• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    結(jié)直腸癌中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)研究進(jìn)展

    2023-12-28 12:14:24賈棟陳順解有成康殷楠趙寶銀仵朝暉王俊科于曉輝
    中國普通外科雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:中性粒細(xì)胞血栓

    賈棟,陳順,解有成,康殷楠,趙寶銀,仵朝暉,王俊科,于曉輝

    (1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院 消化內(nèi)科,甘肅 蘭州 730050;2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000)

    中性粒細(xì)胞作為固有免疫中最重要的免疫細(xì)胞之一,同時也是機體抵御外界微生物的第一道防線,可通過吞噬及脫顆粒作用介導(dǎo)抗菌活性,從而進(jìn)行免疫防御,殺滅病原體。此外,活化的中性粒細(xì)胞還可向胞外釋放一種由解聚的DNA 染色質(zhì)和多種顆粒蛋白構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)物,即中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs),可捕獲病原微生物并分泌抗菌蛋白對其殺滅,是一種先天性免疫胞外防御機制,但過度激活的NETs 可進(jìn)一步級聯(lián)炎癥反應(yīng)。近年來已證實NETs 與自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、癌癥等多種非感染性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。大量動物模型和腫瘤患者研究表明,NETs 形成參與結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。筆者就CRC 的NETs 相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為深入理解CRC 發(fā)生發(fā)展過程提供新依據(jù)。

    1 NETs的基本結(jié)構(gòu)及形成機制

    1996年,Takei 等[1]首次發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在佛波酯(phorbol myristate acetate,PMA) 的刺激下,出現(xiàn)分葉核解聚,核膜及細(xì)胞膜破裂等特殊的死亡形態(tài)變化。隨后Brinkmann 等[2]通過進(jìn)一步的驗證,將這種不同于細(xì)胞凋亡和壞死的新型特異性細(xì)胞死亡方式定義為NETs,NETs 由去聚化的染色質(zhì)DNA 為骨架,其中鑲嵌多種活性蛋白,包括組蛋白、組織蛋白酶G(cathepsin G,CG)、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、防御素、抗菌肽LL-37 等30 多種蛋白和酶,可以固定病原體并將其暴露于局部高致死性濃度的效應(yīng)蛋白。在高分辨率掃描電鏡觀察下,NETs 表現(xiàn)為一種獨特的超微機構(gòu),由直徑約為15~17 nm 的平滑的核染色質(zhì)纖維和直徑為25~50 nm 的球形結(jié)構(gòu)域組成。

    中性粒細(xì)胞產(chǎn)生NETs 的過程被稱為NETosis,其過程受到多種通路和機制的調(diào)節(jié),可由多種刺激物激活產(chǎn)生,如病毒、真菌、細(xì)菌及其細(xì)胞壁成分、免疫復(fù)合物、細(xì)胞因子和趨化因子等。如圖1 所示,NETosis 主要有兩種形成方式:細(xì)胞溶解性NETs 和活性NETs,前者過程發(fā)生較慢,一般需要2~6 h,具體為中性粒細(xì)胞在受到PMA 等炎癥或化學(xué)刺激后,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子釋放進(jìn)入胞漿,激活并通過PKC/Raf-MERK-ERK 信號通路活化非煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH) 氧化酶[3],從而引起活性氧(reactive oxygen species,ROS)的釋放[4],隨后胞漿內(nèi)的NE 和MPO 轉(zhuǎn)運入核,降解組蛋白并促進(jìn)染色質(zhì)去濃縮。另外,活化的肽?;彼崦搧啺泵? (peptidyl arginine deaminase 4,PAD4)對組蛋白起到翻譯后修飾的作用,介導(dǎo)組蛋白H3瓜氨酸化,減少組蛋白與DNA 之間的靜電引力[5],進(jìn)一步導(dǎo)致染色質(zhì)解聚,胞內(nèi)容物釋放到胞外形成NETs。后者又稱為活體式NETs[6],NETs 可自發(fā)產(chǎn)生,一般只耗時5~60 min,不依賴NADPH 氧化酶及誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS,但需要Toll 樣受體(Tolllike receptor,TLR)或補體受體對相關(guān)感染性刺激的識別,同樣被激活的PAD4 觸發(fā)組蛋白瓜氨酸化,致使染色質(zhì)解聚,被包裹的染色質(zhì)DNA 以囊泡出芽的方式排出胞外,過程中細(xì)胞核膜和細(xì)胞膜保持完整,中性粒細(xì)胞存活時間及吞噬、趨化等功能均未受影響。

