、氣促、呼吸困難、運(yùn)動耐受能力較低等。體征有桶狀胸、肺底可聞及Velcro啰音、杵狀指等[3],其中最突出表現(xiàn)為呼吸困難。CPFE合并肺動脈高壓患者有明顯的勞力性呼吸困難,大多數(shù)患者的心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級[26]。與 IPF 患者比較,CPFE 患者更常表現(xiàn)為喘息,然而體征中爆裂音的發(fā)生率較低[27]。

四、肺功能

CPFE患者肺功能的特征是肺容量保留和氣體彌散能力下降。CPFE患者的肺彈性和肺順應(yīng)性可能介于單純肺氣腫和肺纖維化患者之間,因此肺纖維化(限制性通氣障礙)和肺氣腫(阻塞性通氣障礙)組分在肺功能測量中具有抵消平衡作用,導(dǎo)致第1秒用力呼氣容積比值(forced expiratory volume in one second,FEV1)與用力肺活量(forced vital capacity, FVC)接近正常 。Yoon等[28]研究選擇209例IPF合并肺氣腫患者,分析肺氣腫嚴(yán)重程度對肺功能參數(shù)下降率和預(yù)后的影響,結(jié)果顯示,當(dāng)肺氣腫的嚴(yán)重程度≥10%時,患者的FVC、一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide, DLCO)的年變化率顯著高于IPF患者,且預(yù)后較IPF患者更差。CPFE患者表現(xiàn)出更多的肺容量保留和更低的FVC下降率。這也可以解釋為什么CPFE患者診斷較晚,保留的肺功能可能會對診斷產(chǎn)生誤導(dǎo)。在CPFE的所有研究中,DLCO均顯著降低,這是由于肺泡功能進(jìn)行性喪失,氣體交換表面積減少,以及CPFE患者的纖維蛋白成分分解使肺毛細(xì)血管容量減少,通氣/灌注異常,導(dǎo)致DLCO減少[20]。這表明DLCO減少可以反映CPFE患者的疾病嚴(yán)重程度,因此肺功能檢查中DLCO明顯受損可作為診斷CPFE的重要線索。在IPF患者中,FVC和DLCO下降是病亡率的重要預(yù)測因子,然而在肺氣腫≥10%的CPFE患者中,FVC降低失去預(yù)測意義,DLCO是預(yù)測死亡率的較佳指標(biāo)。

五、影像學(xué)

CPFE典型的影像學(xué)表現(xiàn)包括上葉肺氣腫和下葉肺纖維化:肺上葉具有薄壁(<1 mm)或無壁的衰減降低區(qū)域;以外周和基底為主的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、蜂窩、結(jié)構(gòu)變形、磨玻璃和/或?qū)嵶僛29]。上葉肺氣腫包括小葉中心型、全小葉型和間隔旁型,其中以間隔旁肺氣腫更常見,發(fā)生于2/3的CPFE患者,因此,被認(rèn)為是該綜合征的特征[30-31]。關(guān)于肺纖維化模式,尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)是最常見的,其他模式包括非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、氣腔擴(kuò)大伴纖維化(AEF)、呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(RB-ILD)和無法分類的吸煙相關(guān)間質(zhì)性纖維化(SRIF)等[3]。Brillet等[32]描述CPFE中肺氣腫和纖維化的3種不同分布模式:彌漫性肺氣腫(小葉中心性和/或全小葉性)伴肺大皰和蜂窩肺之間的過渡區(qū);間隔旁肺氣腫以基底部增大的胸膜下大皰為主;單獨(dú)分布具有獨(dú)立的纖維化和肺氣腫區(qū)域。Kinoshita等[33]對接受尸檢或進(jìn)行肺移植的IPF合并肺氣腫患者進(jìn)行CT檢查,在組織學(xué)上進(jìn)一步確定肺氣腫和肺纖維化在肺部的分布情況。在19例IPF合并肺氣腫患者中,15例(79%)肺上葉和肺下葉同時存在纖維化和肺氣腫,未見單純的上葉肺氣腫或下葉纖維化。肺氣腫和纖維化并存于每個肺葉,二者不是分離的[33]。以上影像學(xué)結(jié)果顯示,CPFE可能具有不同的表型,還需要進(jìn)一步的研究來確定是否可以用肺部結(jié)構(gòu)來解釋患者不同的臨床表現(xiàn)。

