中醫(yī)藥治療慢性前列腺炎的免疫機制研究進展*

徐 棟 付遠杰 尹國安 申毅鋒

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科/男科,成都 610075

慢性前列腺炎(chronic prostatitis,CP)是一種以排尿異常(尿頻、尿急、尿痛、排尿不適、尿道灼熱感、排尿淋漓不盡、尿道滴白),疼痛(腰骶部、肛周、腹股溝、恥骨、睪丸、精索處疼痛不適),神經(jīng)精神癥狀(頭暈、頭痛、失眠、多夢、焦慮、抑郁)或伴有性欲減退、早泄、勃起功能障礙等為臨床表現(xiàn)的男性泌尿生殖系統(tǒng)疾病,具有發(fā)病隱匿、病程緩慢、容易復(fù)發(fā)的特點[1]。本病發(fā)生的病因尚不清楚,但目前研究表明與機體自身免疫功能異常有關(guān)。在外界各種因素的刺激下,前列腺有關(guān)抗原會被暴露在機體內(nèi),從而激活機體的免疫反應(yīng),導(dǎo)致機體內(nèi)部相關(guān)細胞因子的含量發(fā)生改變,使得組織細胞受損。相關(guān)研究表明,中醫(yī)藥在控制細胞因子以及修復(fù)相關(guān)損傷方面有著良好的作用。基于此,本文從CP的中醫(yī)藥治療及其免疫機制方面進行文獻綜述,旨在為臨床治療該病提供參考。

1 概述

依據(jù)前列腺分泌物(expressed prostatic secretious,EPS)中是否產(chǎn)生了細菌,CP可分為慢性細菌性前列腺炎(II型,chronic bacterial prostatiti,CBP)和慢性前列腺炎/慢性骨盆痛綜合癥(III型,chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome,CP/CPPS)。炎性(IIIA型)和非炎性(IIIB型)則是以CP/CPPS患者的EPS中是否存在炎癥標(biāo)志物而被區(qū)分。因年齡、地區(qū)、職業(yè)等因素,CP在中國男性人口的患病率為6.0%～32.9%,常發(fā)生于30～39及60～69歲的男性[2]。其中CBP通常被認(rèn)為是病原體感染所致,其中絕大多數(shù)為革蘭陰性菌,包括大腸桿菌、棒狀桿菌、克雷伯球菌等[3]。而CP/CPPS致病機理目前并不清楚,但是近年來的研究表明排尿功能異常、免疫反應(yīng)異常、性激素水平和神經(jīng)內(nèi)分泌因素在CP/CPPS的發(fā)生和發(fā)展中起到了關(guān)鍵的作用[4-7]。

目前對于CP/CPPS的病因,主要有2種觀點:一種是由未發(fā)現(xiàn)的微生物或者因為技術(shù)原因無法檢測到的細菌所導(dǎo)致,另一種是與免疫學(xué)有關(guān)。Rudick CN等[8]通過相關(guān)的動物實驗得出結(jié)論,感染是CP/CPPS的啟動刺激,遺傳易感性可能是另一個因素。同樣,Murphy SF等[9]人報道,革蘭氏陽性菌在CP/CPPS男性的EPS菌群中占最大比例,且能誘導(dǎo)NOD/SCID小鼠出現(xiàn)類似前列腺炎的癥狀,而C57 BL/6則沒有相關(guān)癥狀。而Magistro G等人[10]有證據(jù)表明細菌促進了CP/CPPS的免疫反應(yīng)。因此,考慮是由感染引起相關(guān)的免疫反應(yīng),導(dǎo)致前列腺炎的發(fā)生,或者是出現(xiàn)相關(guān)的前列腺炎癥狀。

2 中醫(yī)病因病機

祖國醫(yī)學(xué)無慢性前列腺炎這一病名,但本病的一些臨床癥狀在古籍文獻中早有記載,如《素問·痿論》曰:“思想無窮,所愿不得,意淫于外,入房太甚,宗筋馳縱,發(fā)為筋痿,及為白淫?！卑滓慈榘咨置谖?。王冰注曰:“白物淫衍,如精之狀,因溲而下?！笨梢姲滓蔷?且在排尿終末時滴出。根據(jù)本病臨床表現(xiàn),可歸于祖國醫(yī)學(xué)“精濁”“白濁”“白淫”等范疇進行論治。

隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展,男性過食肥甘厚味之品已成常態(tài),從而導(dǎo)致濕熱內(nèi)生;或者因為情志不暢,導(dǎo)致肝氣瘀滯,氣滯血瘀,瘀濁不散,發(fā)為精濁。王琦教授[11]認(rèn)為本病的主要病機為濕熱阻滯,濕熱阻滯下焦,不通則痛,從而導(dǎo)致會陰部、尿道或者性交后疼痛癥狀。李蘭群[12]等對本病中醫(yī)證型進行了臨床調(diào)查,研究發(fā)現(xiàn)本病主要中醫(yī)證型分別為濕熱下注證、氣滯血瘀證、肝氣郁結(jié)證、腎陽虛損證、中氣不足證、陰虛火旺證等。最近的指南[13]則將本病的主要證型分為濕熱下注證、氣滯血瘀證、肝氣郁結(jié)證、腎陽不足證、腎陰虧虛證、濕熱瘀滯證6個證型?？梢娔壳罢J(rèn)為CP的病因還是以濕熱為主,故采用具有清熱利濕作用的中藥或許療效更加顯著。

3 中醫(yī)藥治療及其免疫機制

3.1 中藥復(fù)方

歐陽靜雯等[14]對CP患者予以具有清熱利濕、活血化瘀止痛作用的消癥煎6周后,發(fā)現(xiàn)治療組患者前列腺液中白細胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、IL-6和IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性細胞因子含量與對照組相比明顯下降。曹振虎等[15]對CP患者予以具有清利濕熱、活血化瘀作用的前列倍喜膠囊4周后,發(fā)現(xiàn)試驗組患者前列腺液中IL-8、TNF-α表達水平明顯低于對照組。陽紹華等[16]對CP患者予以具有清熱利濕、活血化瘀的補腎利濕化瘀湯2個月后,檢測到試驗組患者前列腺液中γ-干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)、TNF-α表達水平明顯下降。

陸尚等[17]通過對CP大鼠模型灌胃具有抗炎、抗氧化和鎮(zhèn)痛作用的寧泌泰膠囊12 d后,通過ELISA法檢測其前列腺組織中TNF-α、IL-1β、IL-6表達水平,發(fā)現(xiàn)實驗組大鼠前列腺組織中TNF-α、IL-1β、IL-6表達水平明顯下降,推測其機制可能是通過降低炎性細胞因子水平和抑制前列腺神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)表達以及JNK/p38 MAPK信號通路的活化,進而減輕CP模型小鼠疼痛。嚴(yán)張仁等[18]通過對大鼠灌胃具有清熱解毒、活血化瘀的解毒活血湯30 d后,檢測到實驗組大鼠前列腺組織中INF-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6等細胞因子水平明顯下降,從而降低相關(guān)炎癥細胞的表達,達到抗炎鎮(zhèn)痛的作用。

以上研究表明,中藥復(fù)方能夠通過免疫調(diào)節(jié),改變相關(guān)細胞因子含量或調(diào)控相關(guān)信號通路來影響炎性細胞因子的釋放,從而改善CP相關(guān)癥狀。

3.2 中藥有效成分

白芍總苷作為中藥白芍的主要提取物,具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽功效。王洪志等[19]觀察到對慢性非細菌性前列腺炎(chronic abacterial prostatitis,CAP)大鼠予以白芍總苷灌胃后,大鼠前列腺組織中TNF-α、IFN-γ、IL-10蛋白表達明顯降低。洪嘉琪等[20]通過實驗證明,芍藥苷緩解炎性疼痛的治療機制可能是通過免疫調(diào)節(jié)激活A(yù)kt-NF-κB信號通路從而抑制脊髓小膠質(zhì)細胞的激活和TNF-α等炎癥因子的釋放來起到抗炎止痛的作用。

雷公藤多甙作為中藥雷公藤的主要提取物,具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛的作用。王高能[21]對CP患者予以雷公藤多甙片口服1個月,通過檢測其前列腺液發(fā)現(xiàn)IFN-γ、IL-10等蛋白含量顯著降低。蒙振發(fā)等[22]推測雷公藤多甙可能是通過上調(diào)miR-146a的表達水平來抑制TLR4/NF-κB信號通路,從而降低相關(guān)炎癥因子的釋放來達到抗炎的作用。