    2 NETs參與CRC的發(fā)生發(fā)展

    CRC 是一類高危惡性腫瘤,每年約有190 萬新發(fā)病例和超過93 萬的死亡病例,是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[7],具有高復(fù)發(fā)、高轉(zhuǎn)移等特性。盡管目前在CRC 的診治方面已有較大突破,尤其是新輔助放化療及免疫治療領(lǐng)域的快速發(fā)展,然而仍有近一半的CRC 患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,晚期患者5年相對生存率僅為14%[8-9]。故進(jìn)一步了解CRC 惡化機制,發(fā)掘更為有效的潛在治療靶點是目前亟待解決的問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)NETs 在胃、肺、肝、乳腺、胰腺等多種惡性腫瘤中異常高表達(dá)[10-13],且NETs 異常程度與腫瘤進(jìn)展、患者預(yù)后密切相關(guān)。大量研究結(jié)果提示,NETs 及其組分可通過系列途徑促進(jìn)CRC 的發(fā)生和發(fā)展。

    2013年,Berger-Achituv 等[14]首次在尤文肉瘤中檢測發(fā)現(xiàn)NETs,并發(fā)現(xiàn)NETs 在腫瘤組織中高表達(dá)并與患者的不良預(yù)后有關(guān),Yang 等[15]通過與健康個體對比發(fā)現(xiàn)CRC 患者體內(nèi)NETs 水平也呈顯著性升高,且NETs 水平與腫瘤復(fù)發(fā)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生呈正相關(guān)。Yazdani 等[16]對27 例CRC 肝轉(zhuǎn)移患者行組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中性粒細(xì)胞和NETs 水平顯著增加,且瓜氨酸化組蛋白3(citrullinated histone 3,CitH3) 和MPO DNA 水平也呈一致性升高,而NETs 與其組分的升高也被證實和患者預(yù)后不良相關(guān)。除此之外,中性粒細(xì)胞及其NETs 在腫瘤組織上的密度和分布也存在顯著差異,Arelaki 等[17]分析10 例CRC 患者的腫瘤組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織發(fā)現(xiàn)NETs 數(shù)量從腫瘤中心到邊緣組織逐漸減少,這反映了腫瘤病變引發(fā)并逐漸擴散到周圍組織的炎癥梯度,可為外科醫(yī)師對手術(shù)切緣的選擇提供一定的幫助。NETs 可參與腫瘤誘導(dǎo)的全身效應(yīng),同時腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)也可以通過多種方式促進(jìn)NETs 的形成。在CRC 組織和腺瘤、增生性息肉等癌前病變組織中,檢測到共表達(dá)多聚磷酸鹽(polyphosphate,polyP) 和CD68+的肥大細(xì)胞和NETs 的形成,polyP 主要由血小板釋放,可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)血栓的形成,而在本研究中表達(dá)CD68+的肥大細(xì)胞可以通過polyP 與中性粒細(xì)胞發(fā)生相互作用,進(jìn)而誘導(dǎo)NETs 的產(chǎn)生[18]。另外,腫瘤細(xì)胞還可產(chǎn)生大量的趨化因子IL-8 誘發(fā)NETs 的形成并促進(jìn)癌癥的進(jìn)展[19],其中CXC 趨化因子受體(CXC chemokine receptor,CXCR)是其形成過程中的重要媒介[20],在CRC 的不同階段中也觀察到血清IL-8 及CXCR2 的表達(dá)水平均較正常組顯著升高[15]。另有研究人員[21]在彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤中證實,IL-8 與中性粒細(xì)胞上的CXCR2 相結(jié)合,通過激活Src、p38 及ERK 信號通路而加速NETs 的產(chǎn)生。Shang 等[22]發(fā)現(xiàn)CRC 中突變的致癌基因KRAS可通過外泌體將其轉(zhuǎn)移至中性粒細(xì)胞,進(jìn)而觸發(fā)IL-8 的上調(diào)而引起NETs 的形成。此外,Wang 等[23]在經(jīng)脂多糖(lipopolysaccharide,LPS) 刺激后的CRC 小鼠模型中發(fā)現(xiàn),CRC 細(xì)胞可通過Toll 樣受體9 (Toll-like receptor 9,TLR9) 和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路介導(dǎo)NETs 的形成。以上可見,NETs 在CRC中高表達(dá),且CRC 細(xì)胞及其微環(huán)境可通過多種途徑調(diào)節(jié)NETs 的形成。

