創(chuàng)傷后纖維蛋白原降低與ISS及蛇毒血凝酶注射的相關(guān)性研究進(jìn)展

代國洋,路 鑫,郭鳳寶,徐 峰

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診創(chuàng)傷外科,江蘇 蘇州 215006

每年全球因嚴(yán)重創(chuàng)傷死亡人數(shù)約600萬,國內(nèi)外創(chuàng)傷救治面臨巨大挑戰(zhàn)[1]。當(dāng)前創(chuàng)傷以高能量損傷多見,此類型創(chuàng)傷患者常伴有嚴(yán)重組織損傷、失血過多引起休克、體溫低下、酸堿平衡紊亂及強(qiáng)烈炎癥應(yīng)激等特征,因此嚴(yán)重創(chuàng)傷患者普遍具有傷情復(fù)雜、致殘率和致死率高等特點(diǎn)[2]。在創(chuàng)傷早期有約25%的患者傷后即可出現(xiàn)凝血功能問題[3],相關(guān)研究指出無法控制的創(chuàng)傷后出血是創(chuàng)傷患者中潛在可預(yù)防死亡的主要原因[4-5]。機(jī)體發(fā)生創(chuàng)傷后在創(chuàng)傷部位存在嚴(yán)重組織和血管內(nèi)皮損傷,分別通過凝血因子Ⅲ啟動(dòng)外源性凝血途徑,凝血因子Ⅻ啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑,雖然兩種凝血途徑始發(fā)因子不同,但最終均通過激活凝血酶從而激活纖維蛋白原形成纖維蛋白血栓來完成凝血過程[6]。由此可見,纖維蛋白原是參與機(jī)體凝血與止血過程中極為重要的凝血因子之一,介導(dǎo)著內(nèi)、外凝血系統(tǒng)的共同凝血階段,其作用機(jī)制主要體現(xiàn)在組織和血管損傷階段。纖維蛋白原通過凝血酶促轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,隨后轉(zhuǎn)化為基于纖維蛋白的血凝塊,同時(shí)纖維蛋白還可介導(dǎo)血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞活動(dòng),促進(jìn)組織血運(yùn)重建、傷口愈合和組織修復(fù)。纖維蛋白原在血小板聚集和纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)的建立過程中起著重要作用,其含量改變主要體現(xiàn)在纖維蛋白溶解亢進(jìn)的過程,相比其他促凝止血因子,創(chuàng)傷發(fā)生后纖維蛋白原最早開始消耗,也常第一個(gè)降低至臨界值[7-8]。一方面是由于出血及組織低灌注、缺血低氧等可導(dǎo)致纖維蛋白原加速分解,另一方面是由于嚴(yán)重創(chuàng)傷患者常出現(xiàn)低體溫狀態(tài)及特殊代謝變化,這影響了纖維蛋白原的合成速度[9]。作為止凝血機(jī)制中血液凝結(jié)成塊所必需的蛋白,纖維蛋白原的缺乏可導(dǎo)致無法控制的創(chuàng)傷性出血[10-11]。由此可見,纖維蛋白原的水平與嚴(yán)重創(chuàng)傷后出現(xiàn)凝血功能障礙情況密切相關(guān),有研究表明創(chuàng)傷后纖維蛋白原降低水平程度可預(yù)測患者創(chuàng)傷嚴(yán)重程度及預(yù)后,而及時(shí)糾正創(chuàng)傷后低纖維蛋白原狀態(tài),可在一定程度上降低創(chuàng)傷患者的病死率并改善其預(yù)后[12]。本文從創(chuàng)傷嚴(yán)重程度及創(chuàng)傷后注射蛇毒血凝酶兩方面著手,探討分析兩者與創(chuàng)傷后纖維蛋白原降低之間的關(guān)系。

