基于文獻(xiàn)分析中醫(yī)藥治療2型糖尿病用藥規(guī)律*

李 雯 朱 坤 劉美汐 李 清 田雨婷 陳 秋

1成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,成都 610075

2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,成都 610072

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一組以高血糖為主要臨床表現(xiàn)的代謝性疾病,其發(fā)生多與遺傳及環(huán)境等因素相關(guān)。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)調(diào)查研究,2017年全球約有4.75億DM患者,預(yù)計至2045年,糖尿病患者數(shù)量將達(dá)到7億人次[1]。我國DM流行病學(xué)研究[2]顯示,近幾十年來DM患病率顯著增加,18歲及以上的DM患病率逐年上漲且呈現(xiàn)年輕化趨勢,其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)最為多見,約占糖尿病的90%。目前治療T2DM多通過口服降糖藥物或注射胰島素進(jìn)行血糖控制,但根據(jù)近年來臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn),部分患者仍舊血糖控制不佳或者難以耐受藥物產(chǎn)生的多種不良反應(yīng)及并發(fā)癥[3]。中醫(yī)藥治療糖尿病歷史悠久,理論豐富,能夠通過多種途徑對T2DM進(jìn)行防治。近年來研究[4]發(fā)現(xiàn),多種中藥能夠通過改善胰島素抵抗、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂等路徑對T2DM起到積極治療意義。本文基于古今醫(yī)案云平臺,對中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫自建庫以來收錄的中醫(yī)藥治療T2DM臨床文獻(xiàn)進(jìn)行整理、統(tǒng)計和分析,總結(jié)中醫(yī)藥治療T2DM的用藥規(guī)律,以期為臨床中醫(yī)用藥提供部分?jǐn)?shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索自建庫以來的中醫(yī)藥治療T2DM臨床文獻(xiàn),整理后納入分析。進(jìn)入中國知網(wǎng)檢索頁面,選擇高級檢索選項,以(“2型糖尿病”+“T2DM”)AND(“中醫(yī)藥”+“中藥”+“中草藥”+“方劑”+“經(jīng)方”)為檢索主題詞,檢索日期設(shè)置為自建庫至今,其余均設(shè)為默認(rèn)。通過閱讀文獻(xiàn)摘要及全文,對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行再次篩選。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn);使用中藥口服治療;干預(yù)措施以中藥復(fù)方、中成藥為主且處方用藥記錄完整;文獻(xiàn)類型為臨床研究。

排除標(biāo)準(zhǔn):處方用藥記錄不完整;重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn);流行病學(xué)、動物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究文獻(xiàn);并非針對T2DM進(jìn)行中藥治療;治療手段為針灸、中藥外敷等其他療法。

1.3 數(shù)據(jù)采集及分析方法

篩選出臨床研究文獻(xiàn),將文獻(xiàn)所涉及的中醫(yī)證型、中醫(yī)治法、方劑名稱、中藥名稱等依次錄入Excel軟件,再將數(shù)據(jù)導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺,錄入時由雙人進(jìn)行交叉核驗(yàn)。錄入完成后,按照軟件要求進(jìn)行建庫和數(shù)據(jù)處理,統(tǒng)計常見中醫(yī)證型、中醫(yī)治法、中藥名稱、四氣五味、歸經(jīng)、功效等頻次信息,進(jìn)而開展相關(guān)頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析,制作聚類分析圖、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

參考《中藥學(xué)》[5]、《中華人民共和國藥典》(2015版)[6]及《中醫(yī)常見證型診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7-8],根據(jù)相關(guān)術(shù)語規(guī)范要求,對中醫(yī)證型、中醫(yī)治法、中藥名稱等進(jìn)行規(guī)范梳理、系統(tǒng)命名。如“生地”規(guī)范為“生地黃”,“麥門冬”規(guī)范為“麥冬”。將證型相似的歸納為一類,若為醫(yī)家首創(chuàng)的證型則予以保留。

2 結(jié)果

2.1 常見中醫(yī)證型及治法

本研究涵蓋118種中醫(yī)證型,其中最常見的中醫(yī)證型為氣陰兩虛證,其次為氣陰兩虛兼血瘀證、陰虛內(nèi)熱證及氣虛血瘀證。頻次排名前10位的中醫(yī)證型見表1。

