妊娠期脂代謝異常與不良妊娠結(jié)局關(guān)系的研究進(jìn)展

張莉，李晨陽，吳晗溪，張婷，賈麗紅

（中國醫(yī)科大學(xué) 1.公共衛(wèi)生學(xué)院；2.公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)教研室；3.第二臨床學(xué)院，沈陽 110122）

近年來，隨著我國居民血脂異常 （dyslipidemia，DLP） 發(fā)病率的快速升高，女性群體包括孕婦的血脂水平也呈現(xiàn)不良變化。對(duì)于孕婦而言，妊娠所導(dǎo)致的一系列的生理變化使體內(nèi)血脂水平的變化更加劇烈，生理范圍內(nèi)的變化對(duì)孕婦和胎兒都至關(guān)重要，但是當(dāng)孕婦血脂水平超出生理范圍而發(fā)展為妊娠期DLP時(shí)，會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，這種不良影響可能會(huì)延續(xù)到妊娠終止之后。本文就孕婦DLP與妊娠結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行綜述，旨在為降低孕婦DLP發(fā)生率，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生提供參考依據(jù)。

1 孕婦血脂水平的變化

在正常妊娠情況下，隨著孕周的不斷增加，體內(nèi)胎兒營養(yǎng)需求加大，孕早中期女性體內(nèi)脂肪開始異常聚集，孕晚期脂肪組織分解速度增快，孕婦會(huì)出現(xiàn)適應(yīng)性血脂水平上升現(xiàn)象。此外，產(chǎn)程的啟動(dòng)、產(chǎn)后乳汁的分泌、胎脂的儲(chǔ)備等都會(huì)使孕婦妊娠期間的能量需求增長(zhǎng)，極易導(dǎo)致脂代謝異常，甚至造成高脂血癥，危害母嬰健康［1］。多項(xiàng)研究［2-3］表明，孕9周前體內(nèi)甘油三酯 （triglyceride，TG）、膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇 （low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 水平不斷增加，孕9～13周血脂水平隨孕期周數(shù)的增加呈上升趨勢(shì)，孕31～36周血脂水平達(dá)到高峰，并維持高水平至分娩，于產(chǎn)后24 h內(nèi)明顯下降，產(chǎn)后4～6周恢復(fù)正常水平。孕婦血脂水平的改變超出生理范圍而發(fā)展為DLP時(shí)，會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局 （如過期妊娠、早產(chǎn)、巨大兒）［4-6］。

2 妊娠期DLP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于非妊娠人群，中國成人DLP防治指南 （2016年修訂版） 對(duì)DLP的切點(diǎn)規(guī)定為血清TC水平≥5.2 mmol/L，TG水平≥1.7 mmol/L，LDL-C水平≥3.4 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 （high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 水平<1.0 mmol/L［7］。目前國內(nèi)外對(duì)于孕婦DLP的診斷標(biāo)各不相同，缺乏公認(rèn)的國際化診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致孕婦DLP的患病率會(huì)因?yàn)榕袛鄻?biāo)準(zhǔn)的不同而有明顯差異［8］。有研究［8］采用百分位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)和巴西國內(nèi)DLP指南2種標(biāo)準(zhǔn)對(duì)孕晚期女性DLP情況進(jìn)行描述。這兩種標(biāo)準(zhǔn)下得到的DLP的患病率顯著不同，后者比前者高4.3倍。MUDD等［9］研究指出，TC≥6.59 mmol/L、TG≥2.45 mmol/L、LDL≥2.53 mmol/L可認(rèn)為孕婦血脂偏高，但未表明具體病理性指標(biāo)。王純等［10］認(rèn)為，孕晚期血脂正常水平為2.02～4.00 mmol/L，TG<4 mmol/L為孕晚期正常血脂水平值上限，超過則為妊娠期DLP。2013～2014年中國北京的調(diào)查研究［11］顯示，孕婦血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平從孕早期到孕中期均有升高，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生隨著TC、TG、LDL-C水平的升高而增加，但隨著HDL-C水平的升高而降低。另有研究［12］參照Williams Obstetrics DLP診斷標(biāo)準(zhǔn)來判斷孕中期女性的DLP，具體界值為血清TC、TG、LDL-C水平分別高于7.73、4.31、4.76 mmol/L，HDL-C水平<1.99 mmol/L。采用百分位數(shù)法來描述孕婦DLP，會(huì)出現(xiàn)不同研究之間具體界值不同的狀況，進(jìn)而影響對(duì)血脂水平的判斷。因此，制定專門針對(duì)孕婦不同妊娠期DLP的判定標(biāo)準(zhǔn)十分重要，能夠極大程度的增加臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)妊娠期DLP的關(guān)注與預(yù)防。

