小分子制劑在炎癥性腸病中的臨床應(yīng)用: 現(xiàn)狀與未來(lái)

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毛靖?jìng)?大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 遼寧省大連市 116011

0 引言

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)拮抗劑(簡(jiǎn)稱抗TNF)的誕生標(biāo)志著炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)治療進(jìn)入靶向治療時(shí)代,揭開(kāi)大分子生物制劑嶄新前景,推動(dòng)了IBD治療進(jìn)展,對(duì)既往應(yīng)用5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)、皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑治療無(wú)法獲得、維持滿意緩解或不能耐受患者意義重大.然而,抗TNF被廣泛應(yīng)用以來(lái),問(wèn)題也逐漸暴露,研究表明1/3接受治療的病人出現(xiàn)原發(fā)失應(yīng)答,每年13%-20%繼發(fā)失應(yīng)答[1],且再次應(yīng)用同種或同類(lèi)抗TNF治療效果并不理想.失應(yīng)答原因主要是免疫原性誘發(fā)抗藥物抗體產(chǎn)生、組織藥物濃度不足、主要炎癥機(jī)制非TNF驅(qū)動(dòng).硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)與抗TNF聯(lián)用可降低免疫原性,二者聯(lián)用在無(wú)激素緩解率、黏膜愈合率均高于二者單一治療[2,3],但目前而言獲益并不充分.進(jìn)行藥物水平監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM),根據(jù)藥物水平加強(qiáng)治療后患者并未得到明確獲益,其作用仍受爭(zhēng)議[4].既往抗TNF治療失敗的人群較無(wú)抗TNF暴露史者使用新型生物制劑不應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)更高,且不同生物制劑間缺乏足夠的頭對(duì)頭研究,均對(duì)一線抗TNF治療提出挑戰(zhàn).因而,逐漸催生了不同作用機(jī)制的新型生物制劑,其不斷問(wèn)世,給IBD治療帶來(lái)了更多選擇.治療選擇更多既是機(jī)遇又是挑戰(zhàn): (1)療效明確、起效迅速、成本效益高、安全性較高以及抗TNF類(lèi)似物的發(fā)展可能預(yù)示未來(lái)較長(zhǎng)時(shí)間抗TNF仍處于主導(dǎo)地位;(2)但目前眾多新型生物制劑臨床研究發(fā)現(xiàn)既往抗TNF治療失敗史人群較無(wú)抗TNF暴露史人群不應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)更高;(3)目前生物制劑間缺乏直接比較試驗(yàn)導(dǎo)致定位不清,這對(duì)臨床醫(yī)生提出挑戰(zhàn),開(kāi)啟一線抗TNF治療成為謹(jǐn)慎決定.

值得注意的是,近年來(lái),新型口服小分子制劑亦得到了越來(lái)越多關(guān)注,與生物制劑相比同樣具有靶向治療作用,因小分子結(jié)構(gòu)而獨(dú)具優(yōu)勢(shì),主要體現(xiàn)在: (1)不同患者間的藥代動(dòng)力學(xué)差異小[5];(2)無(wú)免疫原性;(3)半衰期短,后遺效應(yīng)小;(4)減少住院需求及注射相關(guān)費(fèi)用,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);(5)相關(guān)便利性亦能輔助增加患者依從性[6].但小分子制劑與處方藥、非處方藥的藥物代謝相互影響必須考慮.除此之外,小分子制劑對(duì)全身具有廣泛作用,可能導(dǎo)致脫靶毒性[7].對(duì)包括抗TNF在內(nèi)的生物制劑以及小分子制劑的原發(fā)或繼發(fā)失應(yīng)答可能是難治性IBD的特征之一,總結(jié)、探索能夠預(yù)示高度難治病情的因素可以指導(dǎo)進(jìn)行早期積極治療,達(dá)到改善預(yù)后的目的,也避免對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群過(guò)度治療[8,9].本文主要通過(guò)對(duì)小分子制劑在IBD治療中的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)述,為臨床制定治療決策提供借鑒.

1 小分子制劑在潰瘍性結(jié)腸炎中的應(yīng)用

1.1 酪氨酸激酶抑制劑

1.1.1 托法替布(Tofacitinib): JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2.托法替布為口服小分子JAK1/3抑制劑,抑制JAK-STAT通路,減少包括白介素(interleukin,IL)-6,IL-23,IL-13,IL-15和干擾素(interferon,IFN)-γ在內(nèi)的免疫介質(zhì)的產(chǎn)生.3項(xiàng)Ⅲ期雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)[5]中2項(xiàng)誘導(dǎo)試驗(yàn)(OCTAVE誘導(dǎo)試驗(yàn)1和2)予口服托法替布10 mg BID,第8周臨床緩解率分別為18.5%、16.6%,均較安慰劑(8.2%、3.6%)顯著增高;黏膜愈合率31.3%、28.4%,較安慰劑(15.6%、11.6%)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)亦顯著改善.而且起效迅速,第2周排除內(nèi)鏡評(píng)分的部分Mayo評(píng)分(Partial Mayo Score,PMS)即見(jiàn)明顯改善.另一項(xiàng)為維持緩解試驗(yàn),予托法替布5 mg或10 mg BID在第52周臨床緩解率為34.3%、40.6%,顯著高于安慰劑組(11.1%);52 wk黏膜愈合率和持續(xù)無(wú)激素緩解率(8 wk至52 wk)亦較安慰劑有顯著差異.三項(xiàng)研究中對(duì)緩解的定義更加嚴(yán)格(增加了直腸出血0分要求),更加支持托法替布對(duì)中重度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)誘導(dǎo)和維持緩解作用.對(duì)比有和無(wú)TNF拮抗劑治療史所獲得誘導(dǎo)緩解的效果相似,有抗TNF治療失敗史亞組中大多數(shù)患者可獲得與整體相似的療效.相較于生物制劑易因免疫原性和病情嚴(yán)重導(dǎo)致血藥物濃度不夠的缺點(diǎn),托法替布血藥濃度較為穩(wěn)定.臨床數(shù)據(jù)表明其可能成為抗TNF治療失敗的難治性UC獲得緩解的接續(xù)治療.

