喹諾酮雜合體的抗耐甲氧西林金葡菌活性研究進(jìn)展

王林碩　李曉　王寶君

摘要：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）是引起院內(nèi)和社區(qū)感染的重要病原菌，高發(fā)病率與致死率使得其位居感染病原菌之首。MRSA是多重耐藥致病菌，目前已對包括萬古霉素在內(nèi)的幾乎所有抗生素產(chǎn)生了不同程度的耐藥性。因此，開發(fā)新型抗MRSA藥物刻不容緩。喹諾酮尤其是氟喹諾酮是臨床上廣泛使用的一類廣譜抗菌藥，對包括某些MRSA在內(nèi)的多種致病菌引起的感染具有良好的療效。雜合體具有多個藥效團(tuán)可同時作用于不同的藥物靶點(diǎn)，故雜合體策略是克服耐藥性的常用策略。喹諾酮與其它抗MRSA藥效團(tuán)相結(jié)合所得的雜合體可發(fā)揮協(xié)同作用，尋找新型抗MRSA藥物的潛力分子。近年來，藥物化學(xué)家設(shè)計合成評價了多個系列喹諾酮雜合體的抗MRSA活性，發(fā)現(xiàn)了多個具有進(jìn)一步研究價值的潛在化合物。本文將著重介紹2015—2022年間所發(fā)展的具有抗MRSA活性的喹諾酮雜合體的研究進(jìn)展，并歸納構(gòu)-效關(guān)系，為進(jìn)一步合理設(shè)計此類雜合體提供一定的理論支持。

關(guān)鍵詞：喹諾酮；雜合體；抗菌；耐甲氧西林金葡菌；構(gòu)-效關(guān)系

中圖分類號：R978.1? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Recent progress of quinolone hybrids with antibacterial potential against methicillin-resistant Staphylococcus aureus

Wang Linshuo1， Li Xiao2， and Wang Baojun1

（1 Shijiazhuang Medical College， Shijiazhuang 050599; 2 Handan Maternal and Child Health Care Hospital， Handan 056000）

Abstract Methicillin-resistant Staphylococcus aureus （MRSA） strains， the most common pathogens in hospital and community， remains a leading cause of bacterial infections worldwide due to the high mortality and morbidity. MRSA are multi-drug resistant pathogens and have already developed resistance to almost all antibiotics including vancomycin， necessitating the development of novel agents for combating these superbugs. Quinolones， especially fluoroquinolones， are broad-spectrum antibacterial agents widely applied in clinical practice and demonstrated excellent curative effect on infections caused by diverse pathogenic bacteria， including some MRSA. Hybrid molecules possess multiple pharmacophores that can act on different drug targets simultaneously， so hybridization is a promising strategy to overcome drug resistance. Combination of the quinolone moiety with other pharmacophores against MRSA has the potential to exert synergistic effect， and thus quinolone hybrids are useful templates for searching for new anti-MRSA drugs. In this review， the anti-MRSA potential and the structure-activity relationship of quinolone hybrids are discussed， which will provide a reference for further research.

Key words Quinolone; Hybrid; Antibacterial; MRSA; Structure-activity relationship

耐甲氧西林金葡菌（MRSA）是一種傳染性和致病性極強(qiáng)的共生菌，可導(dǎo)致肺炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染甚至死亡，是院內(nèi)最常見的致病菌[1-2]。MRSA呈多重耐藥性，也稱“超級細(xì)菌”，對所有與甲氧西林相同結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類和頭孢類抗生素均耐藥，對其它抗菌藥如氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹喏酮類、磺胺類和利福平等具有不同程度的耐藥[3-4]。目前，MRSA感染幾乎遍及全球，并已超過乙肝和艾滋病，被列為世界3大最難解決感染性疾患的首位[5-6]。MRSA感染的治療是臨床最棘手的難題之一，最常用也是療效最肯定的抗菌藥有萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧、利奈唑胺、特地唑胺和康替唑胺等[7-8]。然而，新型耐藥MRSA如萬古霉素中介金葡菌（VISA）、異質(zhì)性萬古霉素中介金葡菌（h-VISA）和萬古霉素耐藥金葡菌（VRSA）的出現(xiàn)，使得臨床醫(yī)師可能會在不久的將來面臨無藥可選的窘境[9-10]。因此，開發(fā)新型抗MRSA藥物刻不容緩。