1 損傷嚴(yán)重度評分(injury severity score,ISS)與創(chuàng)傷后纖維蛋白原降低的相關(guān)性

對于創(chuàng)傷患者,ISS常用于評估其損傷嚴(yán)重程度[13]。當(dāng)前國內(nèi)外通用的ISS仍以簡明損傷定級(abbreviated injury scale,AIS)2005年最新版為解剖學(xué)評估基礎(chǔ);評分細(xì)則中將人體主要分為6個(gè)區(qū)域,即頭頸部、面部、胸部、腹部、四肢骨盆臀部及體表其他部位,然后依據(jù)創(chuàng)傷后患者生理反應(yīng)與解剖部位損傷的量化參數(shù)評定分級[14]。ISS是創(chuàng)傷患者3個(gè)最嚴(yán)重部位的最高AIS值的平方和,其分值范圍為1～75分,臨床上一般將ISS≥16分的患者定義為嚴(yán)重創(chuàng)傷患者[15]。Hayakawa等[16]研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷嚴(yán)重程度越高,傷后纖維蛋白原消耗可能性越大,而纖維蛋白原的快速降低可能是創(chuàng)傷早期出現(xiàn)凝血功能障礙的主要臨床表現(xiàn)。嚴(yán)重創(chuàng)傷患者出現(xiàn)創(chuàng)傷后纖維蛋白原降低的可能原因如下。

1.1失血性休克及血液稀釋 首先創(chuàng)傷患者常合并機(jī)體嚴(yán)重組織損傷、骨盆骨折等臨床癥狀,大量出血在創(chuàng)傷救治早期常難以避免,而纖維蛋白原在血液中基礎(chǔ)含量較少,因此失血過多將很大程度上降低纖維蛋白原水平。其次搶救人員為盡早干預(yù)創(chuàng)傷后失血性休克,院前急救常予以輸注大量晶體液或膠體液,在提高機(jī)體有效循環(huán)血量的同時(shí)也造成纖維蛋白原的血液濃度降低[17]。

1.2“致命三聯(lián)征” 臨床上常將創(chuàng)傷后出現(xiàn)的代謝性酸中毒、低體溫及創(chuàng)傷性凝血病合稱為“致命三聯(lián)征(fatal triad)”[18]。創(chuàng)傷后由于組織損傷嚴(yán)重、創(chuàng)傷后體腔暴露、出血等引起機(jī)體出現(xiàn)自發(fā)性低體溫即患者核心體溫<36℃,同時(shí)傷后給予患者大量低溫液體及輸注庫存血等治療措施時(shí)可再次加重體溫下降并對機(jī)體全身功能造成不同程度的損害,其中最常見于凝血系統(tǒng)的功能失調(diào);低體溫會降低凝血因子活性、破壞血小板功能及明顯抑制纖維蛋白原的合成速度,導(dǎo)致創(chuàng)傷后凝血功能障礙[19-20]。低體溫程度與創(chuàng)傷患者病死率之間存在密切關(guān)系,Aitken等[21]的研究表明當(dāng)體溫由34℃降低至32℃左右時(shí),患者病死率可能從40%上升至100%,并且在患者進(jìn)行治療的任何時(shí)間段出現(xiàn)低體溫均可導(dǎo)致其病死率升高和住院時(shí)間延長。其次當(dāng)嚴(yán)重創(chuàng)傷后患者易出現(xiàn)失血性休克,由于機(jī)體組織低氧及有效灌注不足,無氧酵解生成乳酸增多,則導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)代謝性酸中毒(pH值<7.35),損傷程度越嚴(yán)重,出現(xiàn)酸中毒可能性越大[22]。而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)代謝性酸中毒可通過多種途徑影響創(chuàng)傷后凝血功能,包括增加血小板消耗、抑制凝血酶活性及加速纖維蛋白原溶解,進(jìn)而導(dǎo)致凝血機(jī)制紊亂[23]。創(chuàng)傷患者合并代謝性酸中毒的時(shí)間長短與其存活率關(guān)系密切,盡快糾正可明顯改善其預(yù)后[24]。無論是低體溫還是酸中毒均可影響纖維蛋白原水平,并且兩者可相互影響,形成惡性循環(huán),引發(fā)創(chuàng)傷性凝血病,進(jìn)入此階段的創(chuàng)傷患者預(yù)后更差,有更高的殘疾率和病死率。研究表明與未發(fā)生凝血功能障礙的創(chuàng)傷患者相比,合并有創(chuàng)傷性凝血病的患者對血液制品的需求更高,入住監(jiān)護(hù)室可能性更大,發(fā)生多器官功能障礙綜合征風(fēng)險(xiǎn)更高,整體住院治療時(shí)間更長[25]。