安全性方面,OCTAVE誘導(dǎo)試驗(yàn)1和試驗(yàn)2中不良事件(adverse events,AEs)(56.5%vs59.8%,54.1%vs52.7%)、嚴(yán)重不良事件(severe adverse events,SAEs)(3.4%vs4.1%,4.2%vs8.0%)以及維持階段5 mg和10 mg組AEs(72.2%、79.6%vs75.3%)、SAEs(5.1%、5.6%vs6.6%)發(fā)生率均與安慰劑組相似.3項(xiàng)試驗(yàn)中大多數(shù)感染為輕中度,2項(xiàng)誘導(dǎo)試驗(yàn)感染比例(23.3%、18.2%)高于安慰劑組(15.6%、15.2%),維持階段5 mg組35.9%、10 mg組39.8%、安慰劑組24.2%,無(wú)嚴(yán)重帶狀皰疹感染患者,維持階段10 mg組率(5.1%)較明顯高于安慰劑組(0.5%)和5 mg組(1.5%).試驗(yàn)中無(wú)明確證據(jù)表明可致腸穿孔,此外還可能出現(xiàn)非黑色素瘤皮膚癌復(fù)發(fā)、心血管事件、血脂異常、肌酸激酶升高、絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,但發(fā)生率極低.

在真實(shí)世界研究中,自2018年以來(lái),已有7項(xiàng)托法替布治療UC的隊(duì)列研究的結(jié)果,但這些回顧性研究受到樣本量小、結(jié)果測(cè)量定義不明確和數(shù)據(jù)缺失而證據(jù)等級(jí)低.總體來(lái)講,這幾項(xiàng)真實(shí)世界的研究均表明: 托法替布在第8周的臨床應(yīng)答率為36%-48%、臨床緩解率為33%-75%,第24周的臨床應(yīng)答率為41%、臨床緩解率為32%.在國(guó)內(nèi),托法替布片劑已經(jīng)通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市,在新版國(guó)家醫(yī)保目錄中托法替布已經(jīng)進(jìn)入乙類(lèi)醫(yī)保范圍,醫(yī)保支付的價(jià)格較為便宜,但目前國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥主要為甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o(wú)法耐受的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者的治療、一種或多種TNF阻滯劑療效不足或?qū)ζ錈o(wú)法耐受的活動(dòng)性強(qiáng)制性脊柱炎成人患者以及活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎.

1.1.2 Peficitinib: Peficitinib為一種口服JAK抑制劑,對(duì)JAK3的選擇性高于JAK1、JAK2和TYK2.在Ⅱb期雙盲RCT[10]中同樣早在第2周即表現(xiàn)出更高的應(yīng)答和緩解率,而且第16周進(jìn)一步升高.中重度活動(dòng)期UC患者分別口服Peficitinib 25 mg、75 mg、150 mg QD或75 mg BID,第8周組間未能觀察到與劑量相關(guān)的Mayo評(píng)分較基線下降幅度效應(yīng)關(guān)系,但≥75 mg QD劑量組臨床應(yīng)答率(3組均為54.5%vs39.5%)、臨床緩解率(15.9%、27.3%、15.9%vs7.0%)、黏膜愈合率(29.5%、45.5%、36.4%vs18.6%),炎癥性腸病問(wèn)卷(inflammatory bowel disease questionnaire,IBDQ)改善(下降＞20分)、糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin,FCP)下降至正常比例均較安慰劑組升高.從上述Ⅱb期研究的結(jié)果可以看到Peficitinib展現(xiàn)出了能夠誘導(dǎo)臨床及內(nèi)鏡改善的效果.8 wk左右各組分別有38.6%、45.5%、50.0%、47.7%發(fā)生1種以上AEs,安慰劑34.9%;所有Peficitinib組整體SAEs3.4%,安慰劑組4.7%;與其它JAK抑制劑相比,無(wú)新的安全警示.