表1 T2DM常見中醫(yī)證型(前10位)

本研究涉及205種中醫(yī)治法,其中最常見的中醫(yī)治法為益氣養(yǎng)陰,其次為活血化瘀、健脾益氣及清熱生津。頻次排名前10位的中醫(yī)治法見表2。

表2 T2DM常見中醫(yī)治法(前10位)

2.2 常用中藥頻次分析

本研究涉及處方792首,包含中藥328味,總用藥頻次8 089次。單味中藥的頻次統(tǒng)計結(jié)果顯示,黃芪是用藥頻次最高的藥物,其次為丹參、茯苓、生地黃、山藥、黃連、甘草、葛根、白術(shù)、麥冬等。用藥頻次排名前10位的中藥名稱、頻次、頻率見表3。

表3 治療T2DM常用中藥頻次分析(前10位)

2.3 常用中藥功效分析

本研究涉及479種中藥功效,其中最常見的中藥功效為清熱涼血,其次為生津養(yǎng)血、利水消腫。見表4。

表4 治療T2DM常用中藥功效分析(前10位)

2.4 常用中藥性味分析

本研究涉及9種藥性。藥性以平性、溫性為主,其次為微寒性、寒性、微溫性。見表5及圖1。

圖1 中藥藥性雷達(dá)圖

表5 治療T2DM常用中藥藥性分析(前5位)

本研究涉及11種藥味。藥味以甘味為主,其次為苦味、辛味。見表6及圖2。

圖2 中藥藥味雷達(dá)圖

表6 治療T2DM常用中藥藥味分析(前5位)

2.5 常用中藥歸經(jīng)分析

本研究共涉及328味中藥,歸經(jīng)涵蓋12條經(jīng)絡(luò),以肺經(jīng)、脾經(jīng)為主,其次為肝經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)等。見表7及圖3。

表7 治療T2DM常用中藥歸經(jīng)分析(前5位)

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)置置信度≥50%、支持度≥20%,共獲得5條關(guān)聯(lián)藥對,丹參-黃芪的支持度最高,其次為山藥-黃芪、生地黃-黃芪等。見表8。

表8 常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.7 聚類分析

聚類分析是將大量數(shù)據(jù)集中相似的數(shù)據(jù)樣本區(qū)分出來,并發(fā)現(xiàn)不同類的特征。采用K-Means聚類法,對用藥頻次前25位的常用中藥進(jìn)行聚類分析,將K值設(shè)為4,得出高頻核心組合4組。類1方為玄參、五味子、知母、天花粉、麥冬、葛根、山藥、生地黃;類2方為大黃、白芍、熟地黃、當(dāng)歸、川芎、澤瀉、山茱萸;類3方為黃芩、半夏、黨參、蒼術(shù)、白術(shù)、甘草、黃連、茯苓;類4方為丹參、黃芪。見圖4。

圖4 常用中藥聚類分析

2.8 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

以邊權(quán)重>100導(dǎo)入復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,得出核心藥物10種,分別為黃芪、丹參、生地黃、山藥、葛根、茯苓、麥冬、白術(shù)、甘草、天花粉。見圖5。

圖5 常用中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

3 討論

T2DM是以持續(xù)性高血糖、長期代謝紊亂為主要表現(xiàn)的慢性代謝性疾病,后期可能會引起心、腦、腎等多臟器的病變。DM可歸為“消渴”范疇進(jìn)行論治,先天稟賦不足、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度等,都與消渴發(fā)病有關(guān)。歷代醫(yī)家大多認(rèn)為,陰津虧損、燥熱偏盛是消渴發(fā)生的主要病機(jī),日久易出現(xiàn)陰陽兩虛或氣滯血瘀等變證。祝諶予教授將消渴病機(jī)凝練為氣陰兩虛、瘀血阻滯,并結(jié)合微循環(huán)理論應(yīng)用到治療中[9]。仝小林教授首次提出以“糖絡(luò)病”替代“消渴病”,并強(qiáng)調(diào)活血通絡(luò)藥物應(yīng)在絡(luò)病各個階段使用[10]。由此可見,本病的基本病機(jī)為陰虛內(nèi)熱,血瘀貫穿疾病全過程,證型主要為氣陰兩虛、氣陰兩虛兼血瘀,治療上需要注重益氣養(yǎng)陰、健脾益氣以治其虛,同時合理運(yùn)用活血化瘀、清熱生津以治其實(shí)等。