1.3纖維溶解亢進(jìn) 嚴(yán)重創(chuàng)傷患者出現(xiàn)組織損傷后早期即可出現(xiàn)不同程度的纖維溶解亢進(jìn),由于組織因子大量釋放及反復(fù)輸血、輸高滲液體,加劇纖溶亢進(jìn)。尤其嚴(yán)重創(chuàng)傷患者合并創(chuàng)傷性凝血病時(shí)纖維蛋白溶解速度及纖維蛋白原代謝水平明顯增加,導(dǎo)致纖維蛋白原被大量消耗,從而使嚴(yán)重創(chuàng)傷患者更容易出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥[26]。綜上所述,嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體在組織損傷出血、代謝性酸中毒、低體溫及誘發(fā)凝血病等方面均影響纖維蛋白原代謝。Palmer 等[27]的研究表明ISS≥16分的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者發(fā)生創(chuàng)傷后凝血功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較ISS<16分的輕度創(chuàng)傷患者明顯增高。同時(shí)有凝血功能障礙的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者傷后病死率和多器官功能衰竭的發(fā)病率要顯著高于同等程度損傷而不伴有凝血功能障礙的患者[28],早期干預(yù)嚴(yán)重創(chuàng)傷后各種病理過程進(jìn)展及糾正凝血功能障礙與降低患者住院后死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[29]。

2 蛇毒血凝酶注射與創(chuàng)傷后纖維蛋白原降低的相關(guān)性

蛇毒血凝酶是從蛇毒液中分離提煉而得的一種新型止血?jiǎng)?其具有類凝血酶樣作用,能促進(jìn)血小板在血管損傷部位快速凝聚,然后通過釋放一系列凝血因子等物質(zhì),同時(shí)使纖維蛋白原一定程度下降解為纖維蛋白單體,進(jìn)而形成難溶性纖維蛋白,促使出血部位血栓形成,從而達(dá)到止血目的[30-31]。蛇毒血凝酶作為酶性止血藥,在短時(shí)間內(nèi)選擇性促凝血和促纖維蛋白生成且凝固過程中幾乎不干擾正常生理下凝血系統(tǒng)[32],由于蛇毒血凝酶的止血作用機(jī)制及其安全有效性已被相關(guān)研究證實(shí),目前蛇毒血凝酶在多個(gè)國家廣泛應(yīng)用于出血性疾病的預(yù)防和治療。以往研究結(jié)果顯示蛇毒血凝酶因其止血效果好,不良反應(yīng)小,被應(yīng)用于神經(jīng)外科、骨科、普外科、口腔科等圍術(shù)期傷口愈合和預(yù)防出血以及呼吸系統(tǒng)與消化系統(tǒng)等出血的治療[33-39]。在急診創(chuàng)傷性出血救治過程中,臨床醫(yī)師常對嚴(yán)重創(chuàng)傷后出血患者予以蛇毒血凝酶注射,用于創(chuàng)傷后出血的預(yù)防及救治[40]。

然而較長時(shí)間注射蛇毒血凝酶可能引起纖維蛋白原水平降低,從而導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥,增加出血風(fēng)險(xiǎn)。Huang 等[41]研究表明蛇毒血凝酶更適合局部、短期應(yīng)用,建議其使用時(shí)間不超過3d,并且在使用蛇毒血凝酶時(shí)要密切監(jiān)測患者凝血功能變化,出現(xiàn)異常情況立即停藥。王兆鉞等[42]的臨床觀察表明對不同出血患者每日予以注射蛇毒血凝酶,4～5d后纖維蛋白原濃度即下降一半,連續(xù)用藥超過10d,纖維蛋白原水平可低至0.25g/L以下,甚至發(fā)生再出血等不良事件。一項(xiàng)有關(guān)蛇毒血凝酶導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的研究進(jìn)展中匯總國內(nèi)臨床出現(xiàn)的案例,總結(jié)出給藥的療程最好不超過3d[43]。當(dāng)前注射蛇毒血凝酶導(dǎo)致嚴(yán)重創(chuàng)傷患者出現(xiàn)纖維蛋白原降低的具體機(jī)制尚未完全明確,根據(jù)以往非創(chuàng)傷出血患者使用蛇毒血凝酶的臨床研究,纖維蛋白原含量下降與患者出血嚴(yán)重程度,基礎(chǔ)纖維蛋白原水平,是否存在某些基礎(chǔ)疾病如肝病、腎病,使用血凝酶種類、劑量、療程及給藥方式等相關(guān),以上各個(gè)因素均可能是使用蛇毒血凝酶引起出血患者纖維蛋白原減少的相關(guān)危險(xiǎn)因素[44-45]。此外,Shenoy等[46]研究表明男性患者較女性患者使用蛇毒血凝酶后更容易出現(xiàn)纖維蛋白原降低。由此可見蛇毒血凝酶注射導(dǎo)致嚴(yán)重創(chuàng)傷患者出現(xiàn)纖維蛋白原降低的可能原因較多,由于創(chuàng)傷患者病情復(fù)雜,短時(shí)間內(nèi)明確具體病因存在一定困難,因此在臨床工作中及時(shí)評估血漿纖維蛋白原水平顯得至關(guān)重要,根據(jù)相關(guān)結(jié)果,及時(shí)予以補(bǔ)充干預(yù)能明顯提高創(chuàng)傷出血患者的救治成功率。