1.1.3 烏帕替尼(Upadacitinib): 烏帕替尼屬于選擇性JAK1抑制劑.評(píng)估其誘導(dǎo)緩解療效的首個(gè)Ⅱb期多中心雙盲RCT中[11],中重度UC患者分為7.5 mg、15 mg、30 mg和45 mg QD組,第8周臨床緩解率分別為8.5%(P=0.052)、14.3%、13.5%、19.6%,對(duì)比安慰劑組(0%),其中三組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具有劑量應(yīng)答關(guān)系;臨床應(yīng)答率、內(nèi)鏡和組織改善率在所有劑量組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;30 mg(9.6%)和45 mg(17.9%)組內(nèi)鏡緩解率(內(nèi)鏡評(píng)分0分)顯著.與托法替布相比烏帕替尼同樣起效迅速同樣起效迅速,第2周即可觀察到PMS得到改善.臨床緩解采用排除醫(yī)生整體評(píng)估(Physician Global Assessment,PGA)的Mayo評(píng)分,內(nèi)鏡緩解要求內(nèi)鏡評(píng)分為0,具有更加嚴(yán)格的有效性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),更好地證明了烏帕替尼誘導(dǎo)UC緩解的作用.研究對(duì)象多數(shù)為全結(jié)腸炎和生物制劑難治型,也間接證實(shí)烏帕替尼對(duì)難治性UC有效,且表現(xiàn)出良好的安全性.

一項(xiàng)烏帕替尼治療中重度UC的關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究(所有納入研究的患者中使用激素者約40%,既往使用過(guò)生物制劑者超過(guò)一半)中[12],第8周U-ACHIEVE和U-ACCOMPOLISH誘導(dǎo)治療組的臨床緩解率分別為26%及33%,顯著高于安慰劑組5%和4%,第52周,30 mg/d組與15 mg/d組的臨床緩解率分別為52%、42%,均顯著高于安慰劑組12%;烏帕替尼誘導(dǎo)治療8 wk,約4成患者實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡改善,維持治療52 wk,30 mg/d組與15 mg/d組的內(nèi)鏡改善分別為62%、49%,組織學(xué)內(nèi)鏡黏膜改善(HEMI)分別為50%、35%,黏膜深度愈合率分別為19%、18%,均顯著高于安慰劑組14%、12%、5%,表明烏帕替尼維持治療52 wk可以多維度促進(jìn)黏膜深度愈合;除此之外,烏帕替尼口服一日起效,快速改善包括稀便頻次、直腸出血在內(nèi)的癥狀;安全性方面,烏帕替尼維持治療不良事件發(fā)生率與安慰劑組相近,且30 mg組較15 mg組相比,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率并未升高,特別關(guān)注的不良事件中,使用烏帕替尼發(fā)生發(fā)生深靜脈血栓很少見(jiàn),未報(bào)告活動(dòng)性/潛伏性結(jié)核感染.烏帕替尼治療UC的適應(yīng)癥于今年的2月份正式在國(guó)內(nèi)獲批上市,為更多的UC患者帶來(lái)治療選擇.

1.1.4 TD-1473: 與選擇性JAK抑制劑相反,TD-1473為一種口服泛JAK抑制劑,但TD-1473具有腸道選擇性,口服給藥后全身暴露劑量低,增加安全程度.一項(xiàng)Ⅰb期多中心雙盲RCT中[13],與口服安慰劑組中重度活動(dòng)期UC相比,每日口服20 mg、80 mg、270 mg TD-1473的UC患者,第28天各組與安慰劑組相比展示出更高的臨床應(yīng)答率(11%vs20%、20%和50%)、內(nèi)鏡改善率(0%vs20%、30%和18%)以及減少血清CRP水平明顯趨勢(shì).TD-1473起效迅速,第14天直腸出血評(píng)分在所有劑量組與安慰劑相比均較基線大幅下降.TD-1473抑制TYK2的作用強(qiáng)于托法替布將近40倍,通過(guò)JAK2/TYK2抑制IL-12所誘發(fā)STAT4磷酸化的效力較托法替尼高約10倍,可能由此獲得額外的臨床獲益.而且與托法替尼相比,不會(huì)減少免疫細(xì)胞數(shù)量以及血紅蛋白水平,減少感染風(fēng)險(xiǎn),具有良好的研究前景.有關(guān)TD-1473治療UC的一項(xiàng)Ⅱb、Ⅲ期的臨床試驗(yàn)(NCT03758443)、克羅恩病(Crohn’s disease,CD)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03635112)已經(jīng)啟動(dòng),期待其在IBD中更多的療效及安全性數(shù)據(jù).