本研究通過對治療T2DM常用中藥進(jìn)行頻次分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn),治療T2DM核心藥物主要為黃芪、丹參、茯苓、生地黃、山藥、黃連、甘草、葛根、白術(shù)、麥冬等,多為益氣健脾、養(yǎng)陰生津、清熱瀉火等藥物。其中,具有健脾益氣、生津止渴類功效為代表的黃芪、茯苓、白術(shù)、山藥、麥冬等藥物,在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中,多表明其具有改善胰島素抵抗作用。黃芪味甘,性微溫,歸肺、脾經(jīng),現(xiàn)代研究表明,黃芪皂苷能抑制肝糖原磷酸化酶和葡萄糖6磷酸酶活性,改善胰島素抵抗,參與調(diào)節(jié)血糖[11]。茯苓性甘、淡、平,入心、脾、腎經(jīng),其有效成分茯苓多糖可通過減弱氧化應(yīng)激,下調(diào)糖異生關(guān)鍵酶的蛋白表達(dá),抑制肝臟糖異生,進(jìn)而有效降低DM大鼠模型的血糖水平,調(diào)節(jié)糖脂代謝[12]。白術(shù)性溫,味甘、苦,白術(shù)揮發(fā)油可通過改善胰島素抵抗,提高胰島素的敏感性[13]。山藥味甘,性平,研究[14]發(fā)現(xiàn)其有效成分可以通過提高胰島素的敏感性達(dá)到降低血糖的目的。麥冬性味甘、微苦、寒,歸心、肺、胃經(jīng),寧萌等[15]證明麥冬多糖能促進(jìn)脂肪細(xì)胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用,增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素敏感性。以清熱瀉火功效為代表的黃連、甘草、葛根等藥物,多能調(diào)節(jié)糖脂代謝進(jìn)而降血糖。黃連苦寒,主要?dú)w心、脾、胃經(jīng),其有效成分小檗堿可降低高脂飲食加鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的DM大鼠的血糖,調(diào)控脂代謝與胰島素水平[16]。甘草味甘、性平,其有效成分甘草黃酮具有抗氧化能力,能夠提高血清中氧化酶的水平,改善T2DM大鼠糖脂代謝,降低大鼠的基礎(chǔ)血糖、尿糖及糖化血紅蛋白水平[17]。葛根味甘,性辛、涼,歸肺、脾、胃經(jīng),其有效成分葛根素能調(diào)控胎球蛋白B-腺苷酸活化蛋白激酶/乙酰輔酶A羧化酶(Fetuin B-AMPK/ACC)信號通路,從而改善胰島素抵抗,調(diào)節(jié)糖脂代謝,延緩T2DM的進(jìn)程[18]。而以活血化瘀、滋陰生津功效為代表的丹參、生地黃等藥物也發(fā)現(xiàn)可以降低血糖。丹參味苦,性微寒,歸心、肝經(jīng),其主要成分丹酚酸A可通過增加大鼠肌管細(xì)胞對葡萄糖的攝取,降低DM動物模型的空腹血糖[19]。生地黃味甘、苦,性寒,歸心、肝、腎經(jīng),劉雨婷等[20]通過實(shí)驗(yàn)證明,單味生地可降低DM大鼠血糖,延緩腎小球、基底膜等病變進(jìn)程,減慢心肌細(xì)胞水腫,對糖尿病并發(fā)癥有一定的預(yù)防作用?？梢娚鲜鏊幬镆郧鍩釢櫾?、養(yǎng)陰生津?yàn)橹?兼活血化瘀,以達(dá)寒熱協(xié)調(diào)、氣血平和、陰陽平衡之功。由于T2DM的核心機(jī)制主要與胰島素抵抗、胰島細(xì)胞功能受損、肥胖、氧化應(yīng)激、糖脂代謝紊亂等因素有關(guān)。而藥理學(xué)研究表明其主要通過改善胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)糖脂代謝等途徑對T2DM發(fā)揮治療作用。因此,在藥物功效及藥理作用上具有類似功能的中藥對T2DM具有相對可觀的療效。

