老鼠簕內(nèi)生真菌及其次生代謝產(chǎn)物研究進展

嚴石煥　劉妍穎　楊春霞　龐秋娟　朱丹

摘要：老鼠簕是一種藥用紅樹植物，具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化和保肝等藥理作用，然而其資源匱乏，發(fā)展與應(yīng)用受到限制。已有研究表明，內(nèi)生真菌可與宿主植物產(chǎn)生相似或相同的次生代謝產(chǎn)物，利用其次生代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)藥理活性分子或先導(dǎo)化合物是解決藥用植物資源匱乏問題的重要舉措之一。本文系統(tǒng)地總結(jié)了過去20年老鼠簕內(nèi)生真菌的國內(nèi)外研究文獻，從內(nèi)生真菌分類及其次級代謝產(chǎn)物的化學(xué)成分與藥理活性方面進行綜述，旨在為老鼠簕內(nèi)生真菌進一步開發(fā)和利用提供參考。

關(guān)鍵詞：老鼠簕；內(nèi)生真菌；次生代謝產(chǎn)物

中圖分類號：R978.1文獻標(biāo)志碼：A

Advances in endophytic fungi and its secondary metabolites from

Acanthus ilicifolius L.

Yan Shihuan1， Liu Yanying1，2， Yang Chunxia1， Pang Qiujuan1， and Zhu Dan1，2

（1 Pharmaceutical College， Guangxi Medical University， Nanning 530021;

2 Guangxi Key Laboratory of Bioactive Molecules Research and Evaluation， Nanning 530021）

Abstract Acanthus ilicifolius L. （A. ilicifolius） is a mangrove medicinal plant and used in Chinese folk medicine as an anti-inflammatory， anti-tumor， antioxidant， and liver protective medicine. However， its development and application are limited due to its scarce resources. In recent years， more and more studies have shown that endophytic fungi were able to produce the same products with their hosts， and the discovery of pharmacologically active molecules or lead compounds from endophytic fungi is one of the important measures to solve the shortage of medicinal plant resources. This review covers the literature published in the past 20 years and summarizes the classification of endophytic fungi of A. ilicifolius， as well as their chemical constituents and biological activities， which should be useful for the further development of A. ilicifolius derived fungi， especially in the development of new drugs and therapeutics for various diseases.

Key words Acanthus ilicifolius L.; Endophytic fungi; Secondary metabolites

紅樹植物老鼠簕（Acanthus ilicifolius L.）系爵床科老鼠簕屬植物，收錄于《全國中草藥匯編》，是廣西沿海地區(qū)京族的常用藥，其全株或根莖入藥，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、止咳平喘之功效，主要用于治療急慢性肝炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、胃痛、咳嗽和哮喘等疾病[1]，其主要含生物堿、甾醇、黃酮、皂苷等化學(xué)成分，具有抗肝炎、抗腫瘤、抗氧化和抑菌等方面藥理作用[2]。隨著對老鼠簕的開發(fā)利用增加，其資源逐漸減少[3-4]，不少學(xué)者已經(jīng)把目光轉(zhuǎn)向了老鼠簕內(nèi)生真菌。目前，關(guān)于老鼠簕的研究主要集中在研究老鼠簕植物的化學(xué)成分和藥理作用等方面，關(guān)于其內(nèi)生真菌的研究和整理不多，為了今后更好開發(fā)利用這一民族藥，本文對過去20年來國內(nèi)外有關(guān)老鼠簕內(nèi)生真菌類別、次生代謝產(chǎn)物的化學(xué)成分及其藥理活性等方面內(nèi)容進行系統(tǒng)總結(jié)，以期為老鼠簕內(nèi)生真菌的進一步研究提供參考。

1 老鼠簕內(nèi)生真菌類別

據(jù)文獻報道目前已從老鼠簕的根部、葉片、果實等部分分離鑒定了19個屬別的老鼠簕內(nèi)生真菌（表1），即：Alternaria、Aspergillus、Aureobasidium、 Bispora、Cephalosporins、Cylindrocarpon、 Dactylaria、Epicoccum、Fusarium、Gloeosporium、 Lasiodiplodia、Penicillium、Phoma、Phomopsis、 Phyllosticta、Talaromyces、Trichosporon、Zalerion、 Zygosporium。