    Yazdani 等[16]證實活化的CRC 細(xì)胞能夠釋放損傷相關(guān)分子模式 (damage associated molecular pattern,DAMP) 蛋白,可將中性粒細(xì)胞募集到TME 中并誘導(dǎo)NETs 形成,NETs 則可通過增強線粒體的生物合成,加速CRC 細(xì)胞的生長和增殖,其具體機制為NETs 釋放NE 激活癌細(xì)胞上的Toll 樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4),通過p38 通路引起與能量代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC-1α 的表達(dá)增加,進(jìn)而調(diào)控線粒體的生物合成,增加能量產(chǎn)生而加速腫瘤的生長。在小鼠模型中阻止NETs的形成可觀察到CRC 的生長速度明顯減緩。此外,有研究[24]發(fā)現(xiàn)NETs 來源的DNA 可與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體RAGE 相結(jié)合,通過激活胰腺星狀細(xì)胞使纖維化基質(zhì)形成增加,促進(jìn)胰腺腫瘤的生長和增殖。Albrengues 等[25]還發(fā)現(xiàn)機體炎癥狀態(tài)誘導(dǎo)產(chǎn)生的NETs 可激活休眠期的乳腺癌細(xì)胞,使其進(jìn)入G1期并開始增殖。研究人員在小鼠乳腺癌[26]及胰腺癌[24]模型中通過敲除PAD4 而抑制NETs 形成后,發(fā)現(xiàn)其腫瘤生長速度明顯降低。以上可見,NETs的產(chǎn)生與腫瘤的生長和增殖密切相關(guān),除此之外,NETs 亦可通過捕獲循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell,CTC)、誘導(dǎo)侵襲、促進(jìn)血管生成、逃避免疫等系列途徑引起CRC 的轉(zhuǎn)移和擴散。

    對CRC 患者的組織樣本的免疫染色顯示,原發(fā)腫瘤組織及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中均存在NETs[17]。Yang等[15]還發(fā)現(xiàn)無論CRC 是否發(fā)生轉(zhuǎn)移,其原發(fā)灶的NETs 水平并沒有顯著差異,而通過對CRC 的肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)性肝細(xì)胞癌組織對比發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)移性肝腫瘤中的NETs 數(shù)量明顯高于原發(fā)性肝腫瘤,表明NETs 與CRC 患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān),NETs 可能在即將轉(zhuǎn)移的靶器官中發(fā)揮更重要的作用以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。在CRC 中廣泛形成的NETs 可捕獲CTC,并使其黏附于肺和肝臟等相應(yīng)靶器官而促成轉(zhuǎn)移,通過多種措施消耗或抑制NETs 的形成,可發(fā)現(xiàn)其侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯下降,證實靶向治療NETs 可有效限制腫瘤轉(zhuǎn)移。肝臟是CRC 發(fā)生轉(zhuǎn)移最主要的靶器官,目前手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是CRC 轉(zhuǎn)移患者有效且可能獲得長期生存的唯一治療方法[27],但患者極易在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[28]。Tohme 等[29]報道肝切除術(shù)可能會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落,使CTC 水平升高,另外,手術(shù)應(yīng)激可誘導(dǎo)肝臟發(fā)生缺血再灌注損傷,使NETs 在肝臟內(nèi)大量沉積,NETs 通過加強CTC 的黏附能力來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞 的 播 散 ,使 用 脫 氧 核 糖 核 酸 酶 I(deoxyribonuclease I,DNase I)或PAD4 抑制劑抑制NETs 的形成可有效減緩這一進(jìn)程,進(jìn)一步在體外研究中發(fā)現(xiàn)NETs 是通過釋放高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1),從而激活癌細(xì)胞中的TLR9 信號通路發(fā)揮其促瘤作用。Carroll 等[30]也證明CRC 術(shù)后相關(guān)的全身性炎癥反應(yīng)或膿毒癥可誘導(dǎo)釋放NETs 而增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。另外Rayes 等[31]發(fā)現(xiàn)在非炎癥和感染情況下,原發(fā)性的CRC 細(xì)胞也可誘發(fā)NETs 捕獲CTC 并促進(jìn)其黏附和轉(zhuǎn)移。最新研究[32]表明細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)是NETs 誘導(dǎo)CRC 細(xì)胞遷移的重要調(diào)節(jié)因子,NETosis 過程中釋放的NE 通過激活ERK 發(fā)揮促瘤作用,在小鼠模型中使用西維來司他抑制NE 可有效減少CRC 轉(zhuǎn)移灶的形成。Rayes 等[33]發(fā)現(xiàn)NETs 上的癌胚抗原細(xì)胞黏附分子1(carcino-embryonic antigen related cellular adhesion molecule 1,CEACAM1)也是介導(dǎo)CRC 細(xì)胞與NETs 相互作用的重要黏附分子,并在小鼠CRC 細(xì)胞與肝臟的黏附中起關(guān)鍵作用。此外,NETs 并非隨機捕獲CTC,而是可能與癌細(xì)胞表面的某種蛋白產(chǎn)生了特異性結(jié)合,且這種結(jié)合對于NETs 促進(jìn)CRC 轉(zhuǎn)移至關(guān)重要,Yang 等[34]通過研究證明癌細(xì)胞表面存在一種跨膜蛋白CCDC25,可有效感知NETs DNA 并通過CCDC25 胞外的AA21-25 區(qū)域與NETs DNA 高特異性結(jié)合,進(jìn)而觸發(fā)ILK-β-parvin-RAC1-CDC42 級聯(lián)反應(yīng),以誘導(dǎo)CRC 腫瘤細(xì)胞的骨架重排和定向遷移,因此,靶向CCDC25 也為早期癌癥轉(zhuǎn)移提供治療策略。

