• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    結(jié)直腸癌中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)研究進(jìn)展

    2023-12-28 12:14:24賈棟陳順解有成康殷楠趙寶銀仵朝暉王俊科于曉輝
    中國普通外科雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:中性粒細(xì)胞血栓

    賈棟,陳順,解有成,康殷楠,趙寶銀,仵朝暉,王俊科,于曉輝

    (1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院 消化內(nèi)科,甘肅 蘭州 730050;2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000)

    中性粒細(xì)胞作為固有免疫中最重要的免疫細(xì)胞之一,同時也是機體抵御外界微生物的第一道防線,可通過吞噬及脫顆粒作用介導(dǎo)抗菌活性,從而進(jìn)行免疫防御,殺滅病原體。此外,活化的中性粒細(xì)胞還可向胞外釋放一種由解聚的DNA 染色質(zhì)和多種顆粒蛋白構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)物,即中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs),可捕獲病原微生物并分泌抗菌蛋白對其殺滅,是一種先天性免疫胞外防御機制,但過度激活的NETs 可進(jìn)一步級聯(lián)炎癥反應(yīng)。近年來已證實NETs 與自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、癌癥等多種非感染性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。大量動物模型和腫瘤患者研究表明,NETs 形成參與結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。筆者就CRC 的NETs 相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為深入理解CRC 發(fā)生發(fā)展過程提供新依據(jù)。

    1 NETs的基本結(jié)構(gòu)及形成機制

    1996年,Takei 等[1]首次發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在佛波酯(phorbol myristate acetate,PMA) 的刺激下,出現(xiàn)分葉核解聚,核膜及細(xì)胞膜破裂等特殊的死亡形態(tài)變化。隨后Brinkmann 等[2]通過進(jìn)一步的驗證,將這種不同于細(xì)胞凋亡和壞死的新型特異性細(xì)胞死亡方式定義為NETs,NETs 由去聚化的染色質(zhì)DNA 為骨架,其中鑲嵌多種活性蛋白,包括組蛋白、組織蛋白酶G(cathepsin G,CG)、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、防御素、抗菌肽LL-37 等30 多種蛋白和酶,可以固定病原體并將其暴露于局部高致死性濃度的效應(yīng)蛋白。在高分辨率掃描電鏡觀察下,NETs 表現(xiàn)為一種獨特的超微機構(gòu),由直徑約為15~17 nm 的平滑的核染色質(zhì)纖維和直徑為25~50 nm 的球形結(jié)構(gòu)域組成。

    中性粒細(xì)胞產(chǎn)生NETs 的過程被稱為NETosis,其過程受到多種通路和機制的調(diào)節(jié),可由多種刺激物激活產(chǎn)生,如病毒、真菌、細(xì)菌及其細(xì)胞壁成分、免疫復(fù)合物、細(xì)胞因子和趨化因子等。如圖1 所示,NETosis 主要有兩種形成方式:細(xì)胞溶解性NETs 和活性NETs,前者過程發(fā)生較慢,一般需要2~6 h,具體為中性粒細(xì)胞在受到PMA 等炎癥或化學(xué)刺激后,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子釋放進(jìn)入胞漿,激活并通過PKC/Raf-MERK-ERK 信號通路活化非煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH) 氧化酶[3],從而引起活性氧(reactive oxygen species,ROS)的釋放[4],隨后胞漿內(nèi)的NE 和MPO 轉(zhuǎn)運入核,降解組蛋白并促進(jìn)染色質(zhì)去濃縮。另外,活化的肽?;彼崦搧啺泵? (peptidyl arginine deaminase 4,PAD4)對組蛋白起到翻譯后修飾的作用,介導(dǎo)組蛋白H3瓜氨酸化,減少組蛋白與DNA 之間的靜電引力[5],進(jìn)一步導(dǎo)致染色質(zhì)解聚,胞內(nèi)容物釋放到胞外形成NETs。后者又稱為活體式NETs[6],NETs 可自發(fā)產(chǎn)生,一般只耗時5~60 min,不依賴NADPH 氧化酶及誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS,但需要Toll 樣受體(Tolllike receptor,TLR)或補體受體對相關(guān)感染性刺激的識別,同樣被激活的PAD4 觸發(fā)組蛋白瓜氨酸化,致使染色質(zhì)解聚,被包裹的染色質(zhì)DNA 以囊泡出芽的方式排出胞外,過程中細(xì)胞核膜和細(xì)胞膜保持完整,中性粒細(xì)胞存活時間及吞噬、趨化等功能均未受影響。