姜科植物的主要提取物姜黃素具有活血、通瘀止痛的作用;連翹的主要提取物槲皮素具有清熱解毒、消腫散結(jié)、疏散風(fēng)熱的作用;兩者合用可以增強清熱解毒、活血化瘀止痛的功效。趙欽欣等[23]通過對大鼠灌胃姜黃素、槲皮素4周后,通過檢測發(fā)現(xiàn)大鼠前列腺組織中IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP1)、巨噬細胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α)等炎性因子的表達水平明顯下降,且在姜黃素和槲皮素聯(lián)用的情況下更加明顯,推測其機制可能是通過免疫反應(yīng)抑制相關(guān)信號通路NF-κB、MAPKs和增強抗氧化通路Nrf2之間的聯(lián)系來實現(xiàn)抗炎作用。劉嘉等[24]也通過文獻研究也得出姜黃素和槲皮素通過抑制MAPK信號通路,降低IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17A、MCP1、TNF-α等炎癥因子的表達,來減輕炎癥反應(yīng)。

澤蘭具有活血、祛瘀、消癰的作用?；ㄓ缷傻萚25]通過對大鼠予以澤蘭提取物灌胃2周后,檢測到大鼠前列腺組織中環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)含量明顯降低,TGF-β1及IL-1β蛋白表達水平顯著下降,推測其機制可能是通過免疫反應(yīng)抑制炎性小體NLRP3相關(guān)通路的激活來達到減輕炎癥的作用。

杜仲的主要提取物京尼平苷具有補肝腎、強筋骨的作用。晉玉章等[26]通過在大鼠前列腺背部注射消痔靈來建立CP模型,予以京尼平苷灌胃28 d后,采用ELISA法檢測到大鼠前列腺組織中一系列炎癥細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、COX-2等含量明顯下降,推測其機制可能通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)緩解前列腺的炎癥,達到抗炎止痛的作用。而張丹丹[27]通過實驗證明,京尼平苷可能是通過EGFR/PI3K/AKT通路調(diào)節(jié)相關(guān)細胞因子發(fā)揮抗炎作用。

以上研究表明,某些中藥的主要成分,可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來調(diào)控相關(guān)酶、炎癥細胞因子、抗炎細胞因子的表達來抗炎鎮(zhèn)痛,從而實現(xiàn)緩解CP癥狀的作用。

4 總結(jié)與展望

濕熱與血瘀是CP的2個最基本的病理因素,濕熱下注為臨床上CP出現(xiàn)最多的中醫(yī)證型,目前中醫(yī)治療CP通常以活血化瘀、清熱利濕的中藥為主[28]。TNF-α作為活化的巨噬細胞產(chǎn)生的炎性細胞因子,IFN-γ能誘導(dǎo)巨噬細胞、T細胞表達增強免疫應(yīng)答,IL-1β能提高COX-2等氧化酶濃度促進炎癥反應(yīng),IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17A等能增強炎癥浸潤。通過文獻研究發(fā)現(xiàn),許多具有清熱利濕作用的中藥單體和中藥復(fù)方,均可通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路、作用靶點或者是細胞因子的表達來減輕炎癥反應(yīng),從而起到抗炎鎮(zhèn)痛、緩解臨床癥狀的作用,體現(xiàn)了中醫(yī)藥對CP多方面、多路徑、多靶點的重要調(diào)節(jié)作用。

鑒于免疫反應(yīng)在CP起始和進展中起著至關(guān)重要的作用,通過免疫機制治療CP的策略是有前途的。然而,因為目前研究水平的限制,CP的病因至今還未明確,一些相關(guān)細胞因子的作用機制也尚未完全闡明。大量研究表明,眾多清熱利濕、活血化瘀中藥在CP的臨床治療上均有顯著療效,中藥對多條信號通路均有較為明顯的作用,其中大部分為與炎癥發(fā)生與控制相關(guān)的信號通路與相關(guān)靶點。相信隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的深入,中醫(yī)診斷和治療也將隨著現(xiàn)代科技進行更深層次、更全方位地發(fā)展。