    上皮- 間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)是上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程,最新研究[35]發(fā)現(xiàn)用NETs 處理CRC 細(xì)胞可誘導(dǎo)形成絲狀偽足和重組細(xì)胞骨架等EMT 表型,并可觀察到上皮細(xì)胞標(biāo)志物cytokeratins 和E-cadherin 缺失,間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物波形蛋白、纖連蛋白、ZEB1 和Slug 的表達(dá)上調(diào),以上表明NETs 激活了CRC 細(xì)胞的EMT過程,進(jìn)而促進(jìn)CRC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。血管生成也是惡性腫瘤完成生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟和必備條件,而NETs 上的CG、MMP-9 等多種成分可激活血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)或通過產(chǎn)生IL-8、IL-6 等直接刺激來調(diào)節(jié)腫瘤組織的血管生成[36-37],為腫瘤的轉(zhuǎn)移過程提供豐富的血供。除此之外,腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程還會不斷受到免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊,促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸同樣是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴散的關(guān)鍵,研究[20]發(fā)現(xiàn)NETs 在TME 中具有免疫抑制作用,可排斥細(xì)胞毒性細(xì)胞并吸引調(diào)節(jié)T 細(xì)胞及骨髓細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞。NETs 還可包裹腫瘤細(xì)胞,作為免疫細(xì)胞和周圍靶細(xì)胞之間的物理屏障,使其免受CD8+T 細(xì)胞和自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性損害。

    3 NETs參與CRC相關(guān)性血栓形成

    腫瘤相關(guān)性血栓形成是腫瘤患者的第二大直接死亡原因[38],僅次于腫瘤本身,是腫瘤患者的預(yù)后不良的關(guān)鍵。腫瘤相關(guān)性血栓栓塞包括靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE) 和動脈血栓栓塞(arterial thromboembolism,ATE),其中惡性腫瘤患者的VTE 發(fā)生率是普通人群的9 倍[39],CRC 患者更是罹患靜脈血栓的高危人群[40],然而其確切機制仍不清晰。研究發(fā)現(xiàn)NETs 可以通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤患者血管內(nèi)血栓前狀態(tài)以及血栓形成[41-42],一方面,NETs 作為大分子復(fù)合物,其網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)可為血小板及纖維蛋白的黏附和沉積提供良好的附著點。另一方面,NETs 中的NE 和CG 等成分可激活內(nèi)源性凝血途徑進(jìn)而促進(jìn)凝血及血栓形成[43]。最重要的是,NETs 可通過捕捉和激活血小板,促使其發(fā)展為促凝血表型,加速血栓的形成[44]。Zhang 等[45]對60 例CRC 患者和20 名健康人對照發(fā)現(xiàn),CRC 患者更易產(chǎn)生NETs,并與癌癥進(jìn)展相關(guān),經(jīng)PMA 刺激后,NETs 還可顯著增加其促凝血活性(procoagulant activity,PCA),表現(xiàn)為凝血時間縮短,凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和纖維蛋白原顯著增加,NETs 可誘導(dǎo)血小板和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (human umbilical vein endothelial cells,HUVECs) 膜 上 的 磷 脂 酰 絲 氨 酸(phosphatidylserine,PS)位點暴露,這種具有促凝活性的負(fù)電磷脂為凝血因子提供了促凝表面,使得凝血因子易于互相接觸和組裝,有效提升PCA。此外,活化的血小板也能誘導(dǎo)NETs 的產(chǎn)生,從而與中性粒細(xì)胞形成正反饋的環(huán)路。上述研究揭示了中性粒細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞之間的復(fù)雜關(guān)系,以及它們在CRC 高凝狀態(tài)中的潛在作用。相信隨著對NETs 臨床研究的不斷深入,NETs 可能成為防治CRC 相關(guān)血栓形成的一個新靶點。

    4 NETs是CRC治療潛在靶標(biāo)

    NETs 在CRC 中高表達(dá)對其疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要的推動作用,故能否將NETs 作為CRC 中潛在的生物標(biāo)記物和治療靶點也逐漸成為目前的研究熱點。Zhang 等[46]對比不同患者的NETs 水平發(fā)現(xiàn)NETs 比癌胚抗原CEA 和碳水化合物抗原19-9 更具診斷價值,此外,多項臨床預(yù)后評估證明NETs 可作為一項獨立的腫瘤相關(guān)預(yù)后指標(biāo)[47-48],NETs 高表達(dá)與總生存率(overall survival,OS)和無復(fù)發(fā)生存率(relapse-free survival,RFS) 降低相關(guān)[49]。CitH3 作為NETs 的核心分子,被認(rèn)為是預(yù)測晚期癌癥患者VTE 風(fēng)險和病死率的潛在診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物[50-52]。最近一項研究[53]采用多重免疫熒光法,將CitH3 與中性粒細(xì)胞標(biāo)記物CD15 和MPO 相聯(lián)合,用于檢測CRC 等實體腫瘤中的NETs。Li等[54]還研發(fā)了一種結(jié)合CitH3 與DNA 的新型NETs定量檢測方法。能夠高效、準(zhǔn)確的識別NETs 對于腫瘤的早期篩查和病情監(jiān)測具有重要意義,但NETs 的檢測尚未標(biāo)準(zhǔn)化,且NETs 可能缺乏用于診斷某一特定腫瘤類型的特異性,故其臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步驗證。

