醫(yī)用縫合線現(xiàn)狀及其抗菌發(fā)展趨勢

張澤天，屈碩，崔華帥，朱金唐，吳鵬飛，史賢寧，黃慶

(1.中國紡織科學(xué)研究院有限公司 生物源纖維制造技術(shù)國家重點實驗室，北京 100025；2.北京中麗制機(jī)工程技術(shù)有限公司，北京 101111)

前言

縫合線作為一種能夠為傷口閉合提供有效外力支持，并促進(jìn)患者傷口愈合的醫(yī)用材料，早在3000 多年前就已出現(xiàn)。馬鬃、亞麻、棉線等天然動植物纖維曾被用作縫合線，用以治療古代人們在狩獵、戰(zhàn)爭以及其他日常活動中形成的傷口[1]。但由于這些纖維強(qiáng)度較低、組織排異反應(yīng)劇烈，使其在實際醫(yī)療活動中暴露出諸多問題。之后，源于蠶絲、羊腸等基材的縫合線因其低排異反應(yīng)受到關(guān)注，并被沿用至今[2]。

隨著化學(xué)工業(yè)不斷進(jìn)步，聚合物的開發(fā)和加工水平得到逐步提升，推動了合成縫合線的研究進(jìn)程[2]。上個世紀(jì)30 年代，源于聚乙烯醇的第一根合成縫合線被開發(fā)出來，50 年代聚酯縫合線被首次合成。之后，一系列基于聚酰胺、聚丙烯、聚乙交酯等纖維材料的縫合線相繼問世，且由于合成材料相對于天然材料具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性，逐漸成為主流產(chǎn)品，并形成了可吸收縫合線和不可吸收縫合線兩大陣營[3,4]。值得關(guān)注的是，目前我國醫(yī)療行業(yè)不可吸收縫合線仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，而具有更優(yōu)異生物相容性的可吸收縫合線嚴(yán)重依賴進(jìn)口。因此，了解當(dāng)前縫合線發(fā)展現(xiàn)狀，分析可吸收縫合線發(fā)展短板，是我國醫(yī)療行業(yè)亟需解決的問題。并且，國家對生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的“卡脖子”問題也給予了極大關(guān)注，在“十四五”規(guī)劃和“中國制造2025”中，認(rèn)定生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)為“國家優(yōu)先產(chǎn)業(yè)”，更是將高性能醫(yī)療器械視為創(chuàng)新突破戰(zhàn)略前沿領(lǐng)域之一。

隨著技術(shù)發(fā)展和生活水平的提高，對于手術(shù)縫合線的要求除了滿足基本的傷口閉合需求，即良好的生物相容性、適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能、較小的組織拖拽力以及較好的可操作性外，能夠促進(jìn)傷口愈合，降低感染的抗菌消炎縫合線被越來越頻繁地在臨床使用過程中提出，成為當(dāng)前縫合線發(fā)展的重要方向。

為更好地促進(jìn)手術(shù)縫合線的發(fā)展，滿足越來越多的臨床需求。本文對醫(yī)用縫合線現(xiàn)狀及其抗菌發(fā)展趨勢進(jìn)行了系統(tǒng)的歸納，以期可以指導(dǎo)我國手術(shù)縫合線制備技術(shù)的發(fā)展，實現(xiàn)高品質(zhì)手術(shù)縫合線的國產(chǎn)化。

1 縫合線研究現(xiàn)狀

一般來說，手術(shù)縫合線的分類方式有很多，按照基材來源可以分為天然縫合線與人工合成縫合線；按照編織方式可以分為單股縫合線與多股縫合線；按照可吸收性能可以分為可吸收縫合線與不可吸收縫合線?？紤]到醫(yī)療行業(yè)對縫合線可吸收性能關(guān)注度不斷提升，文章在可吸收與不可吸收兩個方面展開介紹。

1.1 不可吸收縫合線

不可吸收縫合線指的是在手術(shù)縫合進(jìn)入人體后，規(guī)定的時間內(nèi)不可以被人體吸收而需要術(shù)后拆線的縫合線。不可吸收縫合線能夠在較長時間內(nèi)維持其強(qiáng)度，適用于恢復(fù)期較長的傷口縫合，主要可分為天然不可吸收縫合線和合成不可吸收縫合線。