2 老鼠簕內(nèi)生真菌次級代謝產(chǎn)物

在過去的20年，學(xué)者們從老鼠簕內(nèi)生真菌共分離得到195個次生代謝產(chǎn)物，按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，有生物堿、甾醇、簡單芳香類化合物、雜萜、醌、苯并吡喃酮、苯并呋喃酮、大環(huán)內(nèi)酯、毛色二菌素、橘霉素衍生物、二苯醚衍生物、核苷以及其它化合物。

2.1 生物堿

在老鼠簕內(nèi)生真菌發(fā)酵物中發(fā)現(xiàn)的生物堿數(shù)量最多，共有37個，結(jié)構(gòu)類型包括吲哚類（1～10）、哌啶類（11～14）、喹啉類（15～17）、喹唑酮類（18～22）、吡咯類（23～32）、咪唑類（33～34）和有機胺類（35～37），結(jié)構(gòu)見圖1，它們具有細胞毒性、殺蟲和抑菌等生物活性。

化合物1～4由陳森華等[22]分離自Penicillium sp. ZJ-WB1，體外實驗結(jié)果表明，4個化合物均對人乳腺癌細胞有良好的細胞毒活性?；衔?～9分別由Lin[7]和王艷磊[15]從Aspergillus sp. W-6、Aspergillus sp. 9 Hu次級代謝產(chǎn)物中獲得，其中化合物5和6對人肺癌細胞A549的增長具有抑制作用?；衔?0來自Penicillium sp. GXIMD 03101的代謝物[30]。Wang等[6]從Trichoderma harzianum的代謝物中獲得化合物10和化合物36～37?；衔?1～13由Shao等[24]從Penicillium sp.次生代謝產(chǎn)物獲得，化合物14由Ding等[31]從Phomopsis sp. HNY29-2B次生代謝產(chǎn)物獲取，其中化合物11經(jīng)3-（4，5）-dimethylthiahiazo（-z-y1）-3，5-di-phenytetrazoliumromide（MTT）實驗表明對人高轉(zhuǎn)移肺癌細胞95-D和人肝癌細胞HepG2具有細胞毒活性，化合物12對小菜蛾的殺蟲作用明顯。陳森華等[22]從Penicillium sp. ZJ-WB1中分離得到3個喹啉類生物堿（15～17），MTT實驗顯示對人乳腺癌細胞生長沒有抑制作用?；衔?8～22為喹唑酮類生物堿[16，22，27]，它們均無細胞毒活性。顧謙群課題組從Aspergillus sp. W-6和Aspergillus flavipes ALI8發(fā)現(xiàn)10個吡咯類生物堿（23～32），其中化合物26和32對人肺癌細胞A549有較強的細胞毒活性[7，14]?；衔?3由夏麗娟從Penicillium aurantiogriseum 299發(fā)酵物獲得[18]，化合物34～35分別由王艷磊[15]、郝麗麗[16]從兩株Aspergillus sp.的代謝物中獲得。

2.2 甾醇

文獻已報道從老鼠簕內(nèi)生真菌中分離得到的甾醇有10個（38～47），結(jié)構(gòu)見圖2。化合物38～46分別由王賓[9]等、王艷磊[15]、郝麗麗[16]和譚玉瑩等[30]分離得到。Liu等[23]從Penicillium sp.發(fā)現(xiàn)一個抗腫瘤活性較好的甾醇物質(zhì)（化合物47），MTT實驗結(jié)果顯示其作用于人膠質(zhì)瘤細胞U251、人腦多型膠質(zhì)母細胞BT-325、人膠質(zhì)瘤細胞SHG-44的半抑制濃度（half maximal inhibitory concentration，IC50）均小于5 ?mol/L。

