基于血清炎癥指標、T淋巴細胞亞群、康復情況、治療費用探究厄他培南聯(lián)合甲硝唑在復雜性腹腔感染治療中的療效

杜海旭,洪春霞,喻 彤

杜海旭,洪春霞,喻彤,浙江大學醫(yī)學院附屬金華醫(yī)院藥學部 浙江省金華市 321000

0 引言

復雜性腹腔感染(complicated intra-abdominal infections,cIAI)是由膽囊炎合并穿孔、闌尾穿孔、腸道外傷性穿孔等病因在腹膜腔內(nèi)誘發(fā)炎癥及膿腫的病理特征,其病情復雜,且變化迅速,是導致感染性休克、膿毒癥的重要原因[1,2].有研究顯示[3],cIAI病死率較高,居ICU感染死亡因素第2位.外科手術(shù)是臨床治療cIAI重要方案,如穿刺引流、雙套管持續(xù)沖洗術(shù)及腹腔鏡等,雖能有效清除感染病灶,但術(shù)后仍需輔助抗感染以提升臨床療效[4].cIAI致病菌多是革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌,既往采用的甲硝唑雖有較好的抑菌作用,但對于感染病菌復雜的cIAI,單獨使用治療力度不足,會導致治療失敗[5].此類患者臨床多主張多種抗菌藥物聯(lián)合治療.厄他培南與哌拉西林/他唑巴坦均為β-內(nèi)酰胺酶廣譜類抗生素,對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌等多種菌屬可起到較好的抑制效果[6].本研究選取我院92例cIAI患者,旨在進一步分析厄他培南聯(lián)合甲硝唑的臨床價值,以期為cIAI的臨床治療提供理論依據(jù).報告如下.

1 材料和方法

1.1 材料 本研究采用有限元對照分析.前瞻性選取2021-06/2023-01我院92例cIAI患者,其中男42例,女50例;年齡(45-70)歲,平均(57.5±6.25)歲.采用電腦隨機法將患者分為研究組(n=46)和對照組(n=46).兩組基線資料間無顯著差異(P＞0.05),具有可比性.見表1.本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準,倫理批號: (2020)倫審(155)號.

診斷標準: 符合2019版《中國腹腔感染診治指南》[7]中社區(qū)獲得性cIAI的相關(guān)診斷,并經(jīng)體格檢查、生化指標檢查、影像檢查及腹腔穿刺確診.入選條件: 具備明顯的cIAI手術(shù)指征,如膽囊炎合并穿孔、闌尾穿孔、腸道外傷性穿孔、急性十二指腸穿孔等;感染局限于腹腔,未出現(xiàn)全身擴散;腹腔引流液病原菌檢測及藥敏試驗顯示對哌拉西林/他唑巴坦、厄他培南敏感;患者或家屬簽署知情同意書.排除條件: 臟器功能衰竭患者;合并惡性腫瘤、免疫缺陷性疾病患者;合并精神、認知障礙患者.

1.2 方法 治療方法: (1)基礎(chǔ)治療: 包括穿刺引流、雙套管沖洗、腹腔鏡手術(shù)、器官功能支持、營養(yǎng)支持等;(2)對照組: 哌拉西林/他唑巴坦(品牌: 山東瑞陽制藥,規(guī)格:0.625 g,批準文號: 國藥準字H20133350)靜脈滴注,4.5 g/次,1次/8 h;注射用甲硝唑(品牌: 吉林津升制藥,規(guī)格:25 mg,批準文號: 國藥準字H20041392)靜脈滴注,0.5 g/次,1次/8 h;(3)研究組: 注射用厄他培南(品牌: FAREVA Mirabel,規(guī)格: 1 g,注冊證號: H20150481)靜脈滴注,1.5 g/次,1次/8 h;注射用甲硝唑用法用量均同對照組.兩組均治療7 d.