1.2 鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑

1.2.1 奧扎莫德(Ozanimod): 奧扎莫德屬于S1P1、S1P5受體拮抗劑,能夠減少淋巴細(xì)胞進(jìn)入胃腸道.一項(xiàng)Ⅱ期雙盲RCT臨床試驗(yàn)中[14],186位中重度活動(dòng)性UC患者完成每日口服0.5 mg、1 mg奧扎莫德8 wk誘導(dǎo)治療后的臨床緩解率分別為14%、16%,與安慰劑組相比(6%),1 mg組達(dá)主要終點(diǎn),0.5 mg組未能達(dá)到;臨床應(yīng)答率方面,1 mg組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,0.5 mg無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而黏膜愈合率在兩組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.8 wk后進(jìn)入維持緩解階段,有應(yīng)答者繼續(xù)保持盲性機(jī)制否則可進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽,在32 wk 1 mg劑量組臨床緩解率、組織緩解率較8 wk升高,表明延長(zhǎng)治療可能獲得更強(qiáng)療效.此外第8周絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在1 mg、0.5 mg組有不同程度下降,同樣具有阻礙淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)作用的維得利珠單抗(Vederizumab,VDZ)在維持治療階段顯示出更多獲益,因此8 wk的時(shí)長(zhǎng)可能不足以展現(xiàn)出其誘導(dǎo)緩解的有效性.一項(xiàng)Ⅲ期多中心雙盲RCT再次開(kāi)展奧扎莫德(每日0.92 mg)對(duì)中重度活動(dòng)期UC患者的試驗(yàn)治療[14],誘導(dǎo)階段包括雙盲人群(Cohort 1)和開(kāi)放標(biāo)簽人群(Cohort 2),接受10 wk誘導(dǎo)治療后,主要終點(diǎn)臨床緩解率(18.4%vs6.0%)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)臨床應(yīng)答率(47.8%vs25.9%)、內(nèi)鏡改善率(27.3%vs11.6%)、黏膜愈合率(12.6%vs3.7%)均顯著高于安慰劑組.雙盲維持治療至第52周,臨床緩解率(37.0%vs18.5%)、臨床應(yīng)答率(60.0%vs41.0%)、內(nèi)鏡改善率(45.7%vs26.4%)、黏膜愈合率(29.6%vs14.1%)較安慰劑組明顯升高.綜上,奧扎莫德對(duì)中重度UC誘導(dǎo)和維持緩解有效,10 wk的誘導(dǎo)時(shí)程效果更佳.

1.2.2 Etrasimod: Etrasimod(APD334)為口服選擇性S1P1、S1P4、S1P5受體調(diào)節(jié)劑,使細(xì)胞表面喪失S1P1,阻止細(xì)胞通過(guò)S1P梯度遷移,淋巴組織內(nèi)淋巴細(xì)胞駐留,從而減少外周組織內(nèi)淋巴細(xì)胞的聚集.一項(xiàng)Ⅱ期雙盲平行組RCT對(duì)中重度活動(dòng)期UC予每日口服1 mg或2 mg進(jìn)行12 wk的誘導(dǎo)緩解治療,為減少樣本量需要,主要終點(diǎn)調(diào)整為排除PGA的mayo臨床評(píng)分[15].該臨床研究結(jié)果顯示,在第12周主要終點(diǎn)改善幅度以及次要終點(diǎn)內(nèi)鏡改善率在2 mg組較安慰劑更高,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但1 mg組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;12 wk臨床緩解率為33%,安慰劑組為8.1%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.安全性方面,大多數(shù)為輕中度的不良反應(yīng),相關(guān)心臟不良反應(yīng)需要進(jìn)一步試驗(yàn)研究明確.與奧扎莫德間接對(duì)比,Etrasimod起效及停藥后效應(yīng)消失時(shí)間均更快,這提示其可能更適合感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者.

1.3 TLR9激動(dòng)劑-Cobitolimod(DIMS0150) Cobitolimod(DIMS0150)為首創(chuàng)基于DNA的寡聚核苷酸,屬于Toll樣受體9(toll-like receptor 9,TLR9)激動(dòng)劑,促進(jìn)UC患者黏膜內(nèi)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10,糾正腸道Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulartory T cell,Treg)的免疫失衡,使損傷愈合.一項(xiàng)多中心雙盲RCT對(duì)常規(guī)治療難治的中重度活動(dòng)性UC在0、4 wk應(yīng)用Cobitolimod直腸灌腸30 mg進(jìn)行療效研究[16].該臨床試驗(yàn)表明,第12周44.4%的患者達(dá)到達(dá)臨床緩解,安慰劑組46.5%達(dá)臨床緩解,無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異.第4周癥狀緩解率(便中無(wú)血、便次＜35次/wk)和臨床及內(nèi)鏡緩解率[臨床疾病活動(dòng)指數(shù)(clinical activity index,CAI)≤4且內(nèi)鏡Mayo評(píng)分≤1]較安慰劑均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.研究對(duì)象中超過(guò)1/3患者接受過(guò)抗TNF治療,其中75%屬于抗TNF難治型.局部應(yīng)用TLR-9拮抗劑對(duì)中重度活動(dòng)性UC以及抗TNF難治性UC具有治療前景,而且可能早期即可獲得內(nèi)鏡獲益,值得進(jìn)一步研究.

一項(xiàng)回顧性分析研究(COLLECT)顯示[17],局部應(yīng)用能夠誘導(dǎo)中重度UC患者獲得自我報(bào)告結(jié)局(patient reported outcome,PRO)緩解,但有抗TNF治療史亞組中癥狀緩解、臨床緩解率均低于無(wú)抗TNF治療史者.一項(xiàng)Ⅱb期雙盲劑量范圍RCT顯示[18],分別在0、3 wk予Cobitolimod 250 mg直腸灌腸誘導(dǎo)緩解中重度左半結(jié)腸難治性UC(對(duì)傳統(tǒng)或生物治療應(yīng)答不充分),在第6周主要終點(diǎn)臨床緩解率顯著高于安慰劑組,內(nèi)鏡改善雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但效果明顯;6 wk僅需應(yīng)用2次即可獲得緩解,便利性高也屬于明顯優(yōu)勢(shì)之一;而相同暴露劑量的4次125 mg組未觀察到顯著臨床緩解作用,說(shuō)明早期高劑量對(duì)于誘導(dǎo)緩解控制炎癥可能是必要的,與其他UC的靶向治療研究結(jié)論一致.