2.3 簡單芳香類化合物

在老鼠簕內(nèi)生真菌代謝物獲得的簡單芳香類化合物有18個（48～65），結(jié)構(gòu)見圖3。孫世偉等[8]從Aspergillus terreus W-8的代謝產(chǎn)物中分離得到的3-propylcatechol（48），MTT實驗結(jié)果顯示50 ?mol/L的化合物48對人肺癌細胞A549、人宮頸癌細胞HeLa、人類紅白血病細胞K562有中等強度的細胞毒性作用。方平等[28]、Guo[29]分別從Penicillium sp.的代謝產(chǎn)物中分離出已知化合物49～51，王艷磊[15]、郝麗麗[16]分別從Aspergillus sp.中分離出已知化合物52～54。Shao等[34]從老鼠簕內(nèi)生真菌B60代謝產(chǎn)物中分離出5個簡單芳香類化合物（55～59），化合物55顯示出α-葡萄糖苷酶抑制活性。Wang等[6]從Aspergillus candidus中獲得化合物terphenyllin（60），MTT實驗結(jié)果顯示化合物60對人宮頸癌細胞HeLa具有微弱的細胞毒性作用，IC50值為19.0 ?mol/L。蔡瑾等[33]從Talaromyces flavus TGGP35的代謝物中獲得化合物61～65。

2.4 雜萜

在老鼠簕內(nèi)生真菌中發(fā)現(xiàn)的雜萜化合物有22個（66～87），結(jié)構(gòu)見圖4?；衔?6～77分別由王賓[9]、Bai[10]、王艷磊[15]和郝麗麗[16]從Aspergillus sp.的代謝產(chǎn)物中獲得，其中化合物66～70為新發(fā)現(xiàn)的雜萜化合物，12個化合物生物活性尚待研究。此外，方平等[28]從Penicillium aurantiogriseum 299中分離得到新的雜萜化合物78。孫世偉等[8]對一株具有抑制小鼠P388白血病細胞活性的菌株Aspergillus terreus W-8進行液體培養(yǎng)，從其代謝產(chǎn)物中得到4個雜萜化合物（79～82），其中terrein（82）對人肺癌細胞A549、人宮頸癌細胞HeLa、人紅白血病細胞K562有明顯的細胞毒性作用。劉永宏等[11]在Aspergillus flavipes AIL8的代謝物發(fā)現(xiàn)5個雜萜化合物（83～87），其中flavipesins A（83）對金黃色葡萄球菌和枯草芽胞桿菌具有抑制作用。

2.5 醌

迄今為止，從老鼠簕內(nèi)生真菌分離得到20個醌類化合物（88～107），見圖5。郝麗麗[16]和Jin[25]等分別從Aspergillus sp. GXNU-A9和Penicillium sp的代謝物中分離得到兩個蒽醌化合物（88～89），其中化合物88表現(xiàn)出抗乙肝病毒活性?；衔?9～91、105～107來自Penicillium sp. GXIMD 03101的次生代謝產(chǎn)物[30]，其中化合物105對胰腺癌細胞顯示出較好的細胞毒活性，濃度為10 μmol/L時，對胰腺癌細胞的抑制率為75.6%。蔡瑾等[33]從Talaromyces flavus TGGP35的代謝物中獲得化合物92～93?；衔?4～104來自Penicillium sp.、Phomopsis sp. 、Aspergillus sp.的代謝物[16，24-25，29，31]，化合物94～95、97～101均為新發(fā)現(xiàn)的醌類化合物。

2.6 苯并吡喃酮

在老鼠簕內(nèi)生真菌代謝產(chǎn)物中得到的苯并吡喃酮化合物有22個（108～129），見圖6。Liu等[23]從Penicillium sp.發(fā)酵產(chǎn)物得到 （2R， 3S）-pinobanksin-3-cinnamat（108），發(fā)現(xiàn)其對皮質(zhì)酮損傷的大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞瘤PC12細胞表現(xiàn)出有效的神經(jīng)保護作用。Guo等[29]從Penicillium sp.發(fā)酵產(chǎn)物得到penicitol B（109），其作用于人宮頸癌細胞HeLa、人肝癌細胞BEL-7402、人胚胎腎細胞HEK -293、人結(jié)腸癌細胞HCT-116、人肺癌細胞A549的IC50值分別為3.4、7.0、6.4、3.5、9.6 μmol/L，表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性?；衔?10～113源自一株Aspergillus sp.的代謝物[16]，其中化合物111對炭疽桿菌有明顯的抑制作用，化合物112對枯草芽胞桿菌作用顯著?；衔?14～125[12，16，20，29]從Penicillium sp.、Epicoccum nigrum、Aspergillus sp.的發(fā)酵產(chǎn)物分離得到，其中化合物114對人宮頸癌細胞HeLa、人肺癌細胞A549有較好的生長抑制作用，化合物116～117對人乳腺癌MDA-MB-435細胞具有細胞毒活性?；衔?26～129分別由Wang[6]、Cao[35]和蔡瑾等[33]從Trichoderma harzianum、Penicillium sp. 和Talaromyces flavus TGGP35的代謝物中獲得。