為了進(jìn)一步評估量化CPFE綜合征的肺氣腫或肺纖維化病變的程度,Ryerson等[34]于2013年提出了修改的CPFE診斷標(biāo)準(zhǔn),即HRCT檢查顯示肺氣腫的嚴(yán)重程度≥10%。胸部HRCT顯示小葉中心和間隔旁肺氣腫伴多發(fā)胸膜下大皰,主要位于上葉,伴牽拉性支氣管擴(kuò)張、網(wǎng)狀影和磨玻璃影伴間隔增厚,下葉可見蜂窩影[35]。有研究表明,在IPF患者使用晚期釓增強(qiáng)胸部磁共振成像(late gadolinium-enhanced thoracic magnetic resonance imaging,LGE-MRI)可以檢測到肺纖維化。20例疑似CPFE患者同時接受了LGE-MRI和HRCT檢查。與肺氣腫信號強(qiáng)度相比,纖維化信號強(qiáng)度存在顯著的定量差異。LGE-MRI和HRCT在網(wǎng)狀和蜂窩程度方面存在顯著差異[36]。LGE-MRI可以區(qū)分CPFE與單純肺氣腫,可以作為疑似CPFE患者的有效輔助檢查。

肺氣腫程度的視覺量化仍然是CPFE的首選方法,用于在影像學(xué)上定量 CPFE 表型的肺氣腫閾值包括:大于肺總?cè)萘康?%、5%、10%和15%。在IPF的情況下,HRCT上的磨玻璃影主要代表細(xì)纖維化,CPFE的纖維化程度是通過對磨玻璃影、網(wǎng)狀和蜂窩求和來計(jì)算的。然而,在考慮CTD相關(guān)的間質(zhì)性肺病時,磨玻璃影可能反映炎癥而不是纖維化,對于是否應(yīng)將磨玻璃影視為CPFE纖維化范圍的一部分尚未達(dá)成共識[37]。

六、診斷標(biāo)準(zhǔn)

CPFE術(shù)語最早由Cottin及其同事提出,隨著對疾病的進(jìn)一步了解,美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會/日本呼吸學(xué)會/拉丁美洲胸科協(xié)會提出了倡議的CPFE定義以及臨床分類標(biāo)準(zhǔn),用于開展CPFE的研究以及為臨床醫(yī)生的診療管理提供服務(wù)[37]。CPFE的定義是肺纖維化和肺氣腫共存且患者必須同時滿足HRCT的兩個標(biāo)準(zhǔn):一是HRCT上任何亞型的肺氣腫,定義為界限清晰的低衰減區(qū)域,極薄的壁(1 mm)或無壁分隔,且至少累及5%的肺總?cè)莘e;二是任何亞型的肺纖維化。CPFE臨床綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)為患者必須有 CPFE和以下一種或多種情況:(1)肺氣腫程度:肺總?cè)莘e的15%。(2)相對保留的肺容量和氣流,DLCO顯著或不成比例地降低,尤其是HRCT異常程度有限且無肺動脈高壓的患者。(3)毛細(xì)血管前肺動脈高壓被認(rèn)為與單純的肺氣腫(FEV1>60%)、纖維化(FVC>70%)或病因背景(如無結(jié)締組織病)無關(guān)[37]。定量和定性的影像學(xué)分析可以提供較豐富的信息,且為無創(chuàng)的方法,活檢不是必要的。