    抑制NETs 形成進(jìn)而減緩CRC 進(jìn)展是目前CRC治療領(lǐng)域極具潛力的研究方向。DNase I 是一種可以消化單鏈或雙鏈DNA 的非特異性核酸內(nèi)切酶,大量研究發(fā)現(xiàn)DNase I 可通過降解NETs 的DNA 骨架破壞其結(jié)構(gòu)完整性,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤活性,且不影響中性粒細(xì)胞的正常生理功能[55],目前DNase I已被FDA 批準(zhǔn)用于囊性纖維化患者的治療[56],但DNase I 蛋白的半衰期相對較短,往往需要長期重復(fù)給藥,其臨床應(yīng)用也受到限制。Xia 等[57]發(fā)現(xiàn)通過AAV 介導(dǎo)的DNase I 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)肝臟可有效抑制CRC 肝轉(zhuǎn)移小鼠模型中中性粒細(xì)胞的浸潤和NETs的形成,還可招募CD8+T 細(xì)胞并調(diào)節(jié)固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答機制誘導(dǎo)抗腫瘤免疫,有效抑制CRC 肝轉(zhuǎn)移。Zhang 等[58]報道DNase I 還可與免疫檢查點抑制劑PD-1 聯(lián)合應(yīng)用,通過改善腫瘤微環(huán)境有效提升PD-1 對CRC 的治療效果。因此,針對NETs 形成的任一重要環(huán)節(jié)都可能成為其潛在的CRC 治療靶點,PAD4 是NETosis 的關(guān)鍵酶,也是阻斷NETs 病理作用的重要靶點[59]。目前較為典型的PAD 抑制劑包括不可逆性抑制劑Cl-amidine 和可逆性抑制劑GSK-484[60-61],并在相關(guān)臨床研究前研究中表現(xiàn)出和敲除PAD4 基因相似的抗腫瘤效應(yīng)。此外,通過抑制Ne[62]、ROS[63]、NO/NOS[64]等基因或蛋白表達(dá)都可抑制NETs 形成。針對各類靶向NETs 藥物的研究正在如火如荼的開展,有研究[65]發(fā)現(xiàn)茶多酚中重要的活性成分表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate,EGCG) 可通過調(diào)控STAT3/CXCL8 信號通路抑制NETs 的形成,進(jìn)而抑制CRC 的侵襲與遷移。Zhu 等[66]證明姜黃素可通過下調(diào)MEK/ERK 信號通路抑制NETs 而緩解肝臟缺血再灌注損傷,將姜黃素與DNase 1 聯(lián)合使用可有效提升其藥物療效。Zeng 等[67]研究表明山奈酚通過影響ROS-PAD4 途徑靶向抑制NETs 減少腫瘤的轉(zhuǎn)移。此外,NETs 相關(guān)的CEACAM1 和癌細(xì)胞表面的跨膜蛋白CCDC25 作為CRC 腫瘤轉(zhuǎn)移潛在的治療靶標(biāo),有希望帶來一種全新的抗癌療法。

    5 展 望

    在相關(guān)臨床試驗中應(yīng)用DNase I 或PAD4 抑制劑等藥物,能夠有效阻止NETs 的形成進(jìn)而抑制癌細(xì)胞進(jìn)展,提示靶向抑制NETs 有望為CRC 的防治和聯(lián)合用藥提供新的思路和選擇。NETs 作為免疫系統(tǒng)的一部分,抑制NETs 的同時應(yīng)避免損害其正常的生理功能。基于此,腫瘤NETs 臨床與基礎(chǔ)研究還有待開展深入的研究。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:賈棟和陳順負(fù)責(zé)收集文獻(xiàn)資料和撰寫論文;解有成、康殷楠、趙寶銀負(fù)責(zé)文章寫作思路;仵朝暉、王俊科、于曉輝指導(dǎo)寫作和定稿。