喹諾酮尤其是氟喹諾酮具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、口服吸收好、組織濃度比較高和不良反應(yīng)較低等諸多優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床治療各種致病菌引起的感染[11-12]。其中，某些第四代喹諾酮如莫西沙星、德拉沙星、西他沙星、加雷沙星、奈諾沙星和奧澤沙星等目前已在臨床上用于治療MRSA感染[13-14]。因此，喹諾酮骨架是開發(fā)新型抗MRSA藥物的潛在結(jié)構(gòu)單元。將兩個或多個藥效團(tuán)糅合到一個分子中所得的雜合體可同時作用于細(xì)菌的多個靶點(diǎn)，具有改善藥動學(xué)性質(zhì)、降低毒副作用、提高藥效、拓展抗菌譜和克服耐藥性的潛力[15-16]。因此，將喹諾酮與其它抗MRSA藥效團(tuán)相結(jié)合所得的雜合體可發(fā)揮協(xié)同作用，是尋找新型抗MRSA藥物的潛力分子[17-18]。

近年來，藥物化學(xué)家設(shè)計、合成了多個系列喹諾酮雜合體，并評價了它們的抗MRSA活性。其中的某些雜合體如氟喹諾酮-利福霉素雜合體Ro-23-9424 （Roche公司，可通過阻擾細(xì)菌合成細(xì)胞壁和干擾細(xì)菌核酸的功能發(fā)揮抗菌活性，已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段）和氟喹諾酮-β-內(nèi)酰胺雜合體CBR-2092 （Cumber公司，可通過抑制RNA的合成和DNA促旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶IV發(fā)揮抗菌活性，已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段）顯示出良好的體內(nèi)外抗MRSA活性，具有進(jìn)一步研究價值。本文將著重介紹2015—2022年間所發(fā)展的具有抗MRSA活性的喹諾酮雜合體的研究進(jìn)展，并歸納構(gòu)-效關(guān)系，為進(jìn)一步合理設(shè)計此類雜合體提供一定的理論支持.

1 喹諾酮雜合體的抗MRSA活性

氟喹諾酮-嘧啶雜合體1（圖1；最小抑菌濃度/MIC： 1.0～>256 μg/mL）的抗MRSA構(gòu)-效關(guān)系研究表明：①氟喹諾酮N-1位取代基對活性有顯著影響，且乙基優(yōu)于環(huán)丙基；②向嘧啶的C-4位引入供電子的氨基對活性有利，而吸電子的三氟甲基對活性不利[19]。其中，雜合體1a～c（MIC： 1.0 μg/mL）的抗MRSA活性是環(huán)丙沙星（MIC： 2.0 μg/mL）和諾氟沙星（MIC： 8.0 μg/mL）的2和8倍。值得一提的是，雜合體1a（MIC： 0.5～1.0 μg/mL）對所測3株藥敏型金葡菌也具有良好的活性，且活性與環(huán)丙沙星（MIC： 0.5～2.0 μg/mL）和諾氟沙星（MIC： 2.0～4.0 μg/mL）相當(dāng)或更優(yōu)。此外，雜合體1a（半數(shù)細(xì)胞毒性濃度/CC50： >

50 μg/mL）對正常HaCat細(xì)胞的毒性較低。作用機(jī)制研究表明，雜合體1a不僅可通過抑制生物膜的形成快速發(fā)揮抗菌活性，而且還可通過提高胞內(nèi)活性氧濃度和形成DNA-1a復(fù)合物促使細(xì)菌凋亡。計算機(jī)模擬發(fā)現(xiàn)，雜合體1a具有良好的吸收、分布、代謝和消除（ADME）性質(zhì)，且與諾氟沙星和環(huán)丙沙星相當(dāng)。不僅如此，與諾氟沙星和環(huán)丙沙星相比，該雜合體產(chǎn)生耐藥性的幾率更低。

絕大多數(shù)喹諾酮-嘧啶雜合體2（MIC： 0.75～>50 μg/mL）和3（MIC： 0.38～12.5 μg/mL）顯示出潛在的抗MRSA活性，且構(gòu)-效關(guān)系顯示：①向嘧啶C-4位的苯環(huán)對位引入小體積烷基尤其是甲基可增強(qiáng)活性；②嘧啶與苯環(huán)之間嵌入氧原子對活性有利；③喹諾酮N-1位為環(huán)丙基時活性優(yōu)于相應(yīng)的直鏈或支鏈烷烴衍生物[20]。其中，雜合體2a，b（MIC： 0.75 μg/mL）和3a，b（MIC： 0.38 μg/mL）是各系列中活性最高的化合物，且活性與環(huán)丙沙星（MIC： 0.50 μg/mL）相當(dāng)，而優(yōu)于萬古霉素（MIC： 1.5 μg/mL）。進(jìn)一步評價發(fā)現(xiàn)，雜合體3b（MIC： <