七、并發(fā)癥

CPFE患者兩種最突出的并發(fā)癥是肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)和肺癌。CPFE患者的PH患病率為47%至90%[38-39],與單純IPF相比,CPFE并發(fā)PH更常見、更嚴(yán)重。在大多數(shù)已發(fā)表的研究中,PH診斷通過經(jīng)胸超聲心動圖確定,定義為肺動脈收縮壓>45 mmHg。Malli等[40]報道58.8%的CPFE患者存在肺動脈高壓,平均肺動脈收縮壓為(41.9±19.7) mmHg。Sugino等[41]發(fā)現(xiàn)CPFE患者估計(jì)的肺動脈收縮壓的年增幅明顯大于IPF患者,并與更差的預(yù)后相關(guān)。在Cottin等[3]進(jìn)行的研究中,47%的CPFE患者合并PH,PH的存在是獨(dú)立的病亡率預(yù)測因子,風(fēng)險比為4.03(P=0.03),超聲心動圖顯示,存在PH的CPFE患者5年生存率為25%,而無PH的CPFE患者5年生存率為75%。因此,PH被認(rèn)為是導(dǎo)致CPFE患者病亡率增加的危險因素。 Jacob等[42]研究表明,有PH可能性的CPFE患者在12個月時的生存率為60%,與有PH可能性的IPF患者相比沒有差異。而CPFE和肺動脈高壓之間的相關(guān)性可以通過肺纖維化和肺氣腫的基線總和來解釋。除去基線嚴(yán)重程度的影響,與無肺氣腫IPF患者相比,CPFE不會增加PH發(fā)生的可能性。上述研究結(jié)果的不同可能是由于診斷PH的標(biāo)準(zhǔn)不同以及CPFE患者疾病的嚴(yán)重程度不同。

CPFE患者易合并肺癌,發(fā)生肺癌風(fēng)險為11.6%～86.4%,每年增加1.5%[43-45],且CPFE合并肺癌預(yù)后很差。一項(xiàng)針對IPF合并肺癌患者的研究表明,肺癌患者多為有吸煙史的老年男性,危險因素是男性、診斷IPF時正在吸煙以及FVC每年降低≥10%[40,46]。其中鱗狀細(xì)胞癌是最常見的類型(42.3%),其次是腺癌(34.4%)。CPFE肺癌患者的中位生存期(19.5個月)明顯短于非CPFE患者(53.1個月)[47]。Kitaguchi等[48]研究發(fā)現(xiàn)肺癌傾向于發(fā)生在CPFE患者中靠近致密纖維化區(qū)域,特別是在8例(42.1%)纖維化病變患者和4例(21%)厚壁囊性病變患者中。此外,CPFE合并非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的患者出現(xiàn)急性加重的風(fēng)險高于IPF合并NSCLC的患者[49-50]。還需要進(jìn)一步的研究CPFE 中肺癌風(fēng)險增加相關(guān)的因素。

八、治療

目前,還沒有針對CPFE有效的治療方法,可以對肺氣腫和肺纖維化進(jìn)行分別治療。首要的是鼓勵患者戒煙,以預(yù)防吸煙引起的一系列肺組織損傷反應(yīng)。氧療是有效的治療方法之一,可改善 CPFE 患者的低氧血癥和延緩肺動脈高壓。對于肺氣腫,吸入性支氣管舒張劑是有效的,尤其是長效藥物。在45例CPFE患者中研究了吸入性皮質(zhì)類固醇(ICS)/長效β2受體激動劑(LABA)聯(lián)合治療效果。結(jié)果表明ICS/LABA治療可改善CPFE患者的肺功能,并降低急性發(fā)作期間的發(fā)作頻率和疾病嚴(yán)重程度[51]。也有研究比較抗纖維化藥物對IPF和IPF合并肺氣腫(idiopathic pulmonary fibrosis with emphysema,IPFE)患者的治療效果。結(jié)果表明,接受長期抗纖維化藥物治療的IPF和IPFE兩組之間的存活百分比沒有顯著差異,而與抗纖維化治療<12個月或無抗纖維化治療相比,長期(≥12個月)抗纖維化治療有利于IPF患者和IPFE患者的生存百分比[52]。因此支氣管擴(kuò)張劑和抗纖維化藥物對CPFE患者是有一定療效的。Tomioka等[53]評估了短期肺康復(fù)對CPFE患者的有效性,結(jié)果顯示肺康復(fù)鍛煉3周后,CPFE患者的運(yùn)動耐量和勞力性呼吸困難無明顯改善,可能是康復(fù)訓(xùn)練時間較短。Takahashi比較了IPF和CPFE患者肺移植后的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。結(jié)果顯示,與IPF患者比較,CPFE患者肺移植后更容易發(fā)生原發(fā)性移植物功能障礙、急性細(xì)胞排斥和慢性肺同種異體移植功能障礙,然而兩組的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[54]。對于終末期CPFE,目前唯一有效的治療手段是肺移植。干細(xì)胞治療值得探索。