2.7 苯并呋喃酮

目前從老鼠簕內(nèi)生真菌代謝物中得到的苯并呋喃酮化合物29個（130～158），見圖7。Epicoccum nigrum SCNU-F0002是產(chǎn)生苯并呋喃酮化合物的優(yōu)勢菌株，Yan[19，20，36]等采用小麥固體培養(yǎng)和大米固體培養(yǎng)的方式獲得了20個苯并呋喃酮化合物（130～149），體外活性結(jié)果顯示，化合物131～135具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，化合物132對枯草芽胞桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌有抑制活性，化合物142～145具有清除DPPH自由基的抗氧化活性，化合物141～142對環(huán)氧化酶COX-2具有抑制作用。王艷磊[15]和郝麗麗[16]等采取大米固體培養(yǎng)基培養(yǎng)方式，從Aspergillus sp.的次生代謝產(chǎn)物中分離得8個苯并呋喃化合物（150～158），其中化合物150～152是首次從Aspergillus sp.獲得。

2.8 大環(huán)內(nèi)酯

從老鼠簕內(nèi)生真菌次級代謝產(chǎn)物獲取的大環(huán)內(nèi)酯化合物有2個（159～160），見圖8。2015年王艷磊[15]從Aspergillus sp. 9Hu中分離得到化合物brefeldin A（159），通過肉湯稀釋法檢測到brefeldin A對大腸埃希菌、枯草芽胞桿菌的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）分別是0.1和0.2 μmol/mL。2022年，Wang等[6]從Penicillium sp.中也分離得到化合物brefeldin A（159）。Asperlide A（160）則來自郝麗麗[16]發(fā)現(xiàn)的Aspergillus sp. GXNU-A9，抗炎活性篩選結(jié)果表明asperlide A不能抑制NO的釋放，無抗炎活性。

2.9 毛色二孢菌素

目前從老鼠簕內(nèi)生真菌Lasiodiplodia sp.和Aspergillus sp.代謝物獲得的毛色二孢菌素有10個（161～170），見圖9。Chen等[21]從Lasiodiplodia sp. ZJ-HQ1的大米培養(yǎng)產(chǎn)物共得到9個毛色二孢菌素化合物（161～169），其中化合物161～163為新化合物，與阿卡波糖相比，化合物161～167都表現(xiàn)出較強的α-葡萄糖苷酶抑制活性。S-curvularin（170）來自Aspergillus sp. GXNU-A9的代謝產(chǎn)物[16]。

2.10 橘霉素衍生物

目前，從老鼠簕內(nèi)生真菌代謝物分離出橘霉素衍生物有6個（171～176），見圖10?；衔?71～173由Yan等[20]分離自Epicoccum nigrum的代謝物，其生物合成途徑與聚酮途徑相關(guān)，抑菌實驗顯示化合物173對枯草芽胞桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌有較好的抑制作用?；衔?74～176由Guo等[29]分離自Penicillium chrysogenum的代謝物，其中新橘霉素化合物penicitol A（174）對人宮頸癌細胞HeLa、人肝癌細胞BEL-7402、人結(jié)腸癌細胞HCT-116、人肺癌細胞A549、人胚胎腎細胞HEK-293具有很強的細胞毒性作用。

2.11 二苯醚衍生物

目前從老鼠簕內(nèi)生真菌代謝物中得到的二苯醚衍生物有10個（177～186），結(jié)構(gòu)見圖11?；衔?77～179分別由劉永宏課題組[9]、高曉霞課題組[37]、龍玉華課題組[19]分離獲得，其中化合物178對人乳腺癌細胞MDA-MB-231有生長抑制活性。此外，Cai等[32]利用多種色譜技術(shù)分離得到化合物180～186，其中化合物181、183、184表現(xiàn)出α-葡萄糖苷酶抑制活性，化合物181還對枯草芽胞桿菌有抑制作用。