1.1.1 天然不可吸收縫合線

蠶絲纖維和棉、麻等纖維素纖維早已經(jīng)被探究應(yīng)用于縫合線，但后兩者因為材料的強(qiáng)度、吸收性和組織反應(yīng)較差，已逐漸被其他材料所取代，目前最常用的天然不可吸收縫合線是蠶絲縫合線。

蠶絲纖維結(jié)構(gòu)比較簡單，主要成分為蛋白質(zhì)，組成的多肽分子容易聚集，表現(xiàn)出一定的結(jié)晶性，體內(nèi)完全降解時間在兩年以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于相關(guān)機(jī)構(gòu)規(guī)定的60 天，因此被歸為不可吸收類。由于柔順性好、打結(jié)便捷、安全性高以及抗張強(qiáng)度適宜，蠶絲纖維很早就被用做縫合線，但早期的蠶絲縫合線未能除凈絲膠，容易導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。之后隨著材料加工水平的進(jìn)步，使得絲膠得以清除從而降低了蠶絲縫合線的炎癥反應(yīng)，這使其再次受到重視。同時蠶絲縫合線在進(jìn)行幼嫩組織縫合時具有不易引起組織撕裂的優(yōu)勢，也使其在黏膜組織的修復(fù)以及擦傷縫合領(lǐng)域嶄露頭角[5]。近年來，國內(nèi)外對蠶絲縫合線的研究一直也未間斷，如日本蠶絲昆蟲研究所采用蠶絲纖維制備了一種軟質(zhì)絹絲縫合線，由于蠶絲降解產(chǎn)物為人體所需的氨基酸，所以表現(xiàn)出良好的生物相容性和安全性[6]。此外，朱瑜等人也對我國云南、廣西等地一種高價值蠶絲--琥珀蠶絲，開展了其作為整容外科縫合線的可行性研究。相較來說，琥珀蠶絲具有與普通蠶絲相近的生物相容性，但具有更高的打結(jié)牢度和力學(xué)強(qiáng)度，作為外科縫合線材料更為理想[7]。需要注意的是，蠶絲縫合線容易吸附細(xì)菌，導(dǎo)致傷口感染，并且在體內(nèi)不易降解，可能會形成肉芽腫、膿腫甚至是不愈性竇道，這也是限制其發(fā)展的癥結(jié)所在。

隨著人們對新材料的探索進(jìn)步，源于苧麻、劍麻、椰殼等基材的纖維素纖維由于加工簡單、生物相容性良好以及具有潛在的抗菌性能受到手術(shù)縫合線領(lǐng)域的關(guān)注，但目前相關(guān)研究仍處于實驗研發(fā)階段，尚不具備規(guī)?；a(chǎn)能力。

1.1.2 合成不可吸收縫合線

合成不可吸收縫合線具有材料來源廣泛、加工便捷、價格低廉等優(yōu)勢，在縫合線市場中逐漸受到關(guān)注。并且，得益于聚合物加工水平的進(jìn)步，合成不可吸收縫合線品類也越來越多，諸如聚酰胺（PA）纖維、聚酯（PET）纖維、聚丙烯（PP）纖維等都屬此列。

聚酰胺（PA）纖維在縫合線領(lǐng)域的應(yīng)用始于上個世紀(jì)中期，由于PA 具有較高的抗張強(qiáng)度，因而適用于較多創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域，在皮膚、口腔、臉部等縫合領(lǐng)域都有應(yīng)用[9,10]，使用量占不可吸收縫合線使用總量的20%左右。臨床上也在不斷探索PA 縫合線新的應(yīng)用領(lǐng)域，張立軍等人探究了其在白內(nèi)障摘除手術(shù)的應(yīng)用，并對比了直徑對手術(shù)切口的影響[8]。但需要注意的是，PA 縫合線也有其缺點，單股縫線柔軟性有待提高，打結(jié)比較困難；多股PA 縫合線組織反應(yīng)性大，易引發(fā)炎癥。

相對于PA 縫合線，聚酯（PET）縫合線的市場使用比例更大，也是不可吸收縫合線的重要組成部分，具有抗張強(qiáng)度高、可操作性好、組織反應(yīng)性低等優(yōu)勢。聚酯縫合線通常采用復(fù)絲編織，能夠提供長期穩(wěn)定的抗張強(qiáng)度，適用于心臟修補(bǔ)、瓣膜置換、整形外科等手術(shù)。由于強(qiáng)度僅次于不銹鋼縫合線，因此應(yīng)用于髕骨骨折治療中，壽志強(qiáng)等人發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者髕骨關(guān)節(jié)面平整、膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)良好，且沒有出現(xiàn)感染、皮膚壞死、肌肉萎縮等不良反應(yīng)[11]，既減輕患者痛苦又降低了治療費用。