3 孕婦脂代謝異常與妊娠結(jié)局的關(guān)系

3.1 脂代謝異常與妊娠期高血壓疾病 （hypertensive disorder of pregnancy，HDP）

HDP是由于心血管系統(tǒng)血容量明顯增加，但心排血量并未隨血容量的增加而增加，導(dǎo)致心血管系統(tǒng)處于高動(dòng)力狀態(tài)。臨床表現(xiàn)為平均動(dòng)脈壓較正常孕婦明顯增高，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；其次是外周血管阻力升高，原因包括血管內(nèi)皮分泌血管收縮因子和舒張因子比例失調(diào)，血管對(duì)收縮因子反應(yīng)增加，引起小動(dòng)脈痙攣，使血管阻力升高，血液黏度和總外周阻力增加，與該病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［13］。HDP根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分為妊娠期高血壓（pregnancy-induced hypertension，PIH）、子癇前期、子癇等。李精華等［14］研究表明孕婦DLP升高會(huì)顯著增加HDP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，高水平的TC、TG、LDL-C和HDL-C水平降低會(huì)增加先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)［15］。有研究［16］對(duì)比分析HDP孕婦和健康孕婦的各階段血脂相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)HDP孕婦孕16周TC、TG、HDL、LDL及孕37周TC、TG數(shù)值為PIH及子癇前期發(fā)生的獨(dú)立影響因素（P< 0.05）。另外，有研究［17］發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝可能參與了HDP的發(fā)病過程。2013年北京的一項(xiàng)對(duì)照研究［18］表明，孕婦長(zhǎng)期脂代謝異常導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化，是造成PIH的重要因素。

3.2 脂代謝異常與巨大兒

巨大兒是指出生體質(zhì)量≥4 000 g的新生兒，分娩巨大兒的孕產(chǎn)婦出現(xiàn)難產(chǎn)、剖腹產(chǎn)、產(chǎn)后出血和會(huì)陰裂傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，新生兒出現(xiàn)肩難產(chǎn)、鎖骨骨折、圍產(chǎn)期窒息、死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，新生兒出生后的肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌癥等慢性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也可能增加［19-20］。妊娠期DLP與巨大兒的關(guān)系被廣泛關(guān)注和探討，有研究［21］發(fā)現(xiàn)妊娠早期DLP的母親所產(chǎn)胎兒體質(zhì)量過高的概率增加。孕婦糖脂代謝異常和血脂值過高會(huì)導(dǎo)致巨大兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高［22］。國外研究［23］表明，孕婦妊娠期糖尿病 （gestational diabetes mellitus，GDM） 高脂血癥情況下，隨著體內(nèi)瘦素、內(nèi)脂素等脂肪因子分泌增多，游離脂肪酸 （free fatty acid，F(xiàn)FA） 轉(zhuǎn)運(yùn)增加。胎兒體內(nèi)FFA水平提高，導(dǎo)致胎兒胰島素抵抗增強(qiáng)，活化加速氨基酸轉(zhuǎn)移系統(tǒng)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制脂肪分解，致使脂肪和葡萄糖等物質(zhì)在胎兒體內(nèi)蓄積，形成巨大兒［24］。