1.4 磷酸二酯酶抑制劑-Apremilast Apremilast屬于口服小分子磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)抑制劑,抑制腸道固有層單核細(xì)胞內(nèi)TNF和MMP3促炎因子的產(chǎn)生.一項(xiàng)Ⅱ期雙盲RCT中[19],中重度活動(dòng)期UC接受每日兩次,每次30 mg、40 mg apremilast或者安慰劑口服12 wk,患者隨后被隨機(jī)分組,分別接受每日兩次,每次30 mg或40 mg apremilast治療,持續(xù)40 wk.研究結(jié)果表明,在第12周時(shí),30 mg組的臨床緩解率顯著高于安慰劑組(31.6%vs12.1%),40 mg組僅21.8%的患者在第12周時(shí)達(dá)到臨床緩解,與安慰劑組相比無(wú)差異;與基線相比,兩組的Mayo評(píng)分(排便頻率評(píng)分、直腸出血評(píng)分、醫(yī)師總體評(píng)估)各組成部分均有相似改善;第12周,30 mg和40 mg組CRP和糞便鈣衛(wèi)蛋白的中位降幅超過(guò)安慰劑組;第52周時(shí),在最初分配到apremilast 30 mg組和40 mg組的患者中,分別有40.4%和32.7%達(dá)到了臨床緩解;不良反應(yīng)方面,與apremilast相關(guān)的最常見(jiàn)AEs是頭痛和惡心.該研究中的納入對(duì)象為未接受過(guò)生物制劑或者生物制劑治失敗、無(wú)法耐受或存在傳統(tǒng)治療禁忌癥,此類(lèi)患者治療選擇有限,生物制劑治療后長(zhǎng)期有效性和安全性目前難以維系,探索在生物制劑使用前采用某種附加治療成為新思路.

1.5 其他小分子口服藥物

1.5.1 K(D)PT: K(D)PT屬于KPV衍生物,其能觸發(fā)一種內(nèi)源性神經(jīng)肽,即前阿皮黑素皮質(zhì)激素的翻譯后衍生物α-MSH(alpha-melanocyte stimulating hormone)起抗炎作用.一項(xiàng)多中心雙盲Ⅱ期RCT研究[20],納入的輕-中度UC患者在口服5-ASA、AZA或口服皮質(zhì)類(lèi)固醇基礎(chǔ)上加服每日兩次K(D)PT(20 mg,50 mg和100 mg),3組總體在第2、4周較安慰劑有更好的臨床緩解率,且8 wk的持續(xù)CAI應(yīng)答(較0天改善≥50%)亦顯著升高;亞組分析中,發(fā)現(xiàn)有超過(guò)一種基礎(chǔ)治療藥物的患者聯(lián)用K(D)PT,持續(xù)應(yīng)答率在第4、6周較安慰劑組顯著升高.這對(duì)臨床上接受5-ASA聯(lián)合皮質(zhì)類(lèi)固醇或硫唑嘌呤但病情仍惡化的UC患者意義重大,通常此情況下需接受生物制劑治療,但K(D)PT可能成為一種新的治療選擇,還可以避免生物制劑價(jià)格昂貴而且增加嚴(yán)重感染率風(fēng)險(xiǎn)缺陷.

1.5.2 GSK2982772: TNF通過(guò)受體相互作用蛋白(receptorinteracting protein kinase,RIPK)-1通路觸發(fā)細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡導(dǎo)致結(jié)腸炎癥.GSK2982772是首個(gè)選擇性RIPK1抑制劑,阻斷TNF信號(hào)傳導(dǎo),抑制細(xì)胞死亡和細(xì)胞因子產(chǎn)生.一項(xiàng)Ⅱ期多中心雙盲RCT中[21],共36名活動(dòng)期UC患者納入研究,其中24名患者接受3次/d,每次60 mg GSK2982772治療,12名患者服用安慰劑,所有患者進(jìn)入42 d開(kāi)放標(biāo)簽維持緩解階段,分別在第43天、第85天進(jìn)行CRP和糞鈣衛(wèi)蛋白水平、臨床有效性(總Mayo評(píng)分)、內(nèi)鏡評(píng)分、組織疾病活動(dòng)度、生活質(zhì)量(IBDQ)評(píng)估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比,改善結(jié)果均相似;且血漿與結(jié)腸活組織樣本GSK2982772濃度相似,排除在結(jié)腸組織內(nèi)分布不良.因此,單獨(dú)應(yīng)用GSK2982772抑制RIPK1活性誘導(dǎo)UC臨床改善不明顯.但此結(jié)果不除外與較少的整體樣本量和治療組較安慰劑組難治程度更高(近30%口服免疫抑制劑)相關(guān).