1.3 觀察指標 (1)參照《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》[8]評估治療效果,治愈: 臨床癥狀及體征消失,病原學與實驗室指標檢查正常;顯效: 臨床癥狀及體征基本消失,病原學與實驗室指標基本恢復;有效: 病情有所減輕,但不明顯;無效: 癥狀未改善或病情惡化.治愈、顯效、有效例數(shù)計入總有效率;(2)血清炎癥指標: 采集患者治療前及治療3 d后、7 d后外周靜脈血5 mL,離心15 min分離上層血清低溫冰箱保存.采用半定量免疫色譜法檢測血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平,酶聯(lián)免疫法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、Toll樣受體4(toll-like receptor 4,TLR-4)水平,試劑盒均購自Alere Technologies AS;(3)血清T淋巴細胞亞群水平: 采集流式細胞儀(品牌: Sysmex Partec GmbH,型號: CyFlow?Counter)檢測、T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平,并計算CD4+/CD8+;(4)采用急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ[9](acute physiology and chronic health evaluationⅡ,APACHEⅡ)評分評估治療前及治療3 d后、7 d后病情嚴重程度,評分越高表示病情越嚴重;以器官功能衰竭[10](sequential organ failure assessment,SOFA)評分評估患者治療前及治療3 d后、7 d后預后,評分越高則預后效果越差;(5)康復情況及治療費用: 記錄患者發(fā)熱消退時間、ICU治療時間、住院時間、藥品費用、其他資源費及治療期間;(6)不良反應: 包括、惡心/嘔吐、腹瀉、頭痛、皮疹、靜脈炎;(7)細菌培養(yǎng)結(jié)果: 治療前后進行藥敏試驗檢測致病菌分布情況.

統(tǒng)計學處理采用統(tǒng)計學軟件SPSS 25.0進行數(shù)據(jù)分析,計數(shù)資料采用χ2檢驗,以(n,%)表示;計量資料采用重復測量方差分析,以F檢驗,進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗,以(mean±SD)表示.P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義.

2 結(jié)果

2.1 治療效果 研究組治療總有效率93.48%顯著高于對照組78.26%(P＜0.05).見表2.

表2 治療效果[n(%)]

2.2 血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平 重復測量方差分析: 血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平組間-時間點交互作用比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);組間比較,研究組治療3 d、7 d后血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平低于對照組(P＜0.05);組內(nèi)比較,兩組治療前、治療3 d、7 d后血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平呈逐漸降低趨勢(P＜0.05).見表3、圖1.

圖1 血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平變化折線圖.A: 兩組治療前后血清PCT水平變化折線圖;B: 兩組治療前后血清TLR-4水平變化折線圖;C: 兩組治療前后血清TNF-α水平變化折線圖;D: 兩組治療前后血清CRP水平變化折線圖.PCT: 降鈣素原;TLR-4: Toll樣受體4;TNF-α: 腫瘤壞死因子-α;CRP: C反應蛋白.

表3 血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平(mean±SD)

2.3 血清T淋巴細胞亞群水平 重復測量方差分析: 血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平組間-時間點交互作用比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);組間比較,研究組治療3 d、7 d后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P＜0.05);組內(nèi)比較,兩組治療前、治療3 d、7 d后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平呈逐漸升高趨勢(P＜0.05).見表4、圖2.

圖2 血清T淋巴細胞亞群水平變化折線圖.A: 兩組治療前后血清CD3+水平變化折線圖;B: 兩組治療前后血清CD4+水平變化折線圖;C: 兩組治療前后血清CD4+/CD8+水平變化折線圖.

表4 血清T淋巴細胞亞群水平(mean±SD)

2.4 APACHEⅡ評分、SOFA評分 重復測量方差分析: APACHEⅡ評分、SOFA評分組間-時間點交互作用比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);組間比較,研究組治療3 d、7 d后APACHEⅡ評分、SOFA評分低于對照組(P＜0.05);組內(nèi)比較,兩組治療前、治療3 d、7 d后APACHEⅡ評分、SOFA評分呈逐漸降低趨勢(P＜0.05).見表5、圖3.

圖3 APACHEⅡ評分、SOFA評分變化折線圖.A: 兩組治療前后APACHEⅡ評分變化折線圖;B: 兩組治療前后SOFA評分變化折線圖.APACHEⅡ: 急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ;SOFA: 器官功能衰竭.

表5 APACHEⅡ評分、SOFA評分(mean±SD,分)

2.5 康復情況及治療費用 研究組發(fā)熱消退時間、ICU治療時間、住院時間短于對照組,藥品費用、其他資源費用少于對照組(P＜0.05).見表6.

2.6 不良反應 研究組不良反應發(fā)生率4.35%低于對照組17.39%(P＜0.05).見表7.

