伊伐布雷定對慢性心力衰竭患者QT 間期和心率的影響

邸成業(yè) 王群 吳巖熹 李龍雨 張巖 林文華

心力衰竭(簡稱心衰)是指由于心臟收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生障礙,不能將靜脈回心血充分排出心臟,導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液瘀積,動脈系統(tǒng)血液灌注不足,從而使心臟的血液輸出量減少,不足以滿足機體供血供氧的臨床綜合征。心衰有較高的致死率和致殘率,是心血管疾病發(fā)展的終末階段。心衰患者因心功能不全,往往合并竇性心動過速(簡稱竇速),加大心肌耗氧量,從而更容易發(fā)生心律失常和心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)。相關(guān)臨床研究表明,慢性心衰患者的5 年生存率和惡性腫瘤基本一致,最終死亡原因往往是心肌重構(gòu)和電活動不穩(wěn)定所誘發(fā)的致命性心律失常,如室性心動過速(簡稱室速)和心室顫動(簡稱室顫),因此,現(xiàn)階段心衰的主要治療目標(biāo)是在心衰癥狀出現(xiàn)前減慢心率和預(yù)防心肌重構(gòu),從而降低SCD 的發(fā)生率[1-4]。伊伐布雷定作為抗心律失常藥物,可以特異性地作用于竇房結(jié),減慢竇性心律(簡稱竇律),因此具有減小心肌耗氧量、抗心絞痛的作用。此外,患者服用伊伐布雷定后,由于心率減慢,因此對QT 間期也有一定影響[5-6]。本研究主要探討伊伐布雷定對慢性心衰患者QT 間期和心率的影響,以更好地指導(dǎo)臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2022 年8 月泰達國際心血管病醫(yī)院收治的竇律、慢性心衰患者179 例,其經(jīng)12 導(dǎo)聯(lián)記錄的動態(tài)心電圖平均心率≥75 次/min、伴有心臟收縮功能障礙的紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ—Ⅳ級。所有患者對口服伊伐布雷定(ivabradine,可蘭特,施維雅公司生產(chǎn))控制竇律充分知情,自愿入組,并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①植入心臟起搏器患者;②合并心房顫動(簡稱房顫)、心房撲動、室上性心動過速、動態(tài)心電圖房(室)性早搏＞100 個/24 h 的心律失?；颊?③既往曾行心律失常射頻消融術(shù)患者;④合并睡眠呼吸暫停綜合征患者;⑤心動過緩(竇律頻率＜50 次/min),或者是合并二度或三度房室阻滯患者;⑥肝腎功能不全患者;⑦同時口服其他抗心律失常藥物患者;⑧有服用伊伐布雷定禁忌證患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 藥物劑量及調(diào)整方法

伊伐布雷定起始劑量為5.0 mg,每天2 次,用藥期間囑患者每日至少測量一次靜息心率?？诜幬? 周后,如果患者的靜息竇律頻率持續(xù)＞60 次/min,則將劑量增加至7.5 mg,每天2 次。如果患者的靜息心率在50～60 次/min,則可以維持5.0 mg,每天2 次。如果患者的靜息心率＜50 次/min 或出現(xiàn)與心動過緩有關(guān)的癥狀,如頭暈、疲勞或血壓下降,則應(yīng)將劑量下調(diào)至2.5 mg,每天2 次;如果減藥至2.5 mg 后患者的靜息心率仍持續(xù)＜50 次/min,或出現(xiàn)與心動過緩有關(guān)的癥狀,則必須停藥。

1.3 12 導(dǎo)聯(lián)動態(tài)心電圖檢查方法

12 導(dǎo)聯(lián)動態(tài)心電圖導(dǎo)聯(lián)為10 個,其中6 個為胸導(dǎo)聯(lián),4 個為肢體導(dǎo)聯(lián)。導(dǎo)聯(lián)的具體位置如下:RA 位于右鎖骨中線第2 肋間,LA 位于左鎖骨中線第2 肋間,LL 位于左鎖骨中線第7 肋緣,RL 位于右鎖骨中線第7 肋緣,CM1 位于胸骨右緣第4 肋間,CM2 位于胸骨左緣第4 肋間,CM3 位于CM2 和CM4 連線的中間點,CM4 位于左鎖骨中線第5 肋間,CM5 位于左腋前線平V4水平,CM6 位于左腋中線平V4水平。行12 導(dǎo)聯(lián)同步動態(tài)心電圖檢查后,口服伊伐布雷定30～45 d,再次復(fù)查動態(tài)心電圖,比較用藥前后QT 間期的變化。

1.4 QT 間期/QTc 測量方法

在12 導(dǎo)聯(lián)同步動態(tài)心電圖中,將所有導(dǎo)聯(lián)中最早出現(xiàn)的QRS 波起點作為測量起點,并將所有導(dǎo)聯(lián)中T 波最晚的結(jié)束點作為測量終點,如存在U 波(尤其是在前壁導(dǎo)聯(lián)),則測量至U 波結(jié)束,起止點間時程即為QT 間期。

1.5 隨訪方法及觀察指標(biāo)