綜上所述,對于存在較多創(chuàng)傷后纖維蛋白原降低危險(xiǎn)因素的創(chuàng)傷出血患者,建議在評估其當(dāng)前臨床一般情況下,再?zèng)Q定是否予以使用血凝酶,而注射蛇毒血凝酶后應(yīng)注意實(shí)時(shí)監(jiān)測纖維蛋白原含量及患者凝血功能,尤其是對于ISS≥16分的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者[10]。Hunt等[47]的研究及2019年出版的《創(chuàng)傷后大出血和凝血障礙管理的歐洲指南:第五版》[48]指出纖維蛋白原降低至1.5g/L以下時(shí),應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充纖維蛋白原或替代血制品。作為臨床一線醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及其他輔助檢查判斷嚴(yán)重創(chuàng)傷患者是否具有出血風(fēng)險(xiǎn),是否需要進(jìn)行纖維蛋白原補(bǔ)充,避免直接單獨(dú)對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者注射蛇毒血凝酶。

3 總結(jié)與期望

當(dāng)前環(huán)境下,嚴(yán)重創(chuàng)傷事件已屢見不鮮,其已成為青壯年人群非自然死亡的重要原因[49]。作為目前嚴(yán)重創(chuàng)傷患者潛在可預(yù)防死亡的主要原因,創(chuàng)傷后早期凝血功能障礙不容忽視,而纖維蛋白原降低作為創(chuàng)傷后凝血功能改變既直觀又可靠的體現(xiàn),對于能造成創(chuàng)傷后出血患者纖維蛋白原降低的相關(guān)危險(xiǎn)因素的早期評估、預(yù)防及干預(yù)則顯得尤為重要。本文主要通過對兩大急診臨床常見方面即ISS及蛇毒血凝酶注射可能造成創(chuàng)傷后纖維蛋白原降低的相關(guān)性進(jìn)行闡述,認(rèn)識到創(chuàng)傷患者ISS≥16分和蛇毒血凝酶注射與纖維蛋白原消耗存在直接及間接相關(guān)性,了解嚴(yán)重創(chuàng)傷患者及蛇毒血凝酶注射等情況下出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥的可能相關(guān)危險(xiǎn)因素,以期對創(chuàng)傷出血的預(yù)防救治及改善預(yù)后等方面提供參考。創(chuàng)傷后纖維蛋白原降低與損傷的嚴(yán)重程度及注射蛇毒凝血酶密切相關(guān),強(qiáng)烈建議對ISS≥16分及使用蛇毒血凝酶的創(chuàng)傷患者應(yīng)注意監(jiān)測血漿纖維蛋白原水平及血凝功能變化,同時(shí)切記不可盲目且無依據(jù)情況下對創(chuàng)傷患者使用蛇毒凝血酶作為止血?jiǎng)?這是不明智的處理方法,尤其在創(chuàng)傷救治急診一線應(yīng)格外謹(jǐn)慎,以預(yù)防創(chuàng)傷后低纖維蛋白血癥的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)聲明:代國洋:文獻(xiàn)檢索、資料收集、論文撰寫;路鑫:文獻(xiàn)收集、論文補(bǔ)充;郭鳳寶:論文補(bǔ)充、文獻(xiàn)檢索;徐峰:研究設(shè)計(jì)、論文修改