表7 不良反應[n(%)]

2.7 細菌培養(yǎng)結(jié)果 研究組46例患者治療前分離出59株致病菌,治療7 d后分離出9株致病菌;對照組46例患者治療前分離出57株致病菌,治療7 d后分離出20株致病菌.兩組治療前、治療后致病菌分布情況比較差異無統(tǒng)計學意義;治療后兩組病菌分布均較治療前改善(P＜0.05).見表8.

表8 細菌培養(yǎng)結(jié)果[n(%)]

3 討論

腹腔感染是常見的感染性疾病,多因壞死型炎癥、消化道外傷、不潔外科手術(shù)所致,依據(jù)感染范圍分布可分為cIAI與非復雜性腹腔感染.cIAI病情較為嚴重,臨床治療難度較大,既往臨床常采用手術(shù)聯(lián)合抗生素治療,其中手術(shù)能快速清除積液,改善腹腔環(huán)境,聯(lián)合抗生素以發(fā)揮抗菌作用,提高臨床療效.但抗菌藥物使用過量或不當,極易出現(xiàn)耐藥性,對患者預后造成不利影響[11].因此,合理使用抗菌藥物,對治療cIAI及降低病死率均起著至關(guān)重要的作用.厄他培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物,抗菌譜廣,尤其對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌具有較高的敏感性,被多個權(quán)威指南推薦用于重度感染一線治療藥物[12,13].為了探究厄他培南治療cIAI的臨床價值,本研究通過不同用藥方案對治療效果進行對比觀察,并積極探討對血清PCT、TLR-4的影響.

本研究結(jié)果顯示,研究組治療總有效率顯著高于對照組(P＜0.05),發(fā)熱消退時間、ICU治療時間、住院時間短于對照組,藥品費用、其他資源費用少于對照組(P＜0.05),可見厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療cIAI能獲得更佳的治療效果,可有效縮短患者康復進程,減輕經(jīng)濟負擔.現(xiàn)階段關(guān)于厄他培南與哌拉西林/他唑巴坦在cIAI治療中的研究較少,僅張璐瑩等[14]研究顯示,厄他培南治療cIAI的有效率為60.8%,高于哌拉西林/他唑巴坦的53.2%,而本研究結(jié)果治療有效率與既往研究存在差異,考慮原因可能在于: 本研究采用聯(lián)合用藥方案以及用藥劑量存在差異.

另外,本研究還顯示,研究組不良反應發(fā)生率4.35%低于對照組17.39%(P＜0.05),說明厄他培南聯(lián)合甲硝唑這一方案具有更高的安全性.與對照組相比,研究組之所以能夠獲得更佳的治療效果與較少的不良反應,原因在于厄他培南對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較好,合理使用耐藥率低,能夠有效清除體內(nèi)細菌,降低內(nèi)毒素和炎性因子水平[15].盡管如此,在用藥過程中,臨床醫(yī)生仍需密切關(guān)注不良反應發(fā)生情況,并需加強管理措施,當不良反應發(fā)生后能夠及時對癥處理.

cIAI會引起全身炎癥反應,導致器官功能衰竭,使病死率增高,因此臨床常采用廣譜類抗生素進行抗感染治療,以盡快清除細菌感染,改善患者治療結(jié)局[16].內(nèi)毒素是細菌致病啟動因子,一旦接觸巨噬細胞會導致TNF-α等炎性因子大量釋放,誘發(fā)全身炎性反應[17].PCT是反映機體炎性程度的指標蛋白,CRP是反應細菌感染程度的反應蛋白.TLR-4是一種跨膜蛋白,與腹腔感染嚴重程度及預后密切相關(guān)[18].因此,TNF-α、PCT、CRP、TLR-4動態(tài)變化不僅與機體炎性反應程度相關(guān),且能反映患者預后.本研究顯示,研究組治療3 d、7 d后血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平低于對照組(P＜0.05),可見厄他培南聯(lián)合甲硝唑在清除內(nèi)毒素、降低炎性因子水平方面更具優(yōu)勢.機體感染會造成患者免疫功能發(fā)生變化,尤其是重癥感染患者CD4+T淋巴細胞和抗原細胞凋亡可導致抗體水平降低,從而引發(fā)免疫功能紊亂,加重器官功能損傷[19,20].本研究顯示,研究組治療3 d、7 d后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P＜0.05),提示厄他培南聯(lián)合甲硝唑可有效改善機體免疫功能.這是因為厄他培南抗菌譜覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌,具有抗菌譜廣、耐β-內(nèi)酰胺酶、殺菌能力強的特點,能夠快速消除體內(nèi)細菌,從而促進身體較快恢復,使機體免疫功能得到較快改善,更有助于控制和減輕感染這也是本研究中研究組器官功能衰竭風險更小、疾病進展控制更好的重要因素.本研究還顯示,研究組治療3 d、7 d后APACHEⅡ評分、SOFA評分低于對照組(P＜0.05),可見相較于哌拉西林/他唑巴坦,采用厄他培南聯(lián)合甲硝唑在抑制cIAI病情進展,改善患者預后方面更具優(yōu)勢.此外,細菌培養(yǎng)結(jié)果顯示,治療后兩組致病菌分布情況均較治療前明顯改善,且研究組有四種致病菌未檢測出,而對照組有兩種致病菌未檢測出,提示厄他培南聯(lián)合甲硝唑抗菌能力更強,但兩組間無顯著差異,可能以樣本量有關(guān).