口服伊伐布雷定期間,詢問患者用藥后有無不良反應(yīng),觀察指標(biāo)包括光幻視、過敏、房室阻滯、房顫、QT 間期延長(QT 間期＞500 ms)。當(dāng)患者的靜息竇律頻率持續(xù)＜50 次/min,或是出現(xiàn)了與心動過緩相關(guān)的頭暈、乏力或血壓降低等癥狀時,及時下調(diào)藥物劑量;下調(diào)劑量后,如心率仍然持續(xù)＜50 次/min,或心動過緩的癥狀持續(xù)存在,則需要停止用藥。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料

在所有179 例患者中,143 例患者最終完成隨訪,入選本研究;36 例未完成隨訪(失訪率20.1%),未入選本研究,其中,6 例無理由退出本研究,17 例因隨訪中合并其他用藥退出,5 例因出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)退出,8 例失聯(lián)。入選的143 例患者平均58 歲,男63 例(44.1%);31 例(21.7%)合并高血壓,18 例(12.6%)合并糖尿病,13 例(9.1%)合并冠心病。

2.2 QT 間期和心率的比較

口服伊伐布雷定30～45 d 后,再次復(fù)查動態(tài)心電圖。最大QT 間期、最大QTc、平均QT 間期、平均QTc、最小QTc 用藥前后比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.01)。最慢心率、平均心率和最快心率用藥前后比較,差異也均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.01)。見表1。

表1 用藥前后QT 間期和心率的比較 (n=143)

2.3 藥物劑量

在入選的143 例患者中,13 例(9.1%)口服伊伐布雷定2.5 mg,每天2 次,靜息心率可控制在50～60 次/min;85 例(59.4%)口服伊伐布雷定5.0 mg,每天2 次,靜息心率可控制在60～75 次/min;45 例(31.5%)口服伊伐布雷定≥7.5 mg,每天2 次,靜息心率可控制在＜75 次/min。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

在143 例患者中,4 例(2.8%)發(fā)生不良反應(yīng),其中1 例(0.7%)光幻視;2 例(1.4%)血壓降低,即收縮壓和(或)舒張壓下降＞30 mmHg,但最低血壓仍＞90/60 mmHg;1 例(0.7%)心動過緩,動態(tài)心電圖顯示平均心率下降＞30 次/min,但最慢心率仍＞50 次/min。在5 例因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)退出本研究的患者中,1 例為光幻視,2 例為收縮壓和(或)舒張壓＜90/60 mmHg,1 例為最慢心率持續(xù)＜50次/min,1 例為可疑藥物過敏。隨訪時,動態(tài)心電圖記錄期間未發(fā)作頻發(fā)室性早搏、室速等心律失常,也未見患者發(fā)生暈厥、猝死等。

3 討論

正常心律起源于竇房結(jié),稱為竇律。心律失常是由于心臟節(jié)律起源異常和(或)激動產(chǎn)生于竇房結(jié)以外,激動傳導(dǎo)緩慢、阻滯或經(jīng)異常通道傳導(dǎo),即心臟電活動起源異常和(或)傳導(dǎo)異常。心律失?？赡軉为毎l(fā)生,也可能與其他心血管病伴隨發(fā)生。心律失常的預(yù)后與其病因、誘因、演變趨勢、是否導(dǎo)致嚴(yán)重的血流動力學(xué)障礙有關(guān),可能會突然發(fā)作而致患者猝死。近年來,心律失常的非藥物治療已取得很大進展,如已在臨床普及應(yīng)用的心臟再同步化治療和埋藏式心臟復(fù)律除顫器,而抗心律失常藥物仍然是心律失常治療的基石。

1979 年BROWN 等[7]第一次提出If電流理論,指出心臟的竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束和浦肯野纖維系統(tǒng)均具有自律性。在生理條件下,竇房結(jié)的自律性最高,決定著竇律的頻率。在靜息電位時,細(xì)胞膜處于超極化狀態(tài),竇房結(jié)起搏細(xì)胞產(chǎn)生緩慢的舒張期去極化,從而使膜電位趨于閾電位,并產(chǎn)生下一個動作電位[8-10]。If電流是在細(xì)胞膜超極化過程中被緩慢激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流,其決定著細(xì)胞膜舒張期去極化的斜率,控制著連續(xù)動作電位的激動頻率。鹽酸伊伐布雷定作為竇房結(jié)If電流的選擇性、特異性抑制劑,通過選擇性阻斷超極化環(huán)核苷酸門控離子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel,HCN 離子通道)編碼的竇房結(jié)If電流,抑制竇房結(jié)舒張期去極化的頻率,從而特異性地降低靜息及運動狀態(tài)下的竇律頻率[11]。因此,伊伐布雷定不僅可以用于治療慢性心衰,有效控制竇律頻率,延緩病情的進展,改善心衰患者的預(yù)后,而且還能在心衰癥狀出現(xiàn)前,降低患者的心率并改善心肌重構(gòu)。MüLLER-WERDAN 等[9]的臨床研究表明,伊伐布雷定還可以選擇性地作用于房室結(jié)、心室等部位,發(fā)揮相應(yīng)的抗心律失常作用。在家兔實驗?zāi)Ｐ椭?伊伐布雷定可選擇性地減少洋地黃誘發(fā)的室性心律失常風(fēng)險,而不影響QT 間期/QTc 或動作電位時程[11]。臨床研究顯示,伊伐布雷定能降低中低劑量多巴胺誘發(fā)的失代償性心衰患者室性心律失常的發(fā)生率,而這些證據(jù)都表明伊伐布雷定具有潛在的抗室性心律失常作用[12]。本研究結(jié)果表明,入選的所有143 例患者的最慢心率[(50.3±8.6)次/minvs.(47.7±7.8)次/min]、平均心率[(69.9±11.7)次/minvs.(64.9± 10.6) 次/min] 和最快心率[(116.6 ±23.1)次/minvs.(109.0±20.1)次/min]服藥前后比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.01)。綜上所述,伊伐布雷定能夠選擇性地減慢竇律頻率,并具有潛在的抗心律失常作用。