    2 NETs參與CRC的發(fā)生發(fā)展

    CRC 是一類高危惡性腫瘤,每年約有190 萬新發(fā)病例和超過93 萬的死亡病例,是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[7],具有高復(fù)發(fā)、高轉(zhuǎn)移等特性。盡管目前在CRC 的診治方面已有較大突破,尤其是新輔助放化療及免疫治療領(lǐng)域的快速發(fā)展,然而仍有近一半的CRC 患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,晚期患者5年相對生存率僅為14%[8-9]。故進(jìn)一步了解CRC 惡化機制,發(fā)掘更為有效的潛在治療靶點是目前亟待解決的問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)NETs 在胃、肺、肝、乳腺、胰腺等多種惡性腫瘤中異常高表達(dá)[10-13],且NETs 異常程度與腫瘤進(jìn)展、患者預(yù)后密切相關(guān)。大量研究結(jié)果提示,NETs 及其組分可通過系列途徑促進(jìn)CRC 的發(fā)生和發(fā)展。

    2013年,Berger-Achituv 等[14]首次在尤文肉瘤中檢測發(fā)現(xiàn)NETs,并發(fā)現(xiàn)NETs 在腫瘤組織中高表達(dá)并與患者的不良預(yù)后有關(guān),Yang 等[15]通過與健康個體對比發(fā)現(xiàn)CRC 患者體內(nèi)NETs 水平也呈顯著性升高,且NETs 水平與腫瘤復(fù)發(fā)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生呈正相關(guān)。Yazdani 等[16]對27 例CRC 肝轉(zhuǎn)移患者行組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中性粒細(xì)胞和NETs 水平顯著增加,且瓜氨酸化組蛋白3(citrullinated histone 3,CitH3) 和MPO DNA 水平也呈一致性升高,而NETs 與其組分的升高也被證實和患者預(yù)后不良相關(guān)。除此之外,中性粒細(xì)胞及其NETs 在腫瘤組織上的密度和分布也存在顯著差異,Arelaki 等[17]分析10 例CRC 患者的腫瘤組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織發(fā)現(xiàn)NETs 數(shù)量從腫瘤中心到邊緣組織逐漸減少,這反映了腫瘤病變引發(fā)并逐漸擴散到周圍組織的炎癥梯度,可為外科醫(yī)師對手術(shù)切緣的選擇提供一定的幫助。NETs 可參與腫瘤誘導(dǎo)的全身效應(yīng),同時腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)也可以通過多種方式促進(jìn)NETs 的形成。在CRC 組織和腺瘤、增生性息肉等癌前病變組織中,檢測到共表達(dá)多聚磷酸鹽(polyphosphate,polyP) 和CD68+的肥大細(xì)胞和NETs 的形成,polyP 主要由血小板釋放,可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)血栓的形成,而在本研究中表達(dá)CD68+的肥大細(xì)胞可以通過polyP 與中性粒細(xì)胞發(fā)生相互作用,進(jìn)而誘導(dǎo)NETs 的產(chǎn)生[18]。另外,腫瘤細(xì)胞還可產(chǎn)生大量的趨化因子IL-8 誘發(fā)NETs 的形成并促進(jìn)癌癥的進(jìn)展[19],其中CXC 趨化因子受體(CXC chemokine receptor,CXCR)是其形成過程中的重要媒介[20],在CRC 的不同階段中也觀察到血清IL-8 及CXCR2 的表達(dá)水平均較正常組顯著升高[15]。另有研究人員[21]在彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤中證實,IL-8 與中性粒細(xì)胞上的CXCR2 相結(jié)合,通過激活Src、p38 及ERK 信號通路而加速NETs 的產(chǎn)生。Shang 等[22]發(fā)現(xiàn)CRC 中突變的致癌基因KRAS可通過外泌體將其轉(zhuǎn)移至中性粒細(xì)胞,進(jìn)而觸發(fā)IL-8 的上調(diào)而引起NETs 的形成。此外,Wang 等[23]在經(jīng)脂多糖(lipopolysaccharide,LPS) 刺激后的CRC 小鼠模型中發(fā)現(xiàn),CRC 細(xì)胞可通過Toll 樣受體9 (Toll-like receptor 9,TLR9) 和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路介導(dǎo)NETs 的形成。以上可見,NETs 在CRC中高表達(dá),且CRC 細(xì)胞及其微環(huán)境可通過多種途徑調(diào)節(jié)NETs 的形成。

    Yazdani 等[16]證實活化的CRC 細(xì)胞能夠釋放損傷相關(guān)分子模式 (damage associated molecular pattern,DAMP) 蛋白,可將中性粒細(xì)胞募集到TME 中并誘導(dǎo)NETs 形成,NETs 則可通過增強線粒體的生物合成,加速CRC 細(xì)胞的生長和增殖,其具體機制為NETs 釋放NE 激活癌細(xì)胞上的Toll 樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4),通過p38 通路引起與能量代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC-1α 的表達(dá)增加,進(jìn)而調(diào)控線粒體的生物合成,增加能量產(chǎn)生而加速腫瘤的生長。在小鼠模型中阻止NETs的形成可觀察到CRC 的生長速度明顯減緩。此外,有研究[24]發(fā)現(xiàn)NETs 來源的DNA 可與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體RAGE 相結(jié)合,通過激活胰腺星狀細(xì)胞使纖維化基質(zhì)形成增加,促進(jìn)胰腺腫瘤的生長和增殖。Albrengues 等[25]還發(fā)現(xiàn)機體炎癥狀態(tài)誘導(dǎo)產(chǎn)生的NETs 可激活休眠期的乳腺癌細(xì)胞,使其進(jìn)入G1期并開始增殖。研究人員在小鼠乳腺癌[26]及胰腺癌[24]模型中通過敲除PAD4 而抑制NETs 形成后,發(fā)現(xiàn)其腫瘤生長速度明顯降低。以上可見,NETs的產(chǎn)生與腫瘤的生長和增殖密切相關(guān),除此之外,NETs 亦可通過捕獲循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell,CTC)、誘導(dǎo)侵襲、促進(jìn)血管生成、逃避免疫等系列途徑引起CRC 的轉(zhuǎn)移和擴散。