九、預(yù)后

Kishaba等[55]研究表明,杵狀指和FEV1/FVC%>1.2是CPFE患者病亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。Mayra等[56]報道IPF患者的生存率優(yōu)于CPFE患者。CPFE患者血氧飽和度降低較多,平均纖維化HRCT掃描評分較高,中位生存期較短,肺氣腫評分、纖維化評分、FVC<50%pred (占正常預(yù)測值百分比)和 eSPAP≥75 mmHg 是與病亡率相關(guān)的重要變量[56]。動脈氧壓(PaO2) 和 DLCO%pred也被認(rèn)為是預(yù)后不良的因素[57]。此外,還有一些研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)兩種疾病模式(肺氣腫和肺纖維化)共存時,對病亡率沒有額外的協(xié)同作用,在校正基線疾病嚴(yán)重程度后,Jacob 等[12]發(fā)現(xiàn)肺氣腫的存在以及嚴(yán)重程度均不會影響IPF患者生存率。Jiang 等[58]比較CPFE組和IPF組之間1年、3年和5年存活率,結(jié)果差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本課題組的既往研究也顯示,IPF與IPF合并肺氣腫的病亡率相似[52]。相反,Kurashima等[59]認(rèn)為IPF患者的生存率更差。有研究指出肺氣腫、 FVC%pred、 FEV1%pred、 FEV1/FVC 和 DLCO%pred 與 IPF 病亡率相關(guān)[59]。這些結(jié)果相互矛盾可能與研究人群異質(zhì)性、CPFE疾病類型和嚴(yán)重程度不一致以及CPFE的入組標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。CPFE患者肺動脈高壓的發(fā)病率增加,肺動脈直徑/升主動脈直徑(PA/AA)比值(如CT測量)是PH的特異性標(biāo)志物。Zeba等[60]的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn),PA/AA比值>1與肺纖維化患者(伴或不伴肺氣腫)的生存率降低相關(guān)。此外,年齡、DLCO、右心室內(nèi)徑、C反應(yīng)蛋白和球蛋白也與CPFE的預(yù)后相關(guān)[61]。

十、結(jié)論

目前,我們對CPFE 的認(rèn)識仍然不足。CPFE主要表現(xiàn)為氣促和呼吸困難,吸煙和男性是重要的危險因素。肺功能檢查顯示FEV1/FVC比值正常或低于正常,而DLCO明顯受損。胸部CT掃描主要表現(xiàn)為肺氣腫(肺上部)伴纖維化(肺下部)。常見并發(fā)癥是肺動脈高壓和肺癌,所有這些都可能導(dǎo)致患者預(yù)后不良。目前尚無特效治療方法,戒煙是最重要的干預(yù)措施。因此還需要更多的研究來揭示CPFE的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、評估臨床干預(yù)措施的療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)馮怡:查閱文獻(xiàn),撰寫論文;常青和李鋒:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