2.12 核苷類

目前，從老鼠簕內(nèi)生真菌代謝物中得到的核苷類化合物有3個（187～189），結(jié)構(gòu)見圖12。2021年，譚玉瑩等[30]從紅樹老鼠簕來源內(nèi)生青霉Penicillium sp. GXIMD 03101的代謝產(chǎn)物中分離獲得3個核苷類化合物，分別為uridine（187），2'-deoxythymidine（188）和5'-O-acetyluridine（189）。

2.13 其它

王賓等[9]從老鼠簕內(nèi)生真菌中分離得到一癸酸甘油酯（190），王艷磊[15]分離得到十一烷酸甘油酯（191），郝麗麗[16]分離得到n-hexacos-5，8，11-trienoic acid（192）、硫代乙酸酐（193），Wang等[6]從Aspergillus flavus中獲得carboxylic acid（194），Cao等[35]分離得到對人胰腺癌細胞SW1990具有微弱毒性的化合物penicixanthene E（195），見圖13。

3 結(jié)語

自Stierle等[38]發(fā)現(xiàn)紅豆杉內(nèi)生真菌可產(chǎn)生抗癌藥物紫杉醇后，由內(nèi)生真菌次生代謝產(chǎn)物挖掘潛在的藥理活性分子一直是藥物開發(fā)研究領(lǐng)域的熱點課題。由于內(nèi)生真菌具備代謝周期易調(diào)控、代謝周期快、培養(yǎng)價格低廉等特點，因此內(nèi)生真菌相關(guān)研究越來越受到醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注[39]。

紅樹植物老鼠簕民間藥用歷史悠久，具有多種藥理活性，其來源的內(nèi)生真菌有較大的開發(fā)利用價值，本文在劉愛榮等[5，40-41]的綜述工作基礎(chǔ)上，就老鼠簕內(nèi)生真菌類別及其次級代謝產(chǎn)物化學(xué)成分和藥理作用進行較為全面的總結(jié)。目前，老鼠簕內(nèi)生真菌相關(guān)研究主要集中在Aspergillus sp.和Penicillium sp.真菌，從內(nèi)生真菌次生代謝產(chǎn)物獲得的化合物以生物堿、甾醇等類型為主，與宿主植物老鼠簕的主要化學(xué)成分一致[42]。在藥理活性方面，在老鼠簕內(nèi)生真菌中發(fā)現(xiàn)的部分化合物具有抗菌、抗病毒、抗氧化及抗腫瘤等活性，其中抗菌、抗病毒活性與老鼠簕傳統(tǒng)的清熱解毒功效有對應(yīng)關(guān)系，而與消腫散結(jié)和止咳平喘等功效相關(guān)的抗炎等活性尚未有報道，還有待進一步的研究。

綜上所述，本文總結(jié)的老鼠簕內(nèi)生真菌次生代謝產(chǎn)物不僅具有豐富的結(jié)構(gòu)多樣性，而且在抗菌、抗腫瘤等藥物開發(fā)方面具有巨大潛力，然而目前報道的藥理活性菌株及其藥理活性分子數(shù)量少，次生代謝產(chǎn)物的藥理作用機制尚未進行系統(tǒng)研究。隨著高通量篩選、組合化學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)的不斷發(fā)展，后續(xù)可在優(yōu)化內(nèi)生真菌分離鑒定方法、活性次生代謝產(chǎn)物藥理機制研究、通過激活內(nèi)生真菌沉默基因增加次生代謝產(chǎn)物多樣性等方面對老鼠簕內(nèi)生真菌進行更深入的研究和開發(fā)。

參 考 文 獻

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收稿日期：2022-11-10

基金項目：國家自然科學(xué)基金（No. 82160734）；廣西自然科學(xué)基金（No. 2020GXNSFAA297114）；大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目（No. 202110598026）；廣西重點研發(fā)計劃（No. 桂科AB21196048）

作者簡介：嚴石煥，女，生于1996年，碩士，主要從事植物內(nèi)生真菌活性次生代謝產(chǎn)物研究，E-mail： SHY6519@163.com

*通信作者，E-mail： zdgxmu2006@163.com