    對CRC 患者的組織樣本的免疫染色顯示,原發(fā)腫瘤組織及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中均存在NETs[17]。Yang等[15]還發(fā)現(xiàn)無論CRC 是否發(fā)生轉(zhuǎn)移,其原發(fā)灶的NETs 水平并沒有顯著差異,而通過對CRC 的肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)性肝細(xì)胞癌組織對比發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)移性肝腫瘤中的NETs 數(shù)量明顯高于原發(fā)性肝腫瘤,表明NETs 與CRC 患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān),NETs 可能在即將轉(zhuǎn)移的靶器官中發(fā)揮更重要的作用以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。在CRC 中廣泛形成的NETs 可捕獲CTC,并使其黏附于肺和肝臟等相應(yīng)靶器官而促成轉(zhuǎn)移,通過多種措施消耗或抑制NETs 的形成,可發(fā)現(xiàn)其侵襲轉(zhuǎn)移能力明顯下降,證實靶向治療NETs 可有效限制腫瘤轉(zhuǎn)移。肝臟是CRC 發(fā)生轉(zhuǎn)移最主要的靶器官,目前手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是CRC 轉(zhuǎn)移患者有效且可能獲得長期生存的唯一治療方法[27],但患者極易在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[28]。Tohme 等[29]報道肝切除術(shù)可能會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落,使CTC 水平升高,另外,手術(shù)應(yīng)激可誘導(dǎo)肝臟發(fā)生缺血再灌注損傷,使NETs 在肝臟內(nèi)大量沉積,NETs 通過加強CTC 的黏附能力來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞 的 播 散 ,使 用 脫 氧 核 糖 核 酸 酶 I(deoxyribonuclease I,DNase I)或PAD4 抑制劑抑制NETs 的形成可有效減緩這一進(jìn)程,進(jìn)一步在體外研究中發(fā)現(xiàn)NETs 是通過釋放高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1),從而激活癌細(xì)胞中的TLR9 信號通路發(fā)揮其促瘤作用。Carroll 等[30]也證明CRC 術(shù)后相關(guān)的全身性炎癥反應(yīng)或膿毒癥可誘導(dǎo)釋放NETs 而增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。另外Rayes 等[31]發(fā)現(xiàn)在非炎癥和感染情況下,原發(fā)性的CRC 細(xì)胞也可誘發(fā)NETs 捕獲CTC 并促進(jìn)其黏附和轉(zhuǎn)移。最新研究[32]表明細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)是NETs 誘導(dǎo)CRC 細(xì)胞遷移的重要調(diào)節(jié)因子,NETosis 過程中釋放的NE 通過激活ERK 發(fā)揮促瘤作用,在小鼠模型中使用西維來司他抑制NE 可有效減少CRC 轉(zhuǎn)移灶的形成。Rayes 等[33]發(fā)現(xiàn)NETs 上的癌胚抗原細(xì)胞黏附分子1(carcino-embryonic antigen related cellular adhesion molecule 1,CEACAM1)也是介導(dǎo)CRC 細(xì)胞與NETs 相互作用的重要黏附分子,并在小鼠CRC 細(xì)胞與肝臟的黏附中起關(guān)鍵作用。此外,NETs 并非隨機捕獲CTC,而是可能與癌細(xì)胞表面的某種蛋白產(chǎn)生了特異性結(jié)合,且這種結(jié)合對于NETs 促進(jìn)CRC 轉(zhuǎn)移至關(guān)重要,Yang 等[34]通過研究證明癌細(xì)胞表面存在一種跨膜蛋白CCDC25,可有效感知NETs DNA 并通過CCDC25 胞外的AA21-25 區(qū)域與NETs DNA 高特異性結(jié)合,進(jìn)而觸發(fā)ILK-β-parvin-RAC1-CDC42 級聯(lián)反應(yīng),以誘導(dǎo)CRC 腫瘤細(xì)胞的骨架重排和定向遷移,因此,靶向CCDC25 也為早期癌癥轉(zhuǎn)移提供治療策略。