0.17～0.69 μg/mL）對5株臨床分離MRSA也顯示出良好的活性，且活性高于萬古霉素（MIC： 0.78～3.13 μg/mL）。不僅如此，該雜合體（MIC： 0.125～1.0 μg/mL）對耐左氧氟沙星MRSA和耐萬古霉素中度耐藥金葡菌（VISA）的活性是左氧氟沙星（MIC： 16～>64 μg/mL）和萬古霉素（MIC： 2.0～>8.0 μg/mL）的≥8倍。特別值得一提的是，雜合體3b在MRSA傳代15次后MIC沒有任何增加，而對照藥萬古霉素則提升了4倍，提示該雜合體不易產(chǎn)生獲得耐藥性。對接試驗(yàn)表明，該雜合體的氨基嘧啶結(jié)構(gòu)片段可與DNA堿基形成2個氫鍵，這可能是該雜合體克服耐藥性的原因。

喹諾酮-嘧啶二酮雜合體4（MIC： 15.4 μg/mL）及其衍生物5（MIC： 24.2 μg/mL）的抗MRSA AUMC 261活性優(yōu)于環(huán)丙沙星（MIC： 188.6 μg/mL）[21]。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，雜合體4（IC50：1.72和4.36 μmol/L）和5（MIC： 5.72和7.77 μmol/L）對DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV具有雙重抑制作用。因此，二者可作為抗MRSA先導(dǎo)物進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

環(huán)丙沙星-喹唑啉酮雜合體6（MIC： 8.0～32 μg/mL）的抗MRSA活性普遍優(yōu)于沙拉沙星-喹唑啉酮雜合體7（MIC： 16～32 μg/mL），提示氟喹諾酮母核對活性有一定影響[22]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，向喹唑啉酮的C-6位引入供電子基如甲氧基對活性有利，而吸電子基則對活性不利；向C-7位引入鹵素也會降低活性。其中，雜合體6b（MIC： 8.0 μg/mL）的抗MRSA活性是環(huán)丙沙星（MIC： 16 μg/mL）的2倍。此外，雜合體6b（MIC： 8.0 μg/mL）的抗藥敏型金葡菌活性是環(huán)丙沙星（MIC： 32 μg/mL）的4倍，且耐藥指數(shù)（RI： MICMRSA/MICMSSA）為1.0，提示該雜合體無交叉耐藥性。

2-喹諾酮-喹唑啉酮雜合體8對所測5株甲氧西林敏感型金葡菌（MSSA）、3株MRSA和3株VISA的MIC分別為4.0～8.0 μg/mL、4.0～8.0 μg/mL和4.0～16 μg/mL [23]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該雜合體（半數(shù)抑制濃度/IC50：1.21 μmol/L）具有潛在的抑DNA促旋酶亞基B（gyrB）活性。代謝穩(wěn)定性研究表明，該雜合體在血漿和肝微粒體的半衰期分別為>372.8 min和24.5 min。總之，雜合體8可作為gyrB抑制劑進(jìn)行深入研究。

莫西沙星/磺酰胺雜合體9的抗MRSA構(gòu)-效關(guān)系顯示：①向苯環(huán)的對位引入強(qiáng)吸電子基如硝基對活性不利，而鹵素和甲氧基對活性影響不大；②磺酰基并非這類雜合體具有高活性所必需的基團(tuán)，用羰基或者次甲基取代活性并不會降低[24]。其中，雜合體9a～e（MIC： <2.64 μg/mL）的抗MRSA活性與環(huán)丙沙星（MIC： 1.31 μg/mL）處于同一水平，值得進(jìn)一步研究。