常用藥物聚類分析顯示,常用藥物分為滋陰、行氣活血、健脾利水、補(bǔ)氣活血4類。第1類,滋陰藥。消渴以陰虛為本,燥熱為標(biāo)。五味子、天花粉、麥冬、知母、葛根、生地黃,此六者以滋陰為主,共用可治肺胃氣陰兩虛型消渴癥。第2類,行氣活血藥。消渴后期,耗氣傷陰,日久引起血瘀,血脈瘀滯,故需益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)。當(dāng)歸性溫味甘辛,辛能行血活血散瘀,川芎、大黃可行氣逐瘀,熟地、山茱萸、白芍可滋陰益氣,適用于后期氣滯血瘀型消渴癥。第3類,健脾利水藥。內(nèi)傷脾胃,百病由生,人體的能量代謝與轉(zhuǎn)化在于脾。消渴日久,體內(nèi)濁物積聚,中氣虛弱,外邪乘虛而入,寒熱互結(jié),宜健脾化濕以降濁。黨參、白術(shù)、茯苓、甘草四者以健脾益氣為主,黃芩、黃連苦寒泄熱,蒼術(shù)燥濕,適用于脾虛痰濕證消渴癥。第4類,補(bǔ)氣活血藥。消渴氣虛為本,血瘀為標(biāo),晚期并發(fā)癥叢生,脈絡(luò)瘀滯。采用黃芪、丹參等補(bǔ)氣活血藥,氣行則血行,兩者相合,可直達(dá)病所,使得氣旺血活,通氣血,散瘀血,適用于氣虛血瘀型消渴癥。消渴究其核心在于補(bǔ)氣,關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)以黃芪為核心搭配丹參、山藥、生地黃、葛根、茯苓組成5個核心藥對。黃芪益元?dú)舛a(bǔ)三焦,乃為補(bǔ)氣止消渴之要藥,配伍丹參,既補(bǔ)氣又活血,瘀血得化則血脈運(yùn)行通暢,也可使補(bǔ)而不滯。與山藥配伍,可健脾益氣,斡旋中焦。生地黃清熱涼血、滋陰生津,配伍黃芪,可益氣養(yǎng)陰。葛根升脾中清陽,輸津液以溉五臟,二藥相配,益氣生津,可清中焦之熱以治中消之煩渴、多飲之癥。茯苓可健脾益氣、利水消腫,與黃芪配伍多用于脾虛濕盛型消渴。由此可以推斷黃芪是治療T2DM最為核心的藥物,治療T2DM多用益氣活血、益氣健脾、益氣養(yǎng)陰、益氣生津、健脾利水的藥物組合。

四氣五味分析發(fā)現(xiàn)治療T2DM的中藥藥性多偏平性、溫性、寒性;藥味以甘味、苦味、辛味為主。《靈樞·五變》載:“其心剛,剛則多怒,怒則氣上逆。胸中蓄積,血?dú)饽媪?髖皮充肌,血脈不行,轉(zhuǎn)而為熱,熱則消肌膚,故為消癉。”可見消渴的發(fā)生多與瘀血和熱毒有關(guān),治療需清熱兼活血。消渴初期,津液虧虛,故用甘、平之藥生津止渴;日久化熱生瘀,故以苦寒之品清其熱,辛味藥活其血?？嗪^易傷脾胃或凝瘀傷陽,故以溫性藥補(bǔ)虛散寒;溫燥太過易傷陰津,故多用甘平藥調(diào)和陰陽,如甘草、山藥、茯苓等,能夠調(diào)和陰陽氣血,使機(jī)體陰陽氣血保持動態(tài)平衡。行氣降氣太過有破氣之患,容易耗傷人體正氣,因此需要配伍甘味藥來調(diào)和諸藥,使得祛邪不傷正。消渴陰虛為本,燥熱為標(biāo),瘀血始終貫穿消渴始終,血不散則氣不行,故需活血行氣?？嗪郧鍩?甘溫以補(bǔ)虛,相互配伍可達(dá)辛開苦降、寒熱平調(diào),從而標(biāo)本兼顧。