    上皮- 間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)是上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程,最新研究[35]發(fā)現(xiàn)用NETs 處理CRC 細(xì)胞可誘導(dǎo)形成絲狀偽足和重組細(xì)胞骨架等EMT 表型,并可觀察到上皮細(xì)胞標(biāo)志物cytokeratins 和E-cadherin 缺失,間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物波形蛋白、纖連蛋白、ZEB1 和Slug 的表達(dá)上調(diào),以上表明NETs 激活了CRC 細(xì)胞的EMT過程,進(jìn)而促進(jìn)CRC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。血管生成也是惡性腫瘤完成生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟和必備條件,而NETs 上的CG、MMP-9 等多種成分可激活血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)或通過產(chǎn)生IL-8、IL-6 等直接刺激來調(diào)節(jié)腫瘤組織的血管生成[36-37],為腫瘤的轉(zhuǎn)移過程提供豐富的血供。除此之外,腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程還會不斷受到免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊,促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸同樣是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴散的關(guān)鍵,研究[20]發(fā)現(xiàn)NETs 在TME 中具有免疫抑制作用,可排斥細(xì)胞毒性細(xì)胞并吸引調(diào)節(jié)T 細(xì)胞及骨髓細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞。NETs 還可包裹腫瘤細(xì)胞,作為免疫細(xì)胞和周圍靶細(xì)胞之間的物理屏障,使其免受CD8+T 細(xì)胞和自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性損害。

    3 NETs參與CRC相關(guān)性血栓形成

    腫瘤相關(guān)性血栓形成是腫瘤患者的第二大直接死亡原因[38],僅次于腫瘤本身,是腫瘤患者的預(yù)后不良的關(guān)鍵。腫瘤相關(guān)性血栓栓塞包括靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE) 和動脈血栓栓塞(arterial thromboembolism,ATE),其中惡性腫瘤患者的VTE 發(fā)生率是普通人群的9 倍[39],CRC 患者更是罹患靜脈血栓的高危人群[40],然而其確切機制仍不清晰。研究發(fā)現(xiàn)NETs 可以通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤患者血管內(nèi)血栓前狀態(tài)以及血栓形成[41-42],一方面,NETs 作為大分子復(fù)合物,其網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)可為血小板及纖維蛋白的黏附和沉積提供良好的附著點。另一方面,NETs 中的NE 和CG 等成分可激活內(nèi)源性凝血途徑進(jìn)而促進(jìn)凝血及血栓形成[43]。最重要的是,NETs 可通過捕捉和激活血小板,促使其發(fā)展為促凝血表型,加速血栓的形成[44]。Zhang 等[45]對60 例CRC 患者和20 名健康人對照發(fā)現(xiàn),CRC 患者更易產(chǎn)生NETs,并與癌癥進(jìn)展相關(guān),經(jīng)PMA 刺激后,NETs 還可顯著增加其促凝血活性(procoagulant activity,PCA),表現(xiàn)為凝血時間縮短,凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和纖維蛋白原顯著增加,NETs 可誘導(dǎo)血小板和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (human umbilical vein endothelial cells,HUVECs) 膜 上 的 磷 脂 酰 絲 氨 酸(phosphatidylserine,PS)位點暴露,這種具有促凝活性的負(fù)電磷脂為凝血因子提供了促凝表面,使得凝血因子易于互相接觸和組裝,有效提升PCA。此外,活化的血小板也能誘導(dǎo)NETs 的產(chǎn)生,從而與中性粒細(xì)胞形成正反饋的環(huán)路。上述研究揭示了中性粒細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞之間的復(fù)雜關(guān)系,以及它們在CRC 高凝狀態(tài)中的潛在作用。相信隨著對NETs 臨床研究的不斷深入,NETs 可能成為防治CRC 相關(guān)血栓形成的一個新靶點。

    4 NETs是CRC治療潛在靶標(biāo)

    NETs 在CRC 中高表達(dá)對其疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要的推動作用,故能否將NETs 作為CRC 中潛在的生物標(biāo)記物和治療靶點也逐漸成為目前的研究熱點。Zhang 等[46]對比不同患者的NETs 水平發(fā)現(xiàn)NETs 比癌胚抗原CEA 和碳水化合物抗原19-9 更具診斷價值,此外,多項臨床預(yù)后評估證明NETs 可作為一項獨立的腫瘤相關(guān)預(yù)后指標(biāo)[47-48],NETs 高表達(dá)與總生存率(overall survival,OS)和無復(fù)發(fā)生存率(relapse-free survival,RFS) 降低相關(guān)[49]。CitH3 作為NETs 的核心分子,被認(rèn)為是預(yù)測晚期癌癥患者VTE 風(fēng)險和病死率的潛在診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物[50-52]。最近一項研究[53]采用多重免疫熒光法,將CitH3 與中性粒細(xì)胞標(biāo)記物CD15 和MPO 相聯(lián)合,用于檢測CRC 等實體腫瘤中的NETs。Li等[54]還研發(fā)了一種結(jié)合CitH3 與DNA 的新型NETs定量檢測方法。能夠高效、準(zhǔn)確的識別NETs 對于腫瘤的早期篩查和病情監(jiān)測具有重要意義,但NETs 的檢測尚未標(biāo)準(zhǔn)化,且NETs 可能缺乏用于診斷某一特定腫瘤類型的特異性,故其臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步驗證。