萘啶酮-葡萄糖雜合體10（圖2，MIC： 64 μg/mL）和11（MIC： 64 μg/mL）及莫西沙星-葡萄糖雜合體12（MIC： 128 μg/mL）的抗MRSA活性較弱，遠(yuǎn)遜于對照藥莫西沙星（MIC： <0.2 μg/mL）[25-26]。這可能是由于氟喹諾酮的C-3位羧酸結(jié)構(gòu)片段和C-4位羰基結(jié)構(gòu)單元是DNA促旋酶的結(jié)合位點(diǎn)，對喹諾酮的抗菌活性至關(guān)重要，對該位點(diǎn)進(jìn)行修飾往往會導(dǎo)致活性的降低甚至消失所致[11]。

氟喹諾酮-阿奇霉素雜合體的抗紅霉素核糖體甲基化酶基因（erm）編碼誘導(dǎo)耐藥的MRSA PU32構(gòu)-效關(guān)系顯示：①氟喹諾酮與阿奇霉素母核之間用直鏈烷基二胺連接優(yōu)于環(huán)二胺；②碳鏈長度與活性息息相關(guān)，且延長碳鏈長度對活性不利；③將喹諾酮C-7位的氨基連接子換成炔基連接子且移至C-6位將導(dǎo)致活性大幅下降[27]。作用機(jī)制研究顯示，這類雜合體可通過抑制蛋白質(zhì)合成和抑制DNA復(fù)制雙重作用機(jī)制發(fā)揮抗菌活性。其中，雜合體13a，b（MIC： 8.0 μg/mL）抗MRSA PU32的活性是對照藥阿奇霉素（MIC： 32 μg/mL）和環(huán)丙沙星（MIC： 64 μg/mL）的4和8倍，值得進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

莫西沙星-1，2，3-三氮唑-靛紅雜合體14（MIC： 1.0～32 μg/mL）具有潛在的抗MRSA活性，且構(gòu)-效關(guān)系顯示，向靛紅的C-5或C-7位引入氟原子或向C-3位引入乙肟對活性不利[28]。代表物14a，b（MIC： 1.0 μg/mL）

的抗MRSA活性可與萬古霉素（MIC： 1.0 μg/mL）相媲美，而是母藥莫西沙星（MIC： 8.0 μg/mL）的8倍。細(xì)胞毒性試驗(yàn)表明，二者（CC50： 64和32 μg/mL）對正常CHO細(xì)胞的毒性較低。體內(nèi)藥動學(xué)研究表明，雜合體14b（100 mg/kg， 皮下注射）的半衰期為3.1 h，達(dá)峰時間為29 min。

加替沙星-靛紅雜合體15（MIC： 0.125～0.5 μg/mL）具有優(yōu)秀的抗MRSA活性，且活性不遜于加替沙星（MIC： 0.25 μg/mL）和環(huán)丙沙星（MIC： 0.5 μg/mL） [29]。構(gòu)-效關(guān)系顯示，與羰基相比，向靛紅的C-3位引入烷基肟對活性不利；向C-5位引入氟原子對活性有利，但溴原子的引入不會增強(qiáng)活性；向加替沙星C-3位的羧酸引入第二個靛紅結(jié)構(gòu)片段對活性不利。其中，代表物15b（MIC： 0.125 μg/mL）的抗MRSA活性是加替沙星（MIC： 0.25 μg/mL）和環(huán)丙沙星（MIC： 0.5 μg/mL）的2和4倍。

2-喹諾酮-氨基硫脲雜合體的抗MRSA構(gòu)-效關(guān)系顯示：①氨基硫脲部分苯環(huán)對活性至關(guān)重要，將苯環(huán)用甲基替代將導(dǎo)致活性大幅降低；②向2-喹諾酮母核的C-6位引入甲基、氯和溴對活性有利，但氟對活性不利[30]。其中，雜合體16a～c（MIC： 312 μg/mL）的活性最高，但弱于環(huán)丙沙星（MIC： 62.5 μg/mL）。

2-喹諾酮-噻二唑雜合體17（圖3，MIC： 0.25～4.0 μg/mL）對所測的9株臨床分離MRSA具有優(yōu)秀的活性，且構(gòu)-效關(guān)系顯示：①2-喹諾酮的N-1位為乙基時雜合體的活性優(yōu)于相應(yīng)的甲基和丙基衍生物；②向噻二唑的C-3位引入雜環(huán)尤其是噻唑和吡啶可提高活性[31]。

