阿爾茨海默病漸進發(fā)展過程中腎虛證候的變化特點分析

張夢雪，曲彥潔，安紅梅*

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200001）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一個連續(xù)疾病譜，根據(jù)疾病進展規(guī)律，可分為3 個階段：主觀認知下降階段、輕度認知損害階段和AD 階段[1]。AD 的治療目前尚無特效藥，臨床主要用來改善患者的癥狀。因此，針對AD 早期進行干預防治，可能成為一個新的突破口[2]。中醫(yī)藥防治癡呆已表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢[3]，其治療疾病的關鍵在于正確辨證。證候是疾病發(fā)展過程中某一階段的病理概括，辨別證候可以幫助理解疾病的本質和篩選中藥。

AD 屬于中醫(yī)的“呆病”范疇，目前有很多研究發(fā)現(xiàn)AD 在進展過程中，其證候也呈現(xiàn)相應的動態(tài)變化，但鮮有關于其證候演變規(guī)律的系統(tǒng)化研究?！澳I藏精，精舍志”，腎虛為認知障礙的始動因素，隨病情進展，出現(xiàn)痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物導致疾病加重，出現(xiàn)證候的改變。故本文通過查閱大量文獻資料，分析AD 進展過程中腎虛證的變化特點，從而總結出AD 的證候演變規(guī)律，以期為中醫(yī)藥防治AD 提供理論依據(jù)。

1 阿爾茨海默病各期的腎虛證候變化特點

1.1 主觀認知下降階段 主觀認知下降為癡呆最早期的表現(xiàn)，屬于中醫(yī)“善忘、喜忘”范疇。歷代醫(yī)家認為多與腎精虧虛，心血不足有關。李紅娟[4]研究發(fā)現(xiàn)，主觀認知下降期以肝脾腎虛為主，其證型主要為肝腎虧虛、脾腎不足。張學凱團隊[5]認為AD 在進展過程中，其證候呈現(xiàn)正邪消長的變化規(guī)律，并據(jù)此提出了證候級聯(lián)假說，即“啟動于腎虛，進展于痰瘀火，惡化于毒盛虛極”；同期，我國BABRI 課題組[6]將AD病程分為3 個階段，即平臺期、波動期、下滑期，其認為AD 的核心病機呈現(xiàn)“腎虛-痰瘀-釀毒-病絡”的演變規(guī)律；以上兩種觀點均為主觀認知下降期的證候研究提供了一定的理論基礎。由上可知，主觀認知下降期的證候相對簡單，以腎虛證為主，但是目前相關研究內容較少，有待于我們進一步完善。

1.2 輕度認知損害階段 輕度認知損害屬于中醫(yī)的“健忘、善忘”范疇。田金洲課題組[7]于1999 年通過研究可疑癡呆患者的證候分布情況，發(fā)現(xiàn)輕度認知損害期主要證候為腎虛、痰濁、血瘀、腑滯。楊承芝[8]于2003 年研究發(fā)現(xiàn)，輕度認知損害期主要證候為腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻絡、熱毒內盛、肝陽上亢。張雅萍[9]研究發(fā)現(xiàn)，輕度認知損害期證候由高到低依次為肝腎陰虛、痰蒙清竅、腦痿髓空、瘀血痹阻、氣血雙虧。陳淑慧[10]結合文獻分析和臨床研究發(fā)現(xiàn)，輕度認知損害期主要證候為腎虛、心血虛、血瘀、脾虛和痰濁證。以上研究結果均表明腎虛證為輕度認知損害期的主要證候，但其余證候間有差異，考慮與各項研究的證候標準不一致和樣本量大小等原因相關。

輕度認知損害階段是介于正常認知和癡呆的過渡階段，早期正確地辨別輕度認知損害并予以治療，體現(xiàn)了中醫(yī)“未病先防，既病防變”的治療理念。因此，建立公認的輕度認知損害診斷標準、中醫(yī)證候和療效評價系統(tǒng)是有必要的。2008 年，田金洲團隊[11]制定了《輕度認知損害臨床研究指導原則（草案）》，將輕度認知損害期證候分為脾腎虧虛、痰濁蒙竅、瘀血阻絡、氣血不足、陰虛陽亢、熱毒內盛、腑滯濁留7 個證型；后其團隊[12]研究發(fā)現(xiàn)，遺忘性輕度認知損害期主要證候依次為腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀阻腦絡、陰虛陽亢、氣血不足、熱毒內盛和腑滯濁留。顧超[13]通過整理文獻，發(fā)現(xiàn)輕度認知損害期常見證型為痰濁阻竅、腎精虧虛、髓海不足、氣血瘀滯、心脾兩虛等；常見證候要素為痰濁、腎虧、血瘀、髓虧等；其進一步通過臨床觀察[14]，發(fā)現(xiàn)遺忘性輕度認知損害期常見證型為腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻絡證。余忠海[15]研究發(fā)現(xiàn)，腎虛、痰濁、血瘀、心血虛、脾氣虛和心脾兩虛證為輕度認知損害期最常見的證型。李軼璠[16]研究發(fā)現(xiàn)，輕度認知損害期的證候與年齡具有相關性，老年組以腎虛、氣血不足等虛證為主，非老年組則主要為痰濁、瘀血等實證。時晶[17]研究發(fā)現(xiàn)，輕度認知損害期證候分布頻率由高到低為腎虛、痰濁、火熱、脾虛、虛極，腎虛證為基本證候；復合證候由高到低依次為腎虛火熱、腎虛痰濁、痰濁火熱等。由上可知，輕度認知損害期證候趨于復雜，腎虛證分布頻率較前下降，但仍為主要證候，兼夾痰濁、瘀血、氣血虧虛等。