    抑制NETs 形成進(jìn)而減緩CRC 進(jìn)展是目前CRC治療領(lǐng)域極具潛力的研究方向。DNase I 是一種可以消化單鏈或雙鏈DNA 的非特異性核酸內(nèi)切酶,大量研究發(fā)現(xiàn)DNase I 可通過降解NETs 的DNA 骨架破壞其結(jié)構(gòu)完整性,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤活性,且不影響中性粒細(xì)胞的正常生理功能[55],目前DNase I已被FDA 批準(zhǔn)用于囊性纖維化患者的治療[56],但DNase I 蛋白的半衰期相對較短,往往需要長期重復(fù)給藥,其臨床應(yīng)用也受到限制。Xia 等[57]發(fā)現(xiàn)通過AAV 介導(dǎo)的DNase I 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)肝臟可有效抑制CRC 肝轉(zhuǎn)移小鼠模型中中性粒細(xì)胞的浸潤和NETs的形成,還可招募CD8+T 細(xì)胞并調(diào)節(jié)固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答機制誘導(dǎo)抗腫瘤免疫,有效抑制CRC 肝轉(zhuǎn)移。Zhang 等[58]報道DNase I 還可與免疫檢查點抑制劑PD-1 聯(lián)合應(yīng)用,通過改善腫瘤微環(huán)境有效提升PD-1 對CRC 的治療效果。因此,針對NETs 形成的任一重要環(huán)節(jié)都可能成為其潛在的CRC 治療靶點,PAD4 是NETosis 的關(guān)鍵酶,也是阻斷NETs 病理作用的重要靶點[59]。目前較為典型的PAD 抑制劑包括不可逆性抑制劑Cl-amidine 和可逆性抑制劑GSK-484[60-61],并在相關(guān)臨床研究前研究中表現(xiàn)出和敲除PAD4 基因相似的抗腫瘤效應(yīng)。此外,通過抑制Ne[62]、ROS[63]、NO/NOS[64]等基因或蛋白表達(dá)都可抑制NETs 形成。針對各類靶向NETs 藥物的研究正在如火如荼的開展,有研究[65]發(fā)現(xiàn)茶多酚中重要的活性成分表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate,EGCG) 可通過調(diào)控STAT3/CXCL8 信號通路抑制NETs 的形成,進(jìn)而抑制CRC 的侵襲與遷移。Zhu 等[66]證明姜黃素可通過下調(diào)MEK/ERK 信號通路抑制NETs 而緩解肝臟缺血再灌注損傷,將姜黃素與DNase 1 聯(lián)合使用可有效提升其藥物療效。Zeng 等[67]研究表明山奈酚通過影響ROS-PAD4 途徑靶向抑制NETs 減少腫瘤的轉(zhuǎn)移。此外,NETs 相關(guān)的CEACAM1 和癌細(xì)胞表面的跨膜蛋白CCDC25 作為CRC 腫瘤轉(zhuǎn)移潛在的治療靶標(biāo),有希望帶來一種全新的抗癌療法。

    5 展 望

    在相關(guān)臨床試驗中應(yīng)用DNase I 或PAD4 抑制劑等藥物,能夠有效阻止NETs 的形成進(jìn)而抑制癌細(xì)胞進(jìn)展,提示靶向抑制NETs 有望為CRC 的防治和聯(lián)合用藥提供新的思路和選擇。NETs 作為免疫系統(tǒng)的一部分,抑制NETs 的同時應(yīng)避免損害其正常的生理功能。基于此,腫瘤NETs 臨床與基礎(chǔ)研究還有待開展深入的研究。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:賈棟和陳順負(fù)責(zé)收集文獻(xiàn)資料和撰寫論文;解有成、康殷楠、趙寶銀負(fù)責(zé)文章寫作思路;仵朝暉、王俊科、于曉輝指導(dǎo)寫作和定稿。

