DPP-Ⅳ抑制肽聯(lián)合運動對2型糖尿病的改善

陳寅格，林家仕

（集美大學體育學院，福建廈門，361021）

2 型糖尿?。═ype two diabetes mellitus,T2DM）是一種機體代謝紊亂性疾病，以胰島素抵抗（Insulin resistance,IR）為特征，表現(xiàn)為血糖水平異常升高，并伴隨著肝臟糖脂代謝異常。長期處于高體重指數(shù)（Body mass index,BMI）導致的機體肥胖是與T2DM 相關的核心問題。在肥胖人群中，糖尿病的發(fā)病率和嚴重程度都會顯著升高。血糖持續(xù)過高會損害血管系統(tǒng)，對身體組織器官造成危害，繼而引起全身的并發(fā)癥，包括癡呆、眼疾、抑郁癥等[1]。

目前針對T2DM 的防治主要包括藥物干預與非藥物干預，但降糖藥物容易引起嚴重低血糖、特殊性肝細胞損傷、消化不適、頭痛等一系列影響生活質量的副作用[2]。因此，越來越多的研究關注通過營養(yǎng)攝入和運動干預來實現(xiàn)緩解T2DM，顯著有助于控制糖尿病[3-4]。運動是預防和治療T2DM 的低成本策略，可以通過促肌肉因子分泌等途徑減少脂質堆積與器官炎癥，從而緩解T2DM，改善血糖穩(wěn)態(tài)[5]。近年來發(fā)現(xiàn)，具有特定序列的、無副作用的天然食品來源的生物活性肽，可以降低血糖水平，并抑制參與糖尿病病程發(fā)展的關鍵酶，保護機體產(chǎn)生的胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）。因此，選擇非藥物干預可能是延緩并改善T2DM 及其并發(fā)癥發(fā)展的最佳途徑。

1 糖尿病發(fā)病機制及干預

T2DM 患者常伴隨肝臟IR 與脂代謝紊亂。根據(jù)雙循環(huán)假說[6]，T2DM 是由于不良飲食等因素，致使肝臟脂肪堆積過多，胰腺脂肪供應過剩，繼而引發(fā)其他器官功能障礙。其發(fā)病機制大致分三個階段：①葡萄糖脫敏。過量攝入超過機體所需的能量，葡萄糖就會轉換為脂肪堆積在肝臟，胰島素敏感度降低，機體將長期維持高血糖水平。②β 細胞疲勞。皮下脂肪儲存相對充足，將增加異位部位的脂肪沉積，過量分泌胰島素，β 細胞疲勞，進一步增加組織器官脂肪堆積。③β細胞功能的不可逆損傷。胰島β細胞功能根據(jù)T2DM 的進程中的高血糖升高而逐漸衰退，并由于代償性超負荷而加重，產(chǎn)生β細胞功能障礙。

在減肥手術10 年的回訪中觀察到，T2DM 病程小于1 年的患者緩解率為60%，而1～3 年的患者緩解率略高于20%，超過4年的患者緩解率約為15%[7]。這說明，如果不采取合適干預策略，會導致機體不可逆損傷，進一步導致許多機體并發(fā)癥，并最終導致患者死亡。

T2DM 被認為是一種慢性終身性疾病，日常生活中可以通過某些干預手段使T2DM 患者獲得緩解，血糖恢復到正常水平，并維持一段時間[8]。臨床上應用的T2DM 的藥物主要有磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、GLP-1 受體激動劑等[2]。這些藥物對于降低血糖方面的效果較為明顯，但副作用較大，如磺脲類藥物在老年糖尿病患者中極易引起低血糖，雙胍類藥物會增加胃腸道及乳酸中毒等反應。在β 細胞功能發(fā)生不可逆損傷之前，可通過飲食和運動等生活方式干預來控制肥胖和調(diào)節(jié)血糖，延緩甚至逆轉T2DM病程[9]。