聚丙烯（PP）縫合線的使用量占不可吸收縫合線使用量的40%左右，主要以單絲形式應(yīng)用，強(qiáng)度和韌性較高，密度較低，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物惰性。PP 縫合線良好的生物相容性通過細(xì)胞毒性、溶血實驗、活體植入等一系列表征得到證實，顯示出其在縫合線領(lǐng)域的應(yīng)用潛力[12]，將其應(yīng)用于乳腺癌術(shù)后皮膚縫合，具有拆線疼痛率低、瘢痕少等優(yōu)勢[13]。

1.2 可吸收縫合線

可吸收縫合線能夠被人體組織降解，易被吸收或排泄，避免了二次手術(shù)對患者造成的痛苦，并且降解后減少了異物影響，能夠減輕炎癥反應(yīng)，使得恢復(fù)后的創(chuàng)面光滑平整。不但能夠保證與不可吸收縫合線相近的愈合效果，還能夠顯著降低住院的時間和經(jīng)濟(jì)成本。

1.2.1 天然可吸收縫合線

常見的天然可吸收縫合線主要有腸線縫合線、膠原蛋白縫合線和甲殼素纖維縫合線。

腸線縫合線源于羊腸膜下纖維組織層或牛腸漿膜連接組織層，由于來源廣泛、成本較低、制作簡單，是最早被利用的可吸收縫合線。一般未經(jīng)處理的腸線縫合線強(qiáng)度在體內(nèi)能夠維持7 天左右，90 天左右完全降解。后來，研究者采用鉻處理后，使其強(qiáng)度維持時間延長到20 天左右，能夠滿足愈合期較長的傷口恢復(fù)需求。但腸線縫合線存在的組織反應(yīng)大、柔韌性差、批次間差異大等缺陷會降低其實際使用效果。

膠原縫合線的主要成分為Ⅰ型膠原，表面光滑不易附著細(xì)菌，具有良好的生物相容性，一般不會引起組織反應(yīng)。但是膠原縫合線強(qiáng)度低，一般應(yīng)用在眼科等微型外科手術(shù)中。

甲殼素可吸收縫合線的研究始于上個世紀(jì)70 年代，此類縫合線耐受性好，強(qiáng)度和韌度適中，材料來源較廣，加工簡便。但是甲殼素可吸收縫合線降解機(jī)理尚不清晰，降解速率不易控制，并且紡絲要求高，因而較少使用。

1.2.2 合成可吸收縫合線

在合成可吸收縫合線中，聚乙交酯（PGA）、聚乙丙交酯（PGLA）和聚乳酸（PLA）占據(jù)了目前較大的市場份額。

PGA 早在上個世紀(jì)30 年代就被合成出來，但由于極易水解一直未被重視。直到1962 年美國Cyananid 公司才以其為原料制備了第一根合成可吸收縫合線，并在1970 年商品化[16]。隨后強(qiáng)生在1972 年推出了PGA 與PLA 的共聚物PGLA 縫合線，商品名為薇喬。PGA、PGLA 縫合線具有生物相容性好，無抗原性、無致癌性、組織反應(yīng)性低等優(yōu)勢，在縫合線領(lǐng)域迅速發(fā)展并沿用至今[18,19]。90 年代初合成可吸收縫合線進(jìn)入我國，但直到目前，國內(nèi)可吸收縫合線產(chǎn)業(yè)仍以進(jìn)口團(tuán)線再加工模式為主，大多研究工作還處于實驗室階段，關(guān)鍵核心問題技術(shù)亟待解決。為了打破國外生產(chǎn)技術(shù)和裝備的壟斷，中國紡織科學(xué)研究院有限公司對合成可吸收縫合線的全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，深入研究并明晰了紡絲工藝條件-纖維聚集態(tài)結(jié)構(gòu)-纖維性能間的關(guān)系，取得了一定成果[20-23]，形成了PGA、PGLA 聚合物合成、高強(qiáng)纖維制備、縫合線編織、涂層、整理等全流程產(chǎn)業(yè)化技術(shù)及關(guān)鍵設(shè)備研制。目前也正在積極開展產(chǎn)業(yè)化推廣，將極大地推動我國合成可吸收縫合線產(chǎn)業(yè)的進(jìn)步。隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，國內(nèi)不斷在更多應(yīng)用領(lǐng)域?qū)GA 縫合線進(jìn)行了應(yīng)用探索，例如在治療兒童橈骨骨折中，姜世平等人探究了PGA 縫合線的治療效果，結(jié)果顯示其操作簡單、創(chuàng)傷小、副作用少，對小兒骨折的愈合和功能康復(fù)十分有利[17]。