    猜你喜歡
    中性粒細(xì)胞血栓
    防栓八段操 讓你遠(yuǎn)離深靜脈血栓
    中老年保健(2021年8期)2021-12-02 23:55:49
    經(jīng)方治療粒細(xì)胞集落刺激因子引起發(fā)熱案1則
    血栓會自己消除么? 記住一個字,血栓不上身!
    英文的中性TA
    血栓最容易“栓”住哪些人
    高橋愛中性風(fēng)格小配飾讓自然相連
    FREAKISH WATCH極簡中性腕表設(shè)計
    嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的治療進(jìn)展
    誤診為嗜酸粒細(xì)胞增多癥1例分析
    消積散結(jié)丸聯(lián)合血栓通注射液治療脾切術(shù)后門靜脈血栓19例
    国产视频一区二区在线看| 亚洲四区av| 观看美女的网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产免费男女视频| 中国美白少妇内射xxxbb| 性色avwww在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲18禁久久av| 亚洲性夜色夜夜综合| 校园人妻丝袜中文字幕| 日韩高清综合在线| 精品欧美国产一区二区三| 久久久色成人| 国产单亲对白刺激| 亚洲精品久久国产高清桃花| 欧美在线一区亚洲| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲人与动物交配视频| 日韩一本色道免费dvd| av视频在线观看入口| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲人成网站在线播| 国产欧美日韩一区二区精品| 午夜亚洲福利在线播放| 人妻少妇偷人精品九色| 老司机午夜福利在线观看视频| 赤兔流量卡办理| 日本黄大片高清| 亚洲美女视频黄频| 精品免费久久久久久久清纯| 美女高潮的动态| 在线播放无遮挡| 日韩精品青青久久久久久| 麻豆国产97在线/欧美| 最近手机中文字幕大全| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 网址你懂的国产日韩在线| 日本色播在线视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 美女 人体艺术 gogo| 一级毛片aaaaaa免费看小| 色哟哟哟哟哟哟| 欧美精品国产亚洲| 禁无遮挡网站| 国产大屁股一区二区在线视频| 黄色日韩在线| 午夜a级毛片| 色播亚洲综合网| 老司机福利观看| 国产成人freesex在线 | 午夜精品在线福利| 精品一区二区三区av网在线观看| 在线天堂最新版资源| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美在线一区亚洲| 色尼玛亚洲综合影院| 婷婷亚洲欧美| 午夜a级毛片| av卡一久久| 内地一区二区视频在线| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲精品成人久久久久久| 国产av不卡久久| 听说在线观看完整版免费高清| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 嫩草影视91久久| 免费av观看视频| 天堂影院成人在线观看| 少妇的逼水好多| 亚洲综合色惰| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 天堂动漫精品| 国产一区二区在线av高清观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 18禁在线播放成人免费| 免费人成视频x8x8入口观看| 色吧在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 免费av毛片视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 老司机福利观看| 亚洲经典国产精华液单| 国产av在哪里看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产男人的电影天堂91| 男女之事视频高清在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 国产人妻一区二区三区在| 麻豆一二三区av精品| 欧美3d第一页| 午夜久久久久精精品| 国产视频一区二区在线看| 亚洲av美国av| 国产片特级美女逼逼视频| 青春草视频在线免费观看| 两个人的视频大全免费| 九色成人免费人妻av| 一进一出抽搐动态| 色5月婷婷丁香| 免费看a级黄色片| 欧美性感艳星| 午夜爱爱视频在线播放| 老司机午夜福利在线观看视频| 日本三级黄在线观看| 99久国产av精品| 亚洲精品456在线播放app| 美女被艹到高潮喷水动态| 色5月婷婷丁香| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 久久这里只有精品中国| 日日干狠狠操夜夜爽| 给我免费播放毛片高清在线观看| 99热6这里只有精品| 成年女人毛片免费观看观看9| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 久久久久久久久久成人| 大型黄色视频在线免费观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产成人aa在线观看| 亚洲图色成人| 日韩成人伦理影院| 网址你懂的国产日韩在线| 成年女人看的毛片在线观看| 国产高清视频在线播放一区| 国产精品av视频在线免费观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 精品免费久久久久久久清纯| 99热这里只有精品一区| 国产视频一区二区在线看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 国产精品久久久久久av不卡| 国产 一区 欧美 日韩| 麻豆久久精品国产亚洲av| 一级毛片电影观看 | 乱人视频在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 97超视频在线观看视频| 精品人妻熟女av久视频| 91狼人影院| 午夜a级毛片| 亚洲四区av| 日韩在线高清观看一区二区三区| 精品人妻视频免费看| 天天躁日日操中文字幕| 日本一本二区三区精品| 国产乱人视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 精品久久久久久久久久久久久| 身体一侧抽搐| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 三级国产精品欧美在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产单亲对白刺激| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 欧美不卡视频在线免费观看| 看非洲黑人一级黄片| 国产一区二区在线av高清观看| 国产成人a∨麻豆精品| 国产欧美日韩一区二区精品| 欧美成人精品欧美一级黄| av天堂中文字幕网| 有码 亚洲区| 欧美丝袜亚洲另类| 波野结衣二区三区在线| 99在线人妻在线中文字幕| 99热这里只有是精品在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产人妻一区二区三区在| 久久久久免费精品人妻一区二区| 男女啪啪激烈高潮av片| 久久99热这里只有精品18| 超碰av人人做人人爽久久| 国产日本99.免费观看| 成人欧美大片| 三级国产精品欧美在线观看| 色吧在线观看| 亚洲熟妇熟女久久| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲国产精品成人综合色| 国产日本99.免费观看| 国产成人freesex在线 | 麻豆一二三区av精品| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产精品嫩草影院av在线观看| 欧美日本视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 能在线免费观看的黄片| 日本熟妇午夜| 国产精品,欧美在线| 少妇熟女欧美另类| .