    猜你喜歡
    中性粒細(xì)胞血栓
    防栓八段操 讓你遠(yuǎn)離深靜脈血栓
    中老年保健(2021年8期)2021-12-02 23:55:49
    經(jīng)方治療粒細(xì)胞集落刺激因子引起發(fā)熱案1則
    血栓會自己消除么? 記住一個字,血栓不上身!
    英文的中性TA
    血栓最容易“栓”住哪些人
    高橋愛中性風(fēng)格小配飾讓自然相連
    FREAKISH WATCH極簡中性腕表設(shè)計
    嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的治療進(jìn)展
    誤診為嗜酸粒細(xì)胞增多癥1例分析
    消積散結(jié)丸聯(lián)合血栓通注射液治療脾切術(shù)后門靜脈血栓19例
    久久精品夜色国产| 欧美性猛交黑人性爽| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲国产高清在线一区二区三| 免费av不卡在线播放| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 联通29元200g的流量卡| 久久久精品大字幕| 久久人妻av系列| 午夜精品国产一区二区电影 | 男人和女人高潮做爰伦理| av视频在线观看入口| 简卡轻食公司| 国产高清视频在线观看网站| 婷婷色综合大香蕉| 男女啪啪激烈高潮av片| 在线天堂最新版资源| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲三级黄色毛片| 国产色婷婷99| 亚洲人成网站高清观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 久久人妻av系列| 精品无人区乱码1区二区| 麻豆成人午夜福利视频| 精品人妻熟女av久视频| 日韩亚洲欧美综合| 国产精华一区二区三区| 亚洲va在线va天堂va国产| 午夜老司机福利剧场| 舔av片在线| 一级毛片电影观看 | 亚洲最大成人av| 免费高清视频大片| 国产精品av视频在线免费观看| av国产免费在线观看| 日本色播在线视频| 欧美日韩在线观看h| 最好的美女福利视频网| 亚洲乱码一区二区免费版| 搡老岳熟女国产| 久久国产乱子免费精品| 欧美bdsm另类| 亚洲成人中文字幕在线播放| 村上凉子中文字幕在线| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美精品国产亚洲| 一a级毛片在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 最好的美女福利视频网| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 日韩精品青青久久久久久| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产高清视频在线播放一区| 我的老师免费观看完整版| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 日韩三级伦理在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 精华霜和精华液先用哪个| av中文乱码字幕在线| 国产三级中文精品| 日韩精品青青久久久久久| 日日啪夜夜撸| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲成人av在线免费| 国内精品一区二区在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 99久久中文字幕三级久久日本| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 亚洲欧美清纯卡通| 97热精品久久久久久| 精品久久久久久久末码| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 日本一二三区视频观看| 亚洲国产精品成人久久小说 | 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 日韩成人伦理影院| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日本三级黄在线观看| 成年av动漫网址| 中文在线观看免费www的网站| 日韩欧美国产在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲无线观看免费| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 日韩一区二区视频免费看| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久久欧美国产精品| 在线播放无遮挡| 搞女人的毛片| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 欧美不卡视频在线免费观看| 一个人看的www免费观看视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 熟女电影av网| 12—13女人毛片做爰片一| 97碰自拍视频| 最好的美女福利视频网| 色噜噜av男人的天堂激情| 国产高清激情床上av| 美女黄网站色视频| 免费高清视频大片| 舔av片在线| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 日本精品一区二区三区蜜桃| 九九热线精品视视频播放| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 一个人免费在线观看电影| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 欧美一级a爱片免费观看看| 精品久久久久久久久久久久久| 99热这里只有是精品50| 午夜精品一区二区三区免费看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| av专区在线播放| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 精品福利观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 成人亚洲精品av一区二区| 人妻久久中文字幕网| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国产美女午夜福利| 欧美丝袜亚洲另类| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 在线播放国产精品三级| 最近最新中文字幕大全电影3| 成人综合一区亚洲| 国产成人freesex在线 | 91在线精品国自产拍蜜月| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 精品一区二区三区视频在线| 又爽又黄无遮挡网站| 天堂影院成人在线观看| av专区在线播放| 白带黄色成豆腐渣| 国产爱豆传媒在线观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 久久精品综合一区二区三区| 一区二区三区免费毛片| 麻豆国产av国片精品| 亚洲人成网站在线播| 国产欧美日韩精品一区二区| 精品福利观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 我的女老师完整版在线观看| av在线天堂中文字幕| 午夜免费激情av| 亚洲一区高清亚洲精品| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 一个人看视频在线观看www免费| 日本-黄色视频高清免费观看| 五月伊人婷婷丁香| 精品久久国产蜜桃| 欧美在线一区亚洲| 人妻少妇偷人精品九色| 国产精品伦人一区二区| 99久久精品一区二区三区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| av中文乱码字幕在线| 五月玫瑰六月丁香| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 黄色日韩在线| 日韩人妻高清精品专区| 国产高清激情床上av| 乱人视频在线观看| 一区二区三区免费毛片| 在线免费观看不下载黄p国产| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 99热这里只有是精品50| av在线亚洲专区| 三级国产精品欧美在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 舔av片在线| 