其中，雜合體17a～c（MIC： 0.25～1.0 μg/mL）對所測9株臨床分離MRSA的活性普遍優(yōu)于萬古霉素（MIC： 1.0～8.0 μg/mL）。特別值得一提的是，雜合體17a（MIC： 0.25～1.0 μg/mL）對所測9株臨床分離MRSA、1株MSSA、2株甲氧西林敏感表皮葡萄球菌（MSSE）、3株耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和耐萬古霉素腸球菌（VRE）具有優(yōu)秀的廣譜活性，且活性是萬古霉素（MIC： 1.0～64 μg/mL）的2～128倍。在MRSA感染小鼠模型中，雜合體17a組小鼠的存活率呈計量相關(guān)性，且在口服給藥9.0 mg/kg時小鼠的存活率為87.5%，而安慰劑組的存活率僅為12.5%。此外，雜合體17a的血漿結(jié)合率為99.9%。體內(nèi)藥動學(xué)研究表明，雜合體17a（10 mg/kg， 口服給藥）的半衰期為2.3 h，達(dá)峰時間為1.0 h，藥時曲線下面積（AUCinf）為2620 ng·h/mL且最大血藥濃度（Cmax）為

827.1 ng/mL。特別值得一提的是，雜合體17a在MRSA傳代20次后MIC沒有任何增加，提示該雜合體不易產(chǎn)生獲得耐藥性。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，DNA促旋酶B是該雜合體的作用靶點(diǎn)?？傊?，雜合體17a可作為候選物進(jìn)行深入的臨床前研究。

含有肟基的環(huán)丙沙星/諾氟沙星-噻唑雜合體（MIC： 0.25～4.0 μg/mL）具有良好的抗MRSA活性，且活性是環(huán)丙沙星（MIC： 8.0 μg/mL）和諾氟沙星（MIC： 16 μg/mL）的2～64倍[32]。其中，雜合體18（MIC：

0.25 μg/mL）對所測的MRSA和3株金葡菌具有相同的活性，RI為1，提示該雜合體具有克服耐藥性的潛力。此外，當(dāng)濃度為4.0 μg/mL時，雜合體18可在4 h清除MRSA，說明該雜合體具有快速殺菌作用。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，該雜合體可通過破壞細(xì)胞膜、干擾DNA復(fù)制發(fā)揮抗MRSA活性。而諾氟沙星-噻唑雜合體19（MIC： 2.0 μg/mL）的抗MRSA活性是母藥諾氟沙星（MIC： 8.0 μg/mL）的4倍，且對正常BEAS-2B細(xì)胞未顯示出毒性（CC50： >132 μmol/L）[33]。構(gòu)-效關(guān)系顯示，甲肟為高活性所必需且甲基對活性有利，將甲基用取代苯基替代將導(dǎo)致活性降低。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，該雜合體不僅可通過干擾細(xì)胞的完整性發(fā)揮有效的膜通透性，通過氫鍵和π-π堆積與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV-DNA復(fù)合物結(jié)合，而且可通過插入DNA來形成穩(wěn)定的生物大分子復(fù)合物，進(jìn)而發(fā)揮高效抗菌活性。

環(huán)丙沙星-噻唑啉二酮雜合體20（MIC： 2.56 μg/mL）

及其衍生物21（MIC： 2.56 μg/mL）具有潛在的抗MRSA AUMC 261活性，但活性弱于母藥環(huán)丙沙星（MIC： 0.20 μg/mL）[34]。構(gòu)-效關(guān)系顯示，向苯環(huán)無論引入供電子基還是吸電子基均不會提高抗MRSA活性。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，這類雜合體可同時作用于DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。

環(huán)丙沙星-噁二唑雜合體22（MIC： 32 μg/mL）具有中等強(qiáng)度的抗MRSA活性，且活性優(yōu)于母藥環(huán)丙沙星（MIC： 128 μg/mL）[35]。不僅如此，該雜合體（MIC： ≤0.125 μg/mL）的抗金葡菌活性是環(huán)丙沙星（MIC： 0.5 μg/mL）的≥4倍，且殺菌活性也優(yōu)于環(huán)丙沙星。作用機(jī)制研究顯示，該雜合體與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV具有較強(qiáng)的親和力，故可能通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV發(fā)揮抗菌活性。

1-[（1R，2S）-2-氟環(huán)丙基]環(huán)丙沙星-1，2，4-三氮唑-5-硫酮雜合體23（圖4，MIC： 50 μg/mL）也具有潛在的抗MRSA活性，但活性弱于環(huán)丙沙星（MIC： 25 μg/mL）[36-37]。構(gòu)-效關(guān)系顯示，1，2，4-三氮唑母核N-4位的芐基對活性有利，將其換為苯基或甲基將導(dǎo)致活性降低。