2 小分子制劑在CD中的應(yīng)用

2.1 Smad7阻滯劑-Mongersen(GED-0302) CD患者腸粘膜內(nèi)胞質(zhì)蛋白Smad7水平升高,抑制了胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)β1/Smad信號(hào)傳遞,mongersen(GED-0301)為Smad7的反義寡聚核苷酸,下調(diào)Smad7的表達(dá)水平,從而恢復(fù)TGFβ1觸發(fā)的抑制腸道黏膜炎癥作用[22].一項(xiàng)Ⅱ期多中心雙盲RCT結(jié)果表明,mongersen(GED-0301)160 mg/d口服2 wk,臨床緩解率[第15天至第28天保持克羅恩病活動(dòng)指數(shù)即(CD activity index,CDAI)＜150]高達(dá)65%[23].另一項(xiàng)1b期雙盲隨機(jī)非對(duì)照試驗(yàn)首次進(jìn)行了關(guān)于內(nèi)鏡結(jié)局的評(píng)估[24],該臨床研究中,活動(dòng)期CD患者分別接受長(zhǎng)達(dá)4 wk、8 wk、12 wk口服160 mg/d的誘導(dǎo)緩解治療,第12周3組總計(jì)有37%獲內(nèi)鏡應(yīng)答(SES-CD較基礎(chǔ)下降≥25%),基礎(chǔ)內(nèi)鏡疾病活性高(SES-CD＞12)的亞組內(nèi)高達(dá)63%達(dá)內(nèi)鏡應(yīng)答,第12周三組臨床緩解率(CDAI＜150)分別為32%、35%、48%.此研究結(jié)果表明經(jīng)mongersen治療可使活動(dòng)期CD患者獲內(nèi)鏡受益,既往應(yīng)用抗TNF較未行抗TNF治療者應(yīng)答可能更小(29%vs43%).

一項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期多中心雙盲RCT同樣予160 mg/d持續(xù)口服12 wk誘導(dǎo)活動(dòng)期CD緩解,與上述兩項(xiàng)令人振奮的研究結(jié)果形成鮮明對(duì)比,該研究卻因缺乏臨床獲益被提前終止[25].根據(jù)可獲得的數(shù)據(jù),整體160 mg/d治療組和安慰劑組主要終點(diǎn)第12周臨床緩解率(CDAI＜150)分別為22.8%、25.0%,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;CDAI-100臨床應(yīng)答、內(nèi)鏡應(yīng)答率(SES-CD 較基礎(chǔ)下降≥25%)在安慰劑組比例更高,第52周3組與安慰劑相比臨床緩解率均相似,hsCRP和FCP亦未見(jiàn)顯著改善.因此,來(lái)自多方面的指標(biāo)均表明mongersen(GED-0301)治療活動(dòng)性CD無(wú)效.進(jìn)一步分析導(dǎo)致治療無(wú)效的原因: (1)考慮mongersen(GED-0301)在小腸末端釋放吸收,此前2期試驗(yàn)將病變位于胃部、小腸近端、橫結(jié)腸或左半結(jié)腸的患者排除,3期試驗(yàn)未行相同排除要求又無(wú)法實(shí)施組織藥物濃度測(cè)定,因此不能明確是否由結(jié)腸或回腸組織中藥物濃度不足所致;(2)此外約一半患者此前有生物制劑暴露史可能導(dǎo)致應(yīng)答和緩解率下降,但無(wú)相關(guān)暴露史患者的mongersen(GED-0301)治療結(jié)局亦未表現(xiàn)出與安慰劑的差異.

與上述研究結(jié)果截然不同的一項(xiàng)Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽無(wú)對(duì)照研究[22],納入的活動(dòng)性CD患者予以口服160 mg/d持續(xù)12 wk進(jìn)行誘導(dǎo)緩解,且排除了有胃部、近端小腸病變患者且有兩種以上抗TNF使用史.結(jié)果顯示,第4、8、12周臨床緩解率分別為38.9%,、55.6%、50.0%,相應(yīng)臨床應(yīng)答率72.2%,、77.8%、77.8%,第12周17位患者行內(nèi)鏡評(píng)估,僅23.5%達(dá)內(nèi)鏡應(yīng)答(SES-CD≥20%),表明有顯著的臨床改善(尤其對(duì)于腹痛和便次),但無(wú)顯著內(nèi)鏡改善.體外研究數(shù)據(jù)清晰表明不同生產(chǎn)批次即使少許改變生產(chǎn)程序但卻可以顯著影響其降低Smad7表達(dá)的能力,這可能是既往臨床研究中mongersen(GED-0301)療效差異大的重要原因.但此研究樣本量小,缺乏安慰劑對(duì)照,需進(jìn)一步研究明確mongersen(GED-0301)對(duì)CD的療效以及不同批次對(duì)療效的影響[22].

2.2 鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑-奧扎莫德 奧扎莫德為口服選擇性作用于S1P1、S1P5受體的免疫調(diào)節(jié)劑,其對(duì)中重度UC誘導(dǎo)和維持緩解的效果已在UC部分評(píng)述.一項(xiàng)Ⅱ期多中心非對(duì)照前瞻單盲(觀察者)終點(diǎn)試驗(yàn)首次評(píng)估了奧扎莫德對(duì)中重度活動(dòng)期CD的療效和安全性[26].口服1.0 mg/d持續(xù)12 wk(前7 d逐步增加劑量降低竇緩風(fēng)險(xiǎn))誘導(dǎo)緩解治療后內(nèi)鏡、組織(GHAS和RHI評(píng)分)、臨床癥狀、CRP、FCP均見(jiàn)改善,內(nèi)鏡應(yīng)答率(SES-CD下降≥50%)達(dá)23.2%,內(nèi)鏡緩解率(SES-CD≤4,SES-CD下降≥2,無(wú)SES-CD分項(xiàng)＞1)10.1%,臨床應(yīng)答(CDAI下降≥100)56.5%,臨床緩解(CDAI＜150)39.1%,PRO2(腹痛、便次)臨床應(yīng)答率33.3%,PRO2臨床緩解率24.6%.此研究雖然缺乏安慰劑對(duì)照,但依靠集中評(píng)分評(píng)估內(nèi)鏡結(jié)局及組織病理來(lái)評(píng)斷療效,結(jié)果較可靠,支持奧扎莫德對(duì)中重度活動(dòng)性CD治療的有效性,且在內(nèi)鏡、組織和臨床三方面,無(wú)生物制劑暴露史均較有生物制劑應(yīng)用史者改善更明顯.但GHAS和RHI在評(píng)估CD組織評(píng)分方面作用尚不確切,進(jìn)一步3期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)已在進(jìn)行中.