亚洲va在线va天堂va国产| 桃色一区二区三区在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 看免费成人av毛片| 我的老师免费观看完整版| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 综合色av麻豆| 99riav亚洲国产免费| 美女 人体艺术 gogo| 级片在线观看| 伦理电影大哥的女人| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 免费电影在线观看免费观看| 嫩草影院新地址| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 日韩精品有码人妻一区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产中年淑女户外野战色| 极品教师在线视频| 成人精品一区二区免费| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲av成人av| 国产黄a三级三级三级人| 国产精品久久久久久av不卡| 女人被狂操c到高潮| 欧美一级a爱片免费观看看| 中文资源天堂在线| 寂寞人妻少妇视频99o| 国内揄拍国产精品人妻在线| 中文字幕熟女人妻在线| 99久国产av精品国产电影| 中出人妻视频一区二区| 99精品在免费线老司机午夜| 成年版毛片免费区| 亚洲av中文av极速乱| 国产精品一及| 欧美zozozo另类| 干丝袜人妻中文字幕| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久亚洲精品不卡| 18禁在线播放成人免费| 亚洲av免费高清在线观看| 日本在线视频免费播放| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 精品久久久久久久久亚洲| 97在线视频观看| 精品欧美国产一区二区三| 中文在线观看免费www的网站| 国产探花极品一区二区| 国产男靠女视频免费网站| 97在线视频观看| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看 | 男女边吃奶边做爰视频| 毛片女人毛片| 干丝袜人妻中文字幕| 国产伦精品一区二区三区四那| 在线a可以看的网站| 日韩中字成人| av视频在线观看入口| 干丝袜人妻中文字幕| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 国产高清视频在线观看网站| 午夜福利在线观看吧| 校园春色视频在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲精品在线观看二区| 有码 亚洲区| 禁无遮挡网站| 99久久成人亚洲精品观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 日本与韩国留学比较| 欧美性感艳星| 国产视频内射| 日韩欧美在线乱码| 午夜福利高清视频| 床上黄色一级片| 人妻少妇偷人精品九色| 精品国内亚洲2022精品成人| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲av熟女| 99热这里只有精品一区| 不卡视频在线观看欧美| 无遮挡黄片免费观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 久久九九热精品免费| 级片在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 一区福利在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 91精品国产九色| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 此物有八面人人有两片| 精品久久久久久久久av| 亚洲四区av| 精品久久久久久久久久免费视频| 插逼视频在线观看| 精品国产三级普通话版| 乱人视频在线观看| 99热6这里只有精品| 看黄色毛片网站| 此物有八面人人有两片| 成人漫画全彩无遮挡| 成年女人毛片免费观看观看9| 免费看光身美女| 欧美bdsm另类| 狠狠狠狠99中文字幕| 欧美极品一区二区三区四区| 尾随美女入室| 欧美日本亚洲视频在线播放| 日本免费a在线| 成年免费大片在线观看| 人人妻人人看人人澡| 日本五十路高清| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产视频内射| 欧美人与善性xxx| 亚洲美女黄片视频| 黄色视频,在线免费观看| 久99久视频精品免费| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲成人久久性| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 老司机影院成人| 欧美一级a爱片免费观看看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 成年女人永久免费观看视频| 午夜激情福利司机影院| 成人精品一区二区免费| 日韩精品青青久久久久久| 九九热线精品视视频播放| 一级黄片播放器| 欧美人与善性xxx| 亚洲精品日韩av片在线观看| 搡老妇女老女人老熟妇| 欧美国产日韩亚洲一区| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产一区二区激情短视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 97超碰精品成人国产| 免费看a级黄色片| 激情 狠狠 欧美| 中文字幕免费在线视频6| 高清午夜精品一区二区三区 | 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 热99在线观看视频| 禁无遮挡网站| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产爱豆传媒在线观看| 超碰av人人做人人爽久久| 精品午夜福利视频在线观看一区| 婷婷亚洲欧美| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 搡女人真爽免费视频火全软件 | 高清毛片免费看| 日本成人三级电影网站| 国产男人的电影天堂91| 久久久国产成人免费| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产三级中文精品| 一个人免费在线观看电影| 久久精品国产亚洲av天美| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产黄片美女视频| 精品午夜福利在线看| 99热全是精品| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 久久国内精品自在自线图片| 麻豆一二三区av精品| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲精品国产av成人精品 | 日韩三级伦理在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 午夜福利18| 我要看日韩黄色一级片| 精品日产1卡2卡| 国产精品亚洲一级av第二区| 麻豆国产97在线/欧美| 极品教师在线视频| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲最大成人av| 国产av一区在线观看免费| 不卡一级毛片| 色综合站精品国产| 春色校园在线视频观看| 久久久久性生活片| 精品日产1卡2卡| 国产 一区 欧美 日韩| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 免费av观看视频| 人人妻人人看人人澡| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲成人av在线免费| 丰满人妻一区二区三区视频av| 亚洲成人久久爱视频| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲av免费在线观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 国产一区亚洲一区在线观看| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲,欧美,日韩| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产人妻一区二区三区在| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产精品,欧美在线| 51国产日韩欧美| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久精品影院6| 亚洲成a人片在线一区二区| 一个人看的www免费观看视频| 色哟哟·www| 九九爱精品视频在线观看| 一进一出抽搐gif免费好疼| 欧美激情在线99| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲国产精品sss在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 91麻豆精品激情在线观看国产| 美女 人体艺术 gogo| 波野结衣二区三区在线| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 91精品国产九色| .