1.3 阿爾茨海默病階段 AD 屬于中醫(yī)的“癡呆、呆病”范疇。1990 年，中華全國中醫(yī)學會老年醫(yī)學會將包括AD 在內的老年呆病辨證分型為虛實兩大類，虛證主要為髓海不足、脾腎兩虛和肝腎虧虛，實證主要為痰濁阻竅、氣滯血瘀和心肝火旺[18]。洪芳[19]基于文獻研究發(fā)現(xiàn)，老年性癡呆多為本虛標實，其主要證候為髓海不足、痰濁阻竅、肝腎陰虛、氣滯血瘀、脾腎陽虛和瘀血內阻等。林水淼[20]認為AD 主要分為心氣不足和腎精虛衰兩型，其團隊研究發(fā)現(xiàn)[21]，心氣虛多見于輕中度AD，腎虛精虧多見于重度AD。劉寧[22]研究發(fā)現(xiàn)，心脾兩虛、腎虛髓減、脾腎不足、肝腎精虧為AD 主要的證型[23]。孟新玲[24]通過分析漢族和新疆哈薩克族AD 患者的證候，發(fā)現(xiàn)兩民族的主要證候均為髓海不足、痰濁蒙竅、脾腎兩虛；但分布頻率有差異，考慮與飲食習慣不同造成的差異所致。此外，尚有部分AD 患者表現(xiàn)為痰阻腦絡、心肝火旺和毒損腦絡。孫國珺[25]研究發(fā)現(xiàn)，腎精虧虛為AD 的基本證候，但多表現(xiàn)為復合證候，常見有腎精虧虛兼肝氣郁滯、腎精虧虛兼心脾兩虛、腎精虧虛兼瘀血內阻和腎精虧虛兼脾胃氣滯。

以上研究表明，現(xiàn)代醫(yī)家對AD 的辨證分型均有自己的認識，但由于AD 的證候診斷標準尚未統(tǒng)一，故可能導致研究結果存在差異。因此，制定統(tǒng)一的AD 證候分型標準是有必要的。2017 年，阿爾茨海默病聯(lián)合共識小組制定AD 中醫(yī)診療共識[26]，根據(jù)病情嚴重程度，將AD 分為早期、中期和晚期3 個階段，早期以髓海漸空、脾腎兩虛、氣血虧虛為主；中期以痰濁蒙竅、瘀阻腦絡和心肝火旺為主；晚期以毒盛和虛極為主。之后，基于該指導原則，時晶等[17]通過大樣本調查，發(fā)現(xiàn)腎虛貫穿于AD 病情始終，輕度AD以腎虛、脾虛為主，中度以痰濁、火熱和血瘀為主，重度則表現(xiàn)毒盛和虛極為主。由上可知，AD 早期證候大致同輕度認知障礙期，隨病情進展，痰濁、瘀血、火熱等病理產(chǎn)物增多，出現(xiàn)痰濁和血瘀為主的證候；晚期痰瘀互結，釀生濁毒，出現(xiàn)毒盛和虛極為主的證候。