2 DPP-Ⅳ抑制肽作用機制

2.1 DPP-Ⅳ

二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-Ⅳ,DPP-Ⅳ）是一種跨膜糖蛋白，能夠從多肽中切割X-脯氨酸二肽，并在多種組織中表達[10]，在胰島素抵抗和慢性炎癥等刺激下易從細胞膜上釋放，作用于腸促胰島素，破壞其鏈段，使胰島素失去調(diào)節(jié)血糖的功能。

胰島素控制食物中碳水化合物、脂肪和蛋白質的代謝[11]，因此，胰島素合成或其活性缺失都會導致嚴重的代謝并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，DPP-Ⅳ基因敲除的小鼠對飲食誘導的肥胖具有抵抗性，并且比同類小鼠有更穩(wěn)定的餐后血糖水平[12]。

2.2 DPP-Ⅳ抑制肽的作用機制

GLP-1 和抑胃肽（Glucose-dependent insulinotropic polype,GIP）是控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)維持的兩種主要腸促胰島素，容易被DPP-Ⅳ降解失活，導致血漿半衰期僅1～2 min，使其促胰島素功能喪失。DPP-Ⅳ抑制肽可延長腸促胰島素半衰期，并增加其完整循環(huán)腸促胰島素的濃度[13]。這表明在T2DM 中，抑制DPP-Ⅳ水平，能夠阻止GLP-1 和GIP 的降解，增強胰島反應，減少胃排空，降低血糖水平，并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

目前，從不同的食物來源中已經(jīng)鑒定出多種DPP-Ⅳ抑制肽，其中有些同時具有多種健康益處。Lima等[14]評估了由雞肉副產(chǎn)品蛋白水解物的DPP-Ⅳ抑制活性，鑒定出14 種肽作為潛在的DPP-Ⅳ抑制劑，在經(jīng)模擬胃腸道消化后仍具有DPP-Ⅳ抑制活性，說明它們有望用于治療或控制T2DM 的發(fā)生與發(fā)展。在兩種豆類的蛋白水解產(chǎn)物中檢測到同時具有血管緊張素轉換酶（Angiotensin-converting enzyme,ACE）和DPP-Ⅳ抑制活性的生物活性肽。半抑制濃度（IC50）值分別為1.330±0.004 g/L和0.610±0.050 g/L。此外，兩種水解產(chǎn)物都降低了表達在人腸道Caco-2細胞表面的DPP-Ⅳ和ACE 酶的活性[15]。這說明，生物活性肽可能同時具有兩種以上特異性抑制效果，可用于開發(fā)創(chuàng)新的多功能食品和/或營養(yǎng)保健品以預防代謝綜合征。

3 運動改善T2DM的機制

與DPP-Ⅳ-腸促胰島素軸信號有所不同，運動所介導的骨骼肌攝取葡萄糖無需胰島素受體的參與，不受胰島素抵抗的影響。因此，在骨骼肌發(fā)生胰島素抵抗時，運動介導的骨骼肌攝糖機制可能對于胰島素信號具有代償作用，能夠顯著改善胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，長期以來一直是T2DM 的關鍵干預措施之一[16]。

運動改善胰島素抵抗增強過氧化物酶體增殖物激活受體-共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1,PGC-1）的表達，進而增強I 型（慢?。┖廷騛 型（快肌a）肌纖維的基因轉錄[17]。這些I 型和Ⅱa 型纖維具有線粒體含量高的特點，比起Ⅱ型（快肌）纖維，具有更高的胰島素敏感性。隨著年齡增長或病程加重，骨骼肌加速萎縮，可能導致老年T2DM的血糖控制失衡。研究發(fā)現(xiàn)，12周漸進式阻力運動訓練是治療肌肉質量丟失以及提高力量的有效策略，不僅增加骨骼肌纖維體積和橫截面積，還增強衛(wèi)星細胞-毛細血管相互作用并降低肌內(nèi)脂質密度，改善肌肉質量[18]。這說明，運動可以通過刺激增強慢肌I型骨骼肌，是T2DM潛在治療方法。