国产精品久久| 深爱激情五月婷婷| 天堂影院成人在线观看| 午夜福利在线在线| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 久久亚洲国产成人精品v| 99久久精品热视频| 一级黄片播放器| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 搡老妇女老女人老熟妇| 国产探花在线观看一区二区| 看非洲黑人一级黄片| 精品人妻熟女av久视频| .国产精品久久| 91久久精品国产一区二区三区| 国产大屁股一区二区在线视频| 最好的美女福利视频网| 美女免费视频网站| 欧美性感艳星| 亚洲av成人精品一区久久| 五月伊人婷婷丁香| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 黄色日韩在线| 乱人视频在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产美女午夜福利| 欧美日韩综合久久久久久| 日本免费a在线| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲av.av天堂| 91精品国产九色| 国产爱豆传媒在线观看| 性色avwww在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 啦啦啦观看免费观看视频高清| 精品人妻视频免费看| 午夜福利视频1000在线观看| 欧美+日韩+精品| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲不卡免费看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 最近在线观看免费完整版| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 亚洲综合色惰| 夜夜夜夜夜久久久久| 两个人的视频大全免费| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产成人一区二区在线| 男女边吃奶边做爰视频| 最近最新中文字幕大全电影3| 3wmmmm亚洲av在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 99视频精品全部免费 在线| 国产高清有码在线观看视频| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲av美国av| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 日本与韩国留学比较| 国产美女午夜福利| 高清午夜精品一区二区三区 | 日韩成人av中文字幕在线观看 | 黄片wwwwww| 桃色一区二区三区在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 在线观看午夜福利视频| 色综合色国产| 成人漫画全彩无遮挡| 美女被艹到高潮喷水动态| 日韩三级伦理在线观看| 在线播放国产精品三级| 91av网一区二区| 久久99热6这里只有精品| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产伦一二天堂av在线观看| 精品午夜福利在线看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美日本亚洲视频在线播放| 欧美xxxx性猛交bbbb| 悠悠久久av| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲成人av在线免费| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 欧美+日韩+精品| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 99精品在免费线老司机午夜| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 欧美另类亚洲清纯唯美| 无遮挡黄片免费观看| 99热6这里只有精品| 久久热精品热| 日韩亚洲欧美综合| 欧美三级亚洲精品| 亚洲精品影视一区二区三区av| 白带黄色成豆腐渣| 欧美zozozo另类| 欧美人与善性xxx| 成人漫画全彩无遮挡| 人人妻人人看人人澡| 欧美一区二区国产精品久久精品| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲av.av天堂| 高清毛片免费看| 婷婷色综合大香蕉| 国产精品伦人一区二区| 此物有八面人人有两片| 国产美女午夜福利| 一区二区三区高清视频在线| 国内精品宾馆在线| 熟女电影av网| 在线观看午夜福利视频| 亚洲av二区三区四区| 国产成人a∨麻豆精品| 99久久九九国产精品国产免费| а√天堂www在线а√下载| 国产午夜精品论理片| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 18+在线观看网站| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 成人一区二区视频在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲美女视频黄频| 日本三级黄在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 精品久久久久久成人av| eeuss影院久久| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲国产精品sss在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 久久国产乱子免费精品| 欧美3d第一页| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美中文日本在线观看视频| 日本色播在线视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 91av网一区二区| 久久草成人影院| 精华霜和精华液先用哪个| 成人亚洲精品av一区二区| 无遮挡黄片免费观看| 如何舔出高潮| 亚洲精品成人久久久久久| 人妻久久中文字幕网| 精品国产三级普通话版| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产伦精品一区二区三区视频9| 久久久久精品国产欧美久久久| 免费av毛片视频| 国产在视频线在精品| 免费电影在线观看免费观看| 国产 一区 欧美 日韩| 波多野结衣高清作品| 国产探花在线观看一区二区| 久久久久久国产a免费观看| 赤兔流量卡办理| 乱人视频在线观看| 国产探花极品一区二区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产高清不卡午夜福利| 春色校园在线视频观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲av中文av极速乱| 啦啦啦啦在线视频资源| 国内揄拍国产精品人妻在线| 中文字幕免费在线视频6| 99热网站在线观看| 亚洲在线观看片| 一级毛片电影观看 | 搡老岳熟女国产| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久精品国产清高在天天线| 欧美一级a爱片免费观看看| 国国产精品蜜臀av免费| 91狼人影院| 日韩av在线大香蕉| 成人亚洲欧美一区二区av| 日本欧美国产在线视频| 日韩一本色道免费dvd| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲乱码一区二区免费版| 欧美成人精品欧美一级黄| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 久久久久久久久久黄片| 真人做人爱边吃奶动态| 我要搜黄色片| 国产高清不卡午夜福利| 久久久国产成人免费|