2.3 酪氨酸激酶抑制劑

2.3.1 托法替布: 托法替布對(duì)于UC有明確的療效,但在CD治療中的價(jià)值仍未明確.2項(xiàng)IIb期多中心雙盲RCT研究中[27],分別對(duì)中重度活動(dòng)期CD應(yīng)用日兩次口服托法替布5 mg或10 mg進(jìn)行誘導(dǎo)和維持緩解治療(15 mg組被提前終止),8 wk的誘導(dǎo)治療后5 mg、10 mg組和安慰劑組臨床緩解率(CDAI＜150)分別為43.5%、43.0%、36.7%,兩組較安慰劑無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,達(dá)到CDAI-100應(yīng)答或臨床緩解概率分別為71.8%、69.8%、55.6%,僅5 mg組較安慰劑有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;能夠達(dá)到后者終點(diǎn)接受26 wk的維持治療,分組和治療劑量與誘導(dǎo)階段相同,達(dá)到CDAI-100臨床應(yīng)答(與誘導(dǎo)階段的基線水平相比)或臨床緩解概率分別為39.5%、55.8%、38.1%,仍均較安慰劑無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;誘導(dǎo)和維持治療后CRP較安慰劑顯著改善,對(duì)FCP則無(wú)相似療效.該研究結(jié)果顯示托法替布雖有治療效果,但主次要臨床終點(diǎn)改善均并不顯著.另一項(xiàng)2期雙盲RCT分別予每日兩次口服1 mg、5 mg、15 mg托法替布持續(xù)4 wk誘導(dǎo)中重度活動(dòng)性CD緩解,主要終點(diǎn)第4周臨床應(yīng)答(CDAI下降≥70)和次要終點(diǎn)臨床緩解率(CDAI＜150)與安慰劑組相亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[28].但上述研究均可以觀察到較安慰劑組更高的應(yīng)答率和緩解率,改善不顯著的原因均考慮與高安慰劑應(yīng)答率相關(guān),因此不能全然否定托法替布對(duì)CD的治療潛力,需規(guī)范研究進(jìn)一步探究.

2.3.2 烏帕替尼(Upadacitinib): 一項(xiàng)Ⅱ期多中心雙盲RCT研究中,分別予每日兩次口服3 mg、6 mg、12 mg、24 mg或每日口服24 mg共16 wk誘導(dǎo)緩解中重度活動(dòng)期CD[29].該研究結(jié)果表明,除了6 mg組外,其余各組均較安慰劑表現(xiàn)出顯著的內(nèi)鏡緩解,且具有明顯劑量反應(yīng)關(guān)系;完成誘導(dǎo)治療者進(jìn)入持續(xù)36 wk的雙盲維持時(shí)期,隨機(jī)以1:1:1比例接受每日兩次口3 mg、12 mg或每日口服24 mg,過(guò)程中每日口服24 mg組被停止納入,增加每日兩次口服6 mg組,結(jié)果顯示均可以維持臨床、內(nèi)鏡緩解.該研究納入患者中的96%對(duì)一種或以上抗TNF應(yīng)答不充分或不耐受,高達(dá)64%(141/220)有兩種或以上抗TNF暴露史,42%(93/220)有非抗TNF生物制劑暴露史,最終結(jié)果證明烏帕替尼可誘導(dǎo)病程長(zhǎng)(中位病程9.6年)、生物制劑難治程度高的中重度CD得到內(nèi)鏡改善.另外,將近一半(44%)患者口服基礎(chǔ)水平劑量激素,強(qiáng)制此類(lèi)患者自第二周開(kāi)始逐漸減量,以明確烏帕替尼是否可以促進(jìn)激素更早期減量,結(jié)果證明誘導(dǎo)治療階段與安慰劑相比更高比例患者能夠停服激素并達(dá)到臨床緩解(腹痛、便次)和CDAI＜150.安全性方面,沒(méi)有新發(fā)現(xiàn)的安全性警示,但仍需警惕藥物相關(guān)的胃腸道穿孔.目前,烏帕替尼治療CD的適應(yīng)癥也于今年的7月份在國(guó)內(nèi)正式獲批,可以預(yù)見(jiàn)未來(lái)納入醫(yī)保后更多的CD病人將會(huì)獲益.