運動可能通過肌源性細胞因子IL-6的激活，改善胰島素抵抗。在體外和體內(nèi)的分析均顯示，IL-6通過影響GLP-1的產(chǎn)生和分泌來改善胰島素分泌，是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關鍵調(diào)節(jié)因子[19]。I型和Ⅱ型纖維在運動過程中均上調(diào)IL-6的表達。運動持續(xù)時間、強度與胰島素敏感性改善之間可能也存在劑量反應。Eshghi等[20]對T2DM 患者進行了2次90 min的中等強度運動，結果顯示，運動后IL-6水平升高，GLP-1和GIP水平在運動24 h 后仍保持升高，但對餐前血糖水平?jīng)]有影響。這說明運動可以釋放IL-6，促進GLP-1 分泌，但可能需要超過30 min的中高強度運動（超過自身最大攝氧量有氧運動的70%）來增加GLP-1濃度。

4 DPP-Ⅳ抑制肽聯(lián)合運動改善T2DM的機制

運動通過多途徑提高內(nèi)源性GLP-1 水平，但受DPP-Ⅳ作用，僅有部分能夠進入循環(huán)發(fā)揮作用。在使用DPP-Ⅳ抑制肽配合運動干預的情況下，運動導致的內(nèi)源性GLP-1 水平增強功能可以受到保護。研究發(fā)現(xiàn)，當超重或肥胖患者開始運動干預，消耗大量能量后，無法有效控制食物攝入，且部分患者對限制飲食的接受度低。部分糖尿病患者容易在運動后產(chǎn)生代償性飲食現(xiàn)象導致成效甚微[21]。因此，定期攝入生物活性肽，有助于實現(xiàn)血糖控制、調(diào)節(jié)脂質代謝水平和體重管理，改善T2DM 患者整體生活質量，得到更多糖尿病患者的青睞。

生物活性肽可能對肌肉生長起重要作用。Jia等[22]對雄性大鼠按體重給予0.4 g/kg 的豌豆肽，并結合8 周的中等強度阻力運動訓練。結果表明，補充豌豆肽結合阻力運動訓練可顯著增加體重、抓地力、肌肉厚度和肌纖維橫截面積。同時，補充豌豆肽明顯提高了Ⅱ型肌纖維和肌肉生長蛋白的表達。

Lai 等[23]合成來自馬鈴薯蛋白水解的新型二肽(IF)聯(lián)合游泳運動，在高脂飲食誘導的小鼠模型中進行干預。結果證明，聯(lián)合IF 攝食和運動呈現(xiàn)疊加效應，有效抑制高脂飲食誘導的細胞凋亡，減輕小鼠肝損傷。

Li 等[24]以高脂飲食飼養(yǎng)KKay 小鼠，期間采取運動與DPP-Ⅳ抑制劑干預，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)干預的KKay小鼠在第15 周發(fā)生糖尿病，但DPP-Ⅳ抑制肽干預和運動干預組中未觀察到糖尿病癥狀，表明在糖尿病前期進行運動和DPP-Ⅳ干預有助于延長代償性胰島素分泌過多，延緩疾病發(fā)作。

綜上，T2DM 是一種多因素疾病，損傷機體生理健康，引發(fā)多途徑的并發(fā)癥，因此，營養(yǎng)攝入和運動干預均可對糖尿病患者起到保護作用，作用機制也不同，有著互補效果，如圖1 所示?？紤]將多種干預策略相結合，有望獲得更好的治療結果[25]。

5 結語

作為一種典型的慢性疾病，我國糖尿病患者的人數(shù)仍在不斷增加之中，采取有效手段預防和控制糖尿病的發(fā)生至關重要。特別是針對孕婦、老年人等特殊患病群體，由于其身體機能特殊性，中高等強度運動可能會引發(fā)身體不適。采用生物活性肽等營養(yǎng)攝入形式配合運動干預，保護機體內(nèi)源性GLP-1水平，有助于補充機體身體活動不足，在糖尿病的管理和改善中發(fā)揮最佳作用。食源性生物活性肽輔助（替代）藥物治療，仍需要更多的體外實驗來確定聯(lián)合干預的形式和使用規(guī)格，以確保營養(yǎng)學家或醫(yī)師在使用和選擇小分子肽產(chǎn)品配合運動處方時的靈活性，用于T2DM和其他代謝疾病的管理。