PLA 縫合線在1974 年由杜邦公司推出，由于PLA 降解初產(chǎn)物為乳酸，是人體運動后的代謝產(chǎn)物且其具有無毒、強(qiáng)度高、生物相容性優(yōu)異等優(yōu)勢，所以對人體安全，廣泛應(yīng)用在體內(nèi)軟組織、器官或皮膚的縫合和結(jié)扎。崔紅星等人曾對其進(jìn)行了詳細(xì)的調(diào)研，從化學(xué)組成、紡絲、編線等角度分析了PLA纖維用作縫合線的優(yōu)勢[14]。但PLA 縫合線也有一些缺點，如親水性差、降解產(chǎn)物會使人體內(nèi)環(huán)境偏酸，對細(xì)胞的生長不利等。因此研究人員在PLA 縫合線改性方面開展了大量工作，如以殼聚糖對PLA 纖維縫合線進(jìn)行親水改性，親水性的提升顯著提升了其降解速度，有望適應(yīng)短愈合期傷口的治療需求[15]，進(jìn)一步拓寬PLA 縫合線的應(yīng)用領(lǐng)域。

2 縫合線抗菌功能化研究現(xiàn)狀

縫合線是外科手術(shù)中不可或缺的醫(yī)療器械，可以對傷口/切口進(jìn)行有效閉合，但使用過程中也難免會出現(xiàn)副作用，即造成術(shù)后感染。手術(shù)部位感染是一種常見的術(shù)后并發(fā)癥，在醫(yī)院感染排行中位列第三，不但延長了患者住院時間，增加了患者痛苦，并且也增大了患者的經(jīng)濟(jì)壓力[24]。

縫合線特別是具有編織結(jié)構(gòu)的縫合線，存在黏附細(xì)菌的潛在危害，可能導(dǎo)致微生物累積[25]，成為術(shù)后感染的重要誘因之一。因此，實現(xiàn)縫合線的抗菌功能對避免或減輕術(shù)后感染具有十分重要的意義，也引起了中外醫(yī)療行業(yè)研究者的關(guān)注和重視。目前縫合線在抗菌方面的研發(fā)主要依據(jù)三種機(jī)理，第一類是抗菌劑與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用，影響膜的滲透性，使得菌體內(nèi)蛋白質(zhì)、鹽類和核酸等重要物質(zhì)外漏，達(dá)到抗菌目的；第二類是抗菌劑干擾細(xì)菌重要蛋白質(zhì)的合成，使其失去存活必須的酶，從而實現(xiàn)菌體失活；第三類則是直接作用于細(xì)菌DNA，抑制其轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，進(jìn)而阻止了細(xì)菌的細(xì)胞分裂，發(fā)揮抑菌功效。此外，一些其他的抗菌機(jī)理，如誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞壁形成以及抑制細(xì)菌呼吸作用等機(jī)理，目前尚不明確，仍需要進(jìn)一步探究。文章從加工制備方式的角度對目前縫合線的抗菌功能化進(jìn)行簡單介紹。