一項(xiàng)病例對(duì)照研究［25］發(fā)現(xiàn)，排除GDM，分娩巨大兒孕產(chǎn)婦和分娩正常體質(zhì)量胎兒孕產(chǎn)婦相比，血清TG水平明顯偏高，HDL-C水平明顯偏低，TG/HDL值明顯偏高，其比值和巨大兒的發(fā)生呈現(xiàn)明顯的劑量依存關(guān)系。另有研究［11］發(fā)現(xiàn)，孕后期孕婦血清TG水平每升高1 mmol/L巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加27%，HDL-C水平每升高1 mmol/L巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低37%；和血清TG水平<2.5 mmol/L的孕婦相比，血清TG水平>3.92 mmol/L的孕婦分娩巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)增加近2.8倍，和血清HDL-C水平>2.23 mmol/L的孕婦相比，血清HDL-C水平<1.62 mmol/L的孕婦分娩巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)增加近1.9倍；而且在巨大兒的發(fā)生中高TG和低HDL-C同時(shí)存在所發(fā)揮的作用強(qiáng)于二者單獨(dú)作用［26］。超重肥胖的孕婦血清HDL-C水平和新生兒出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)［27］，提示妊娠期TG水平是預(yù)測(cè)分娩巨大兒風(fēng)險(xiǎn)的較好參數(shù)［28］。此外，多數(shù)研究［25-26］沒有發(fā)現(xiàn)孕婦血清TC、LDL-C水平和巨大兒的關(guān)系。

3.3 脂代謝異常與妊娠期并發(fā)癥

國內(nèi)外多項(xiàng)研究［29-31］表明，孕婦脂代謝異常不但能導(dǎo)致GDM、HDP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，而且還能引起妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 （intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、妊娠合并急性胰腺炎及早產(chǎn)的發(fā)生。

ICP能夠引起嚴(yán)重的不良妊娠結(jié)局，導(dǎo)致羊水糞染、呼吸窘迫綜合征、自發(fā)性和醫(yī)源性早產(chǎn)和死產(chǎn)的發(fā)生，是嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥［32］。國外一項(xiàng)前瞻性研究［33］表明，妊娠期脂代謝異常與ICP的發(fā)生相關(guān)，并會(huì)引起GDM發(fā)病率增加。而國內(nèi)郝志敏等［34］進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)ICP患者于孕中期開始出現(xiàn)脂代謝異常，且孕中期血清LDL水平異常升高可能對(duì)預(yù)測(cè)孕婦ICP風(fēng)險(xiǎn)有重要臨床意義。

世界衛(wèi)生組織把早產(chǎn)定義為完整妊娠<37周的分娩，早產(chǎn)可以分為胎膜早破、自發(fā)早產(chǎn)和臨床指征早產(chǎn)。2000年，193個(gè)國家的總體調(diào)查數(shù)據(jù)［35］顯示，早產(chǎn)所導(dǎo)致的新生兒死亡占總死亡的28%。我國早產(chǎn)發(fā)生率為 6%～10%，早產(chǎn)兒死亡率為12.7%～20.8%［36］。SMITH等［37］對(duì)加利福尼亞州孕婦的一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，任何類型的早產(chǎn)，DLP孕婦的早產(chǎn)率比血脂正常的孕婦提高1.5倍。也有研究［38］表明，孕晚期高血脂癥與早產(chǎn)密切相關(guān)，故可通過監(jiān)測(cè)妊娠期血脂水平來降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，孕婦由于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所需營養(yǎng)物質(zhì)不斷增加和自身激素水平急劇變化，血脂水平會(huì)發(fā)生生理性升高，但過高的血脂水平會(huì)導(dǎo)致HDP、ICP、巨大兒和早產(chǎn)等不良妊娠事件。因此，深入研究孕婦脂代謝異常的原因及相關(guān)機(jī)制，對(duì)孕齡女性進(jìn)行孕前篩查，針對(duì)高危風(fēng)險(xiǎn)的女性開展有針對(duì)性的DLP防控指導(dǎo)，并定期監(jiān)測(cè)血脂水平，對(duì)預(yù)防和控制孕婦高血脂可能帶來的不良妊娠結(jié)局的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。