治療T2DM常用中藥歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn),歸經(jīng)以肺經(jīng)為主,其次為脾經(jīng),再次為肝經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)?！夺t(yī)學(xué)綱目·消癉門》載:“肺病則津液無氣管攝,而精微者亦隨溲下,故飲一溲二?！狈螢樗现?主敷布津液,脾氣散精,上歸于肺,飲食由腎煦胃蒸腐熟轉(zhuǎn)化為水谷精微(血糖),再由肺布散于各個臟腑及四肢百骸。肺虛或燥熱傷肺,津液布散失常,上不得宣發(fā)則口渴多飲,下隨小便排出則多尿,治療上需要養(yǎng)金以助肺之敷布[21]。徐強(qiáng)等[22]開創(chuàng)性地選用調(diào)肺法從肺論治糖尿病周圍血管病變,這是消渴從肺論治的具體體現(xiàn)?！夺t(yī)學(xué)心悟》載:“治上消者,宜潤其肺,兼清其胃;治中消者,宜清其胃,兼滋其腎;治下消者,宜滋其腎,兼補(bǔ)其肺”,注重肺、脾、腎三臟相互配伍,相得益彰。另外,消渴發(fā)病與情志失調(diào)有關(guān),情緒變化往往影響消渴病的臨床表現(xiàn)及病程,故應(yīng)強(qiáng)調(diào)肝在消渴發(fā)病中的重要性。國醫(yī)大師呂仁和[23]注重從肝論治,認(rèn)為用清肝之法可清除體內(nèi)的蓄積代謝產(chǎn)物,從而降低血糖;且現(xiàn)代研究[24]發(fā)現(xiàn),糖尿病后期抑郁發(fā)生率達(dá)到40%,用疏肝解郁之品多能改善患者的焦慮抑郁狀態(tài)。目前中醫(yī)藥治療T2DM歸經(jīng)以肺、脾二經(jīng)為主,搭配疏肝之品以行健脾益氣養(yǎng)陰、活血調(diào)肝之效,是消渴的主流治法。

古代醫(yī)家多認(rèn)為消渴的病機(jī)主要為陰虛燥熱[25],縱觀目前對T2DM的用藥規(guī)律分析[26]中醫(yī)藥治療T2DM普遍將證型歸結(jié)于氣陰兩虛或陰虛內(nèi)熱,用藥以補(bǔ)益藥、清熱藥為主,多從脾、腎入手,與本文的研究結(jié)果大體一致。但本文通過納入CNKI自建庫以來至今符合納排標(biāo)準(zhǔn)的所有文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)論證氣陰兩虛兼血瘀及氣虛血瘀證逐漸增多,可能與現(xiàn)代人久坐、長期熬夜有關(guān),導(dǎo)致氣血虧虛,氣虛無力推動則血瘀;或嗜食肥甘厚味,導(dǎo)致脾失運(yùn)化,氣滯則瘀。治法除益氣養(yǎng)陰,還需活血化瘀,在某種程度反映出各家對從瘀治療消渴的認(rèn)同。藥物歸經(jīng)方面從肺經(jīng)論治為多,兼顧從脾胃、肝腎論治,表明中醫(yī)治療消渴病用藥重在整體調(diào)節(jié),多種名家理論多樣化發(fā)展,為臨床治療消渴病提供參考,但數(shù)據(jù)挖掘過程中可能存在一定的局限性,其機(jī)制值得更進(jìn)一步的探討。

綜上所述,消渴以陰虛燥熱為主要病機(jī),瘀血貫穿疾病發(fā)展始終;主要中醫(yī)證型為氣陰兩虛或兼血瘀或兼?zhèn)?治法以益氣養(yǎng)陰、清熱生津、活血化瘀為主,同時配合健脾益氣。藥性多偏平性、溫性及寒性,使之陰陽平調(diào);藥味多以甘味、苦味、辛味為主,三味合用,補(bǔ)正氣而祛邪氣,補(bǔ)虛瀉實(shí),寒熱平調(diào);歸經(jīng)以肺經(jīng)、脾經(jīng)為主,兼顧肝經(jīng)、腎經(jīng),相互配伍,相得益彰。