2.1 縫合線涂層抗菌功能化

縫合線涂層抗菌功能化是目前最為常見的一種方式，通過在縫合線外表面涂覆抗菌涂層賦予其抗菌功效。如Chen 等人將絲線浸漬在含有左氧氟沙星鹽酸鹽的聚己內(nèi)酯涂層，由于左氧氟沙星鹽酸鹽能夠抑制細(xì)菌DNA 旋轉(zhuǎn)酶活性，阻止其DNA 的合成和復(fù)制而使其失活，所以得到的縫合線對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌都表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌效果，并能夠有效防止細(xì)菌粘附[24]。Janiga 等人使用了左氧氟沙星和硝基咪唑化合物兩種抗菌素，以生育酚乙酸酯為涂層，不但能夠發(fā)揮上述左氧氟沙星的抗菌功效，而且硝基咪唑化合物中的硝基在無氧環(huán)境中易被還原為強(qiáng)親電作用的氨基，能夠與細(xì)菌中的核酸、蛋白質(zhì)等親核自由基結(jié)合，破壞細(xì)菌DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制，從而使其失活。因此得到的縫合線能夠有效抑制細(xì)菌生長，在較長時間內(nèi)防止生物膜的形成，可以預(yù)防好氧菌、厭氧菌和致病性微生物感染，表現(xiàn)出良好的抗菌功能[26]。Franco 等人則合成了一種具有抗菌功能的多肽6mer-HNP1，帶有正電荷的抗菌肽能夠與細(xì)菌細(xì)胞膜表面帶負(fù)電荷的磷脂基結(jié)合，引起細(xì)胞膜坍塌，使其失活，從而發(fā)揮抗菌功效。將其作為涂層應(yīng)用到縫合線，大大減少了細(xì)菌的附著程度，抑制了表面生物膜的形成，表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌效果[27]。除去藥物抗菌外，具有廣譜抗菌功能的納米銀粒子（AgNPs）也早已引起了生物科學(xué)研究者的關(guān)注，AgNPs 能夠通過與細(xì)菌細(xì)胞膜中的硫醇基結(jié)合，破壞細(xì)胞膜的完整性；還能以顆粒形式沉積在細(xì)菌液泡和細(xì)胞壁中，抑制其DNA 的復(fù)制；此外還可能產(chǎn)生活性氧誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)組成以及誘導(dǎo)細(xì)菌蛋白質(zhì)失活等作用共同達(dá)到抑菌目的。因此，Syukri 等人采用非原位法在絲質(zhì)手術(shù)縫合線上通過桉葉提取物將AgNPs 沉積到縫合線表面，發(fā)現(xiàn)包覆后的縫合線對金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出較強(qiáng)的滅活作用，對革蘭氏陰性病原體，包括鮑曼不動桿菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌等也具有殺菌功效[28]。

2.2 縫合線本征抗菌功能化

研究發(fā)現(xiàn)，縫合線采取涂層方式達(dá)到的抗菌效果往往只能維持較短時間，若實現(xiàn)抗菌劑在愈合期內(nèi)持續(xù)釋放，只能增大抗菌劑用量，而這會對人體安全構(gòu)成威脅[29]。為了解決這一問題，研究者考慮將抗菌材料直接引入纖維基材，以達(dá)到長期緩慢釋放的目的。如Francis 等人將具有廣譜抗菌活性的碘用于交聯(lián)蠶絲纖維，處于游離狀態(tài)的碘原子具有超強(qiáng)的氧化作用，能夠破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)及其蛋白質(zhì)分子，發(fā)揮抗菌作用。實驗結(jié)果顯示改性后的蠶絲縫合線能夠持久緩慢地釋放碘，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出明顯的抗菌效果[30]。此外，二氧化鈦（TiO2）納米顆粒也是一種常見的抗菌材料，TiO2經(jīng)光照能夠發(fā)生電子躍遷，躍遷后的電子會與水和氧發(fā)生一系列氧化還原反應(yīng)，形成強(qiáng)氧化性的羥基自由基和超氧自由基，這些物質(zhì)會破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，并進(jìn)入其細(xì)胞內(nèi)破壞生物酶，使細(xì)菌失活，實現(xiàn)抗菌功效。通過氫鍵、離子鍵作用將TiO2引入絲素纖維縫合線，結(jié)果顯示在TiO2含量為1.75%的條件下得到的纖維縫合線對大腸桿菌的抑制率能夠達(dá)到97.41%，并表現(xiàn)出長期抗菌功效[29]。

目前雖然有大量抗菌縫合線的研究工作正在開展，但大多還處于實驗室階段，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化還任重道遠(yuǎn)。

3 總結(jié)

總的來說，當(dāng)前階段縫合線市場發(fā)展前景巨大，而不同材質(zhì)醫(yī)用縫合線的實際應(yīng)用仍然存在各自的不足，如蠶絲降解效率低、聚酰胺纖維組織反應(yīng)性大、可吸收縫合線吸收時間不穩(wěn)定等，需要探究改善縫合線自身性能的方法。隨著材料制備技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)療水平的進(jìn)步，縫合線被寄希望在抗菌、消炎、傷口監(jiān)測等方面發(fā)揮功效，以更好地促進(jìn)傷口愈合，減輕傷者病痛。因此，縫合線研發(fā)中原料纖維自身性能的提升和縫合線的多功能化將是未來的重點研究方向。