2.3.3 Filgotinib: Filgotinib(GLPG0634,GS-6034)屬于選擇性JAK1抑制劑,一項(xiàng)Ⅱ期雙盲RCT首次采用集中內(nèi)鏡評(píng)分篩選納入對(duì)象并評(píng)估filgotinib誘導(dǎo)緩解中重度活動(dòng)期CD的內(nèi)鏡療效[30].主要終點(diǎn)第10周時(shí)每日口服200 mg治療組中47%達(dá)到臨床緩解(CDAI＜150),與安慰劑組的23%相比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且10 wk內(nèi)呈平穩(wěn)增長(zhǎng)趨勢(shì),CDAI-100應(yīng)答率、生活質(zhì)量(IBDQ評(píng)分)也明顯改善,且在腸道功能、全身癥狀、情緒、社會(huì)功能四方面均見(jiàn)改善.此外,可觀察到治療組第10周有更高比例達(dá)SES-CD 50%應(yīng)答,內(nèi)鏡緩解和深度緩解,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而SES-CD內(nèi)鏡應(yīng)答定義備受爭(zhēng)議,仍需進(jìn)一步研究確認(rèn).安全性方面,嚴(yán)重感染率較安慰劑略高.

2.4 其他小分子口服藥物 AZD9056為選擇性嘌呤受體P2X7抑制劑,阻礙與CD發(fā)病相關(guān)的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和分泌,主要包括IL-1β和IL-18.一項(xiàng)Ⅱa期多中心雙盲RCT中[31],納入中重度活動(dòng)性CD患者予以每日一次口服200 mg AZD9056,共持續(xù)28 d.研究結(jié)果表明,治療組CDAI較基線下降顯著,與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,達(dá)到主要終點(diǎn);與安慰劑相比,更多患者獲得CDAI＜150臨床緩解(11%vs24%)、CDAI-70臨床應(yīng)答(20%vs52%),但差異并不顯著.該研究中,CDAI評(píng)分明顯改善,但炎性標(biāo)志物無(wú)改善(CRP、FCP),考慮與CDAI的疼痛評(píng)分顯著降低相關(guān).該口服小分子制劑主要作用是削弱腸道感受器感覺(jué)功能,因此可能成為用以緩解胃腸道疾病相關(guān)疼痛的重要藥物.

3 總結(jié)與展望

IBD自從被明確為免疫紊亂相關(guān)性疾病,包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑、抗TNF在內(nèi)的免疫治療不斷發(fā)展,IBD患者也因而獲得了包括臨床癥狀、炎性標(biāo)志物、黏膜愈合等多方面改善.目前大部分情況下,仍主要采取“階梯式”治療方案,經(jīng)5-ASA、皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫抑制劑治療的中重度IBD仍不能獲得滿意緩解,可升級(jí)為生物制劑治療.

應(yīng)用最為廣泛、療效明確、起效迅速的是抗TNF,其在IBD治療史上具有里程碑意義.IBD的治療目標(biāo)為誘導(dǎo)并長(zhǎng)期維持緩解,但治療路上卻挑戰(zhàn)不斷.近1/3患者抗TNF治療出現(xiàn)原發(fā)失應(yīng)答,2/3患者8 wk誘導(dǎo)緩解治療后未達(dá)緩解,更糟糕的是安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)每年高達(dá)50%的病人會(huì)逐漸出現(xiàn)失應(yīng)答[1].嘗試增加治療劑量或應(yīng)用頻次的相關(guān)試驗(yàn)得出的結(jié)果差別大,療效備受爭(zhēng)議.由于可能因失應(yīng)答后體內(nèi)已存在抗藥抗體或非TNF驅(qū)動(dòng)炎癥發(fā)生等原因,換用同類(lèi)不同種TNF拮抗劑進(jìn)行替換治療的療效亦不盡如人意.有一種或多種抗TNF治療失敗史的IBD患者可能病情難治程度高,在試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中更易招募且研究人員逐漸開(kāi)始重視抗TNF治療失敗人群,催生不同作用靶點(diǎn)的新型生物制劑及口服小分子制劑的誕生與發(fā)展,新型生物制劑及小分子制劑也不斷在一線抗TNF治療失敗的人群得到應(yīng)用.結(jié)果令人欣慰,此類(lèi)藥物可誘導(dǎo)IBD患者獲得并維持緩解.

抗TNF治療失敗史會(huì)降低二線/三線應(yīng)用小分子制劑的有效性.因此,發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)示抗TNF治療失應(yīng)答情況的因素可能避免“走彎路”,探索影響IBD愈合的危險(xiǎn)因素,可以成為做治療決策時(shí)的“風(fēng)向標(biāo)”.此方面的研究探索仍在不斷更新,包括黏膜基因表達(dá)等.臨床試驗(yàn)結(jié)果也提示抗TNF轉(zhuǎn)小分子制劑的人群較一線應(yīng)用小分子制劑(此前未抗TNF治療)應(yīng)答率、緩解率更低,目前具體原因、機(jī)制不清楚,歸納總結(jié)抗TNF治療轉(zhuǎn)小分子制劑前后臨床特征可能發(fā)現(xiàn)線索.

總之,小分子制劑對(duì)傳統(tǒng)生物制劑的一線治療地位提出挑戰(zhàn),間接進(jìn)行有效性和安全性比較可以探索答案,直接的頭對(duì)頭研究結(jié)果將起到關(guān)鍵作用,同時(shí)觀察比較兩類(lèi)患者治療過(guò)程中的臨床特征或許會(huì)為個(gè)體化治療方案的制定帶來(lái)更多更好的指導(dǎo).