2 阿爾茨海默病的證候動態(tài)演變規(guī)律

2.1 腎虛證為阿爾茨海默病各階段最基本的證候 腎為先天之本，主藏精生髓；《靈樞·經(jīng)脈》曰：“腦為髓之?！薄ｋS著年齡的增長，腎精虧損，腦髓失充，導致腦竅失養(yǎng)，故腎虛為疾病發(fā)生的始動因素?！夺t(yī)林改錯·腦髓篇》明確指出：“高年無記性者，腦髓漸空”，更加說明了腎虛為癡呆最基本的證候。通過以上研究可知，李紅娟等[4]認為主觀認知下降期主要證型為肝腎虧虛和脾腎不足。楊承芝[8]、陳淑慧[10]、顧超[13]、余忠海[15]、時晶[17]等人通過研究，發(fā)現(xiàn)輕度認知障礙期均以腎虛為基本證候，只是多表現(xiàn)出不同的復合證候；李軼璠[16]發(fā)現(xiàn)輕度認知障礙期的證候類型與年齡相關，老年組以腎虛為主，而非老年組以痰濁、瘀血為主，考慮早期腎虛尚不明顯所致；洪芳[19]基于文獻研究，發(fā)現(xiàn)老年性癡呆以髓海不足為主；孟新玲[24]、孫國珺[25]、時晶[17]等通過臨床調查，均發(fā)現(xiàn)AD 的主要證型為腎精虧虛。由上可知，腎虛證為AD 最基本的證候，故補腎填精益髓為AD 的基本治療原則，臨床常用藥物有熟地黃、山茱萸、肉蓯蓉、龜甲膠、益智仁等。

2.2 腎虛貫穿于阿爾茨海默病病程始終，痰、瘀、火等病理因素導致病情加重，晚期出現(xiàn)虛極毒盛的證候 《靈樞·本神》曰：“腎藏精，精舍志”“志傷則喜忘其前言”，首次揭示了善忘的病因病機，與腎密切相關；《辨證錄·呆病門》曰：“肝郁則木克土，而痰不能化，胃衰則土不制水，而痰不能消.....使神明不清而成呆病矣”，指出了癡呆的形成與痰濁有關?！夺t(yī)林改錯》曰：“凡有瘀血，也令人善忘。”瘀血凝滯，阻于腦竅，腦內氣血運行失暢，易出現(xiàn)善忘、健忘的癥狀，日久而致癡呆，甚至出現(xiàn)癲狂等情志異常?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸爸T躁狂越，皆屬于火”，指出了機體精神行為異常與火熱之邪相關。通過前期研究可知，主觀認知下降為疾病的初始階段，中醫(yī)證候簡單，以腎虛證為主。輕度認知障礙為疾病的進展階段，現(xiàn)代醫(yī)家通過文獻整理和臨床觀察，均發(fā)現(xiàn)輕度認知障礙期的基本證候仍以腎虛為主，但分布頻率較前下降，并出現(xiàn)痰濁、瘀血、氣血虧虛等，且多表現(xiàn)為復合證候，表明疾病趨于復雜，痰、瘀、火等病理產(chǎn)物增加。AD 為疾病的惡化階段，可分為早、中、晚期，但目前關于AD的證候研究，大多數(shù)未具體區(qū)分，導致AD 期證候變化規(guī)律不明顯。研究結果發(fā)現(xiàn)，AD早期的證型類型大致同輕度認知障礙期，仍以腎虛為主，余證型分布存在差異；隨病情進展，以腎虛為主的證候頻次逐漸降低，痰濁、瘀血、火熱等證候頻次逐漸升高，出現(xiàn)腎虛、痰濁、火熱并見；晚期則以毒盛虛極為主。由上可知，AD 的發(fā)病機理主要有虛、痰、瘀等方面，腎虛為發(fā)病的基礎，且貫穿于病程始終，中期出現(xiàn)痰濁、瘀血、火毒等病理產(chǎn)物，導致疾病加重，晚期釀生濁毒，正衰邪盛，出現(xiàn)病情惡化。

3 總結與展望

綜上，隨著病情進展，AD 的中醫(yī)證候呈現(xiàn)動態(tài)的變化：腎虛證為最基本的證候，且貫穿于病程始終，疾病早期以腎虛為主；中期腎虛分布頻率較前下降，并出現(xiàn)痰濁、瘀血、氣血虧虛等證候；疾病晚期，痰、瘀、火釀生濁毒，正衰邪盛，漸趨于虛極和毒盛為主的證候；該結果對臨床應用中醫(yī)藥防治AD 提供了理論依據(jù)。但是，本研究還存在一定的局限性。首先，通過分析AD 各階段中醫(yī)證候的臨床研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究只統(tǒng)計了證候出現(xiàn)的頻率高低，未進一步統(tǒng)計證候積分的大小，因此不能反映疾病的嚴重程度。其次，由于部分臨床研究參考的辨證標準不一致，樣本量大小以及統(tǒng)計方法不同，導致各研究結果存在偏差。最后，由于AD 病情復雜，臨床多以復合證候多見，但大多數(shù)研究只統(tǒng)計了單一證候。故今后的研究中，應在規(guī)范統(tǒng)一辨證標準的基礎上，進一步開展大樣本、多區(qū)域的臨床調查，以明確AD 各期的證候特點和疾病進展過程中的證候演變規(guī)律，同時可借助現(xiàn)代研究手段，通過患者的生物學標志物、神經(jīng)影像學、神經(jīng)心理學量表等客觀證據(jù)，進一步探討AD 病情程度與證候之間的相關性，從而提高中醫(yī)藥診療體系的可信度和可重復性。