4 結(jié)論

綜上所述,厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療cIAI療效更顯著,可有效控制病情,減輕炎性反應,改善患者免疫功能,有助于促進病情恢復,降低器官功能衰竭風險,同時能減輕患者經(jīng)濟負擔,提高治療安全性.但目前臨床關(guān)于此類研究較少,選取樣本量有限,治療結(jié)果會出現(xiàn)偏倚,隨著治療方案的推廣,后續(xù)有待選取大樣本量做進一步分析.

文章亮點

實驗背景

復雜性腹腔感染(complicated intra-abdominal infections,cIAI)病情較為嚴重,臨床治療難度較大,既往臨床常采用手術(shù)聯(lián)合抗生素治療,其中手術(shù)能快速清除積液,改善腹腔環(huán)境,聯(lián)合抗生素以發(fā)揮抗菌作用,提高臨床療效.但抗菌藥物使用過量或不當,極易出現(xiàn)耐藥性,對患者預后造成不利影響.因此,合理使用抗菌藥物,對治療cIAI及降低病死率均起著至關(guān)重要的作用.

實驗動機

厄他培南與哌拉西林/他唑巴坦均為β-內(nèi)酰胺酶廣譜類抗生素,對cIAI術(shù)后感染可起到較好的抑制效果.本研究選取我院92例cIAI患者,旨在進一步分析厄他培南聯(lián)合甲硝唑的臨床價值,以期為cIAI的臨床治療提供理論依據(jù).

實驗目標

本研究為了探究厄他培南治療cIAI的臨床價值,通過不同用藥方案對治療效果進行對比觀察,并積極探討對血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)、Toll樣受體4(toll-like receptor 4,TLR-4)的影響.

實驗方法

選取2021-06/2023-01我院92例cIAI患者,隨機分為對照組和研究組,兩組入院后均予以一系列對癥支持治療,于此基礎(chǔ)上,對照組采用哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合甲硝唑治療,研究組采用厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療.比較兩組治療效果、康復情況、治療費用、治療前后血清炎癥指標、T淋巴細胞亞群、APACHEⅡ評分、SOFA評分、不良反應、細菌培養(yǎng)結(jié)果的差異.

實驗結(jié)果

厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療cIAI效果顯著,可減輕炎癥反應,改善免疫功能,控制患者病情進展,降低器官功能衰竭風險,同時能減輕患者經(jīng)濟負擔,提高治療安全性.應用厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療cIAI從臨床和實驗證明是有效的,而且通過治療療效、血清[PCT、TLR-4、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)]水平、治療費用、T淋巴細胞亞群、APACHEⅡ評分、SOFA評分、不良反應探討了作用機制,設(shè)計合理,數(shù)據(jù)詳實.

實驗結(jié)論

厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療cIAI效果顯著,可減輕炎癥反應,改善免疫功能,控制患者病情進展,降低器官功能衰竭風險,同時能減輕患者經(jīng)濟負擔,提高治療安全性.

展望前景

厄他培南聯(lián)合甲硝唑在復雜性腹腔感染治療中療效顯著.通過綜合分析血清炎癥指標、T淋巴細胞亞群、康復情況及治療費用,我們認為該治療方案可有效縮短康復時間、降低治療成本,設(shè)計合理,數(shù)據(jù)詳實,具有較高的臨床應用價值.對臨床具有指導意義,對復雜性腹腔感染治療的研究具有借鑒意義.