国产精品久久| 成年女人永久免费观看视频| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产精品综合久久久久久久免费| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 久久久精品大字幕| 欧美日韩在线观看h| 亚洲欧美清纯卡通| 搡老熟女国产l中国老女人| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 一进一出抽搐动态| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 激情 狠狠 欧美| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产探花极品一区二区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲精品粉嫩美女一区| 麻豆乱淫一区二区| 精品国内亚洲2022精品成人| 1000部很黄的大片| 成人国产麻豆网| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产成人a∨麻豆精品| 三级毛片av免费| 观看免费一级毛片| av在线蜜桃| 综合色av麻豆| 国产v大片淫在线免费观看| 精品久久久久久久久久免费视频| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 黄色配什么色好看| 亚洲真实伦在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲av熟女| 99久国产av精品| 真实男女啪啪啪动态图| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 欧美性感艳星| 性欧美人与动物交配| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产精品久久久久久av不卡| 久久精品国产亚洲av天美| 在线观看66精品国产| 色综合亚洲欧美另类图片| 免费观看的影片在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 永久网站在线| 国产黄a三级三级三级人| 秋霞在线观看毛片| 看黄色毛片网站| 日韩精品青青久久久久久| a级毛片免费高清观看在线播放| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久久a久久爽久久v久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 最好的美女福利视频网| 免费大片18禁| 又爽又黄无遮挡网站| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲av中文av极速乱| 淫秽高清视频在线观看| 免费看日本二区| 白带黄色成豆腐渣| 我的女老师完整版在线观看| 欧美色视频一区免费| 日韩欧美在线乱码| 国产真实伦视频高清在线观看| 一个人免费在线观看电影| 精品日产1卡2卡| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲av.av天堂| 中国美女看黄片| 久久久久久久亚洲中文字幕| 小说图片视频综合网站| 久久精品国产自在天天线| 床上黄色一级片| 午夜激情欧美在线| 国产欧美日韩精品一区二区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 俄罗斯特黄特色一大片| 男人狂女人下面高潮的视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 免费高清视频大片| 最近2019中文字幕mv第一页| 成人永久免费在线观看视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 欧美性猛交黑人性爽| 国产精品伦人一区二区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 午夜福利在线观看吧| 亚洲一区高清亚洲精品| 白带黄色成豆腐渣| 97超视频在线观看视频| 午夜精品在线福利| 精品国内亚洲2022精品成人| 日韩av不卡免费在线播放| 国产一区二区激情短视频| 国产真实乱freesex| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国产精品一区二区性色av| 五月玫瑰六月丁香| 在线看三级毛片| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 99热只有精品国产| 色视频www国产| 老女人水多毛片| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 久久久精品欧美日韩精品| 成人亚洲精品av一区二区| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲精品色激情综合| av女优亚洲男人天堂| 特级一级黄色大片| 精品国产三级普通话版| 久久久久九九精品影院| 久久久精品大字幕| 亚洲美女黄片视频| 在线观看午夜福利视频| 亚洲三级黄色毛片| av在线观看视频网站免费| 精品久久久久久久末码| 99久久精品一区二区三区| 此物有八面人人有两片| 舔av片在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 床上黄色一级片| 内地一区二区视频在线| 国产精品一区二区性色av| 99九九线精品视频在线观看视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲中文字幕日韩| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲成a人片在线一区二区| 黄色日韩在线| 综合色av麻豆| 内地一区二区视频在线| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲av一区综合| 成年av动漫网址| 高清午夜精品一区二区三区 | 国产不卡一卡二| 给我免费播放毛片高清在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 国产精品福利在线免费观看| 国产成人影院久久av| 国产亚洲精品av在线| 97超视频在线观看视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 在线观看66精品国产| 听说在线观看完整版免费高清| 国产精品久久久久久久久免| 网址你懂的国产日韩在线| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产视频内射| 久久精品91蜜桃| 成人午夜高清在线视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 村上凉子中文字幕在线| 一本一本综合久久| 内射极品少妇av片p| 99在线人妻在线中文字幕| 久久人人爽人人片av| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 看非洲黑人一级黄片| 一夜夜www| 国产色婷婷99| www日本黄色视频网| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲最大成人中文| 波多野结衣高清作品| 午夜福利成人在线免费观看| 久久热精品热| 精品久久久久久久久av| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 精品人妻偷拍中文字幕| 午夜亚洲福利在线播放| 99热这里只有是精品50| 婷婷色综合大香蕉| 中国美女看黄片| 欧美人与善性xxx| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久午夜福利片| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲成人中文字幕在线播放| 最近手机中文字幕大全| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品日韩av在线免费观看| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 男人和女人高潮做爰伦理| 国产成人freesex在线 | 日本一本二区三区精品| 国产精品无大码| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品1区2区在线观看.