慢性心衰患者往往存在一定程度的自主神經(jīng)功能損傷,從而導(dǎo)致其心率變異性降低,再加上電解質(zhì)紊亂、心肌缺血以及心肌電生理特性改變等情況,會造成其QT 間期/QTc 延長[13-14]。因此,QT 間期/QTc 在預(yù)測惡性心律失常的發(fā)生方面具有重要的臨床價值,對心衰等SCD 風(fēng)險的預(yù)測也有重要作用。本研究結(jié)果表明,口服伊伐布雷定30～45 d 后再次復(fù)查動態(tài)心電圖,除最小QT 間期服藥前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義外,最大QT 間期、最大QTc、平均QT 間期、平均QTc、最小QTc 服藥前后比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.01)。QT 間期的變化具有心率依賴性:心率越快,QT 間期越長;心率越慢,QT間期越短(圖1)。伊伐布雷定作為If電流的選擇性、特異性抑制劑,其作用于竇房結(jié),抑制If電流,從而達到減慢竇律頻率以及減少心肌耗氧量的目的。伊伐布雷定在減慢患者竇律頻率的同時,并不影響心肌收縮力,也不會改變心室復(fù)極、房室傳導(dǎo)功能,因此,其用藥安全性較高[15-16]。

圖1 口服伊伐布雷定30 d 后的動態(tài)心電圖

此外,相關(guān)研究也報道了伊伐布雷定具有潛在的致心律失常作用,也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。SHIFT 研究以及BEAUTIFUL 研究顯示,伊伐布雷定組房顫的發(fā)生率高于安慰劑組;SIGNIFY 研究也表明,伊伐布雷定組患者房顫及心動過緩的發(fā)生率更高[17-18]。究其原因,有以下幾種解釋:①薈萃分析入組的患者本身就有房顫的高危因素或房顫病史,但臨床心電數(shù)據(jù)未記錄到房顫。②伊伐布雷定作用于HCN 離子通道,其遺傳變異可能會導(dǎo)致房顫的發(fā)生風(fēng)險增加。③伊伐布雷定導(dǎo)致的心動過緩使迷走神經(jīng)張力增加,從而促發(fā)房顫。此外,亞組分析表明,伊伐布雷定組和安慰劑組的房顫發(fā)生率很低,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19-21]。上述文獻表明,伊伐布雷定在致房性心律失常的藥理作中顯示為中性結(jié)果。伊伐布雷定可能會增加長QT 綜合征兔模型中早期后除極或多形性室速的發(fā)生風(fēng)險,其潛在的可能機制與過度抑制hERG 鉀電流有關(guān)[11,22]。MELGARI 等[23]研究表明,伊伐布雷定可以延長心室復(fù)極時間,從而可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生。SIGNIFY 研究的亞組分析表明,在伊伐布雷定組和安慰劑組中,分別可觀察到1.9%和0.7%的患者存在QT 間期/QTc 延長,但因發(fā)生嚴(yán)重室性心律失常而需要停藥的患者罕見[24]。此外,相關(guān)病例表明,伊伐布雷定與阿奇霉素等抗生素聯(lián)合應(yīng)用,將使已存在QT 間期/QTc 延長的心衰患者尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率升高[22]。綜上,在長QT 綜合征患者或是已服用可延長QT 間期藥物的患者中,伊伐布雷定可能會增加室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險[25]。

伊伐布雷定作為抗心律失常藥物,盡管具有潛在的廣闊應(yīng)用前景,但由于其相關(guān)療效證據(jù)不足,加之其在減慢竇律頻率的同時還有延長QT 間期/QTc、致心律失常的潛在作用,因此其目前仍未被正式批準(zhǔn)用于除竇速以外的心律失常治療。引起心律失常的原因錯綜復(fù)雜,患者可能合并多種原發(fā)或繼發(fā)性的心血管疾病,而對這類患者應(yīng)用伊伐布雷定是否會獲益,以及與其他相關(guān)心血管藥物、抗生素聯(lián)合應(yīng)用能否發(fā)揮協(xié)同作用,尚有待開展更多的臨床研究來評估。