4-喹諾酮-苯并咪唑雜合體24a，b（MIC： 8.0 μg/mL）具有良好的抗MRSA活性，而克林沙星（MIC： >512 μg/mL）和諾氟沙星（MIC： >512 μg/mL）則未顯示出任何活性[38]。構(gòu)-效關(guān)系顯示，苯并咪唑N-1位的烷基或烯基并非高活性所必需，向該位置引入含鹵素的芐基也可耐受。其中，雜合體25a，b（MIC： 8.0 μg/mL）的活性與雜合體24a，b相當(dāng)。作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，雜合體25a可與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV-DNA復(fù)合物相結(jié)合，抑制DNA復(fù)制，進(jìn)而發(fā)揮抗菌活性。氟喹諾酮-苯并咪唑雜合體26（MIC： 0.5 μg/mL）也顯示出優(yōu)秀的抗MRSA活性，值得進(jìn)一步研究[39]。

4-喹諾酮-異喹啉-5，8-二酮雜合體27（MIC： 8.0 μg/mL）具有潛在的抗MRSA活性，但活性弱于萬古霉素（MIC： 4.0 μg/mL）[40]。作用機(jī)制研究表明，該雜合體對位于GyrA和GyrB亞單位之間的一個特定疏水口袋具有親和力，但不與DNA分子相互作用。環(huán)丙沙星-麝香草酚雜合體28不僅對所測的4株金葡菌具有良好的活性（MIC： 0.8～1.6 μg/mL），而且對2株臨床分離MRSA也具有潛在的活性（MIC： 1.0和4.0 μg/mL）[41]。作用機(jī)制研究表明，雜合體28可與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV-DNA復(fù)合物相結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮抗菌活性。

環(huán)丙沙星-吡啶雜合體29（MIC： 12.5 μg/mL）的抗MRSA活性略弱于環(huán)丙沙星（MIC： 6.25 μg/mL）[42]，而環(huán)丙沙星-二硫代氨基甲酸雜合體30（MIC： 0.097和0.39 μg/mL）的抗MSSA和MRSA活性均優(yōu)于母藥環(huán)丙沙星（MIC： 0.195和1.56 μg/mL）[43]。加替沙星-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸（DOTA）雜合體31（MIC： 1.56 μg/mL）具有潛在的抗MRSA活性，但活性遠(yuǎn)遜于母藥加替沙星（MIC： 0.078 μg/mL） [44]。

2 結(jié)語

喹諾酮尤其是氟喹諾酮類化合物具有廣譜抗菌活性，對包括MRSA在內(nèi)的多種致病菌具有良好的療效。然而，隨著這類藥物的廣泛使用甚至濫用，耐藥性問題日趨嚴(yán)重。因此，開發(fā)新型抗菌藥勢在必行。特別值得一提的是，喹諾酮雜合體可同時作用于細(xì)菌的多個靶點(diǎn)，具有克服耐藥性的潛力，引起了藥物化學(xué)家的極大關(guān)注。近年來，藥物化學(xué)家設(shè)計合成了多個系列喹諾酮雜合體，并評價了它們的體內(nèi)外抗MRSA活性。此類研究豐富了構(gòu)-效關(guān)系，為未來的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了一定的理論參考。

未來幾年的研究可集中在：①將喹諾酮藥效團(tuán)與更多的抗MRSA藥效團(tuán)雜合，以獲得更多的先導(dǎo)化合物，為后續(xù)研究提供量的保障；②對現(xiàn)有的具有潛在抗MRSA活性的喹諾酮雜合體進(jìn)行深入的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，進(jìn)一步提升其活性，為進(jìn)行體內(nèi)活性評價提供更多優(yōu)秀候選化合物；③對具有良好體內(nèi)外抗MRSA活性的喹諾酮雜合體進(jìn)行深入的臨床前評價，以期有更多的候選化合物能夠早日進(jìn)入臨床為人類健康服務(wù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2022-11-09

基金項(xiàng)目：河北省衛(wèi)健委課題（No. 20201430）

作者簡介：王林碩，女，生于1986年，工程師，主要從事新藥研究，E-mail： 396809463@qq.com

*通信作者，E-mail： ohogu@qq.com