| 18禁在线播放成人免费| 欧美一级a爱片免费观看看| 91av网一区二区| 99riav亚洲国产免费| 国产精品亚洲美女久久久| 亚州av有码| 久久久国产成人精品二区| 免费观看在线日韩| 国产高清有码在线观看视频| 青春草视频在线免费观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| aaaaa片日本免费| 国产高清不卡午夜福利| 舔av片在线| 黄色欧美视频在线观看| 日韩中字成人| 最近在线观看免费完整版| 99视频精品全部免费 在线| 18禁在线播放成人免费| 日韩大尺度精品在线看网址| 男女下面进入的视频免费午夜| 51国产日韩欧美| h日本视频在线播放| 精品久久国产蜜桃| 观看免费一级毛片| 一a级毛片在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| av天堂中文字幕网| 国产精品精品国产色婷婷| 国产精品野战在线观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 欧美丝袜亚洲另类| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲欧美精品自产自拍| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 黄片wwwwww| 国产成人aa在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲av美国av| 中文字幕免费在线视频6| 国产爱豆传媒在线观看| 中国美女看黄片| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产亚洲91精品色在线| 直男gayav资源| 一级a爱片免费观看的视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 97超视频在线观看视频| 欧美丝袜亚洲另类| 国产高清视频在线播放一区| 日韩高清综合在线| 成年版毛片免费区| 久久综合国产亚洲精品| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲av成人av| 日本一本二区三区精品| 亚洲精品色激情综合| av在线老鸭窝| 国产精品久久久久久精品电影| 国产精品永久免费网站| 国产精品无大码| 亚洲一区高清亚洲精品| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 熟女人妻精品中文字幕| 12—13女人毛片做爰片一| 插阴视频在线观看视频| 国语自产精品视频在线第100页| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲无线观看免费| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 久久久久久久久中文| 亚洲内射少妇av| 亚洲在线观看片| 国产精品人妻久久久影院| 色尼玛亚洲综合影院| 日本 av在线| 99久国产av精品| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产日本99.免费观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说 | 嫩草影视91久久| 精品一区二区三区视频在线| 日韩欧美 国产精品| 国产片特级美女逼逼视频| 两个人的视频大全免费| 免费观看的影片在线观看| av福利片在线观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 免费观看精品视频网站| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产精品无大码| 桃色一区二区三区在线观看| 波多野结衣高清无吗| 久久人人爽人人片av| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产精品1区2区在线观看.| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 国产精品久久久久久av不卡| 欧美不卡视频在线免费观看| 两个人视频免费观看高清| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日本爱情动作片www.在线观看 | 最近中文字幕高清免费大全6| 伦精品一区二区三区| 一个人免费在线观看电影| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 成人漫画全彩无遮挡| 久久亚洲国产成人精品v| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美激情国产日韩精品一区| 一夜夜www| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 免费搜索国产男女视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 欧美日韩乱码在线| 特级一级黄色大片| 我要搜黄色片| 国产免费男女视频| 亚洲av第一区精品v没综合| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 毛片一级片免费看久久久久| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 午夜视频国产福利| 国产精品精品国产色婷婷| 免费av观看视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 91麻豆精品激情在线观看国产| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲av美国av| 国产色爽女视频免费观看| 精品午夜福利在线看| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲,欧美,日韩| 丝袜美腿在线中文| 一级黄色大片毛片| 给我免费播放毛片高清在线观看| 我的老师免费观看完整版| 日韩av在线大香蕉| 国语自产精品视频在线第100页| 97热精品久久久久久| 亚洲成人av在线免费| 亚洲四区av| 波多野结衣高清无吗| 99热这里只有是精品在线观看| 精品人妻视频免费看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 欧美性感艳星| 不卡视频在线观看欧美| 天天躁日日操中文字幕| 全区人妻精品视频| 国产精品一区www在线观看| 一级黄色大片毛片| 国产亚洲精品久久久com| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久草成人影院| 久久这里只有精品中国| 真实男女啪啪啪动态图| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产亚洲精品av在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 中文资源天堂在线| 日本a在线网址| .国产精品久久| 在现免费观看毛片| 老熟妇仑乱视频hdxx| 99热这里只有是精品在线观看| 欧美bdsm另类| 乱码一卡2卡4卡精品| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲欧美日韩高清专用| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 91精品国产九色| 国产精品一及| 日日摸夜夜添夜夜添小说| av在线天堂中文字幕| 大香蕉久久网| 久久久久九九精品影院| 国产爱豆传媒在线观看| a级毛色黄片| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲在线观看片| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲av五月六月丁香网| 国产亚洲精品久久久com| 此物有八面人人有两片| 成熟少妇高潮喷水视频| 美女黄网站色视频| 波多野结衣巨乳人妻| 精品免费久久久久久久清纯| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产片特级美女逼逼视频| av天堂在线播放| 国产精品久久电影中文字幕| 香蕉av资源在线| 少妇的逼水好多|