兒童脊髓性肌肉萎縮癥的治療藥

白亦彤，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部藥師，曾于門診藥房、病房藥房及靜脈調(diào)配中心輪轉(zhuǎn)，具有5年藥學一線工作經(jīng)驗，擅長神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥，對神經(jīng)系統(tǒng)罕見病具有濃厚興趣，定期撰寫相關(guān)科普文章。

2021年12月3日，國家醫(yī)療保障局宣布諾西那生鈉進入國家醫(yī)保藥品目錄，談判專家張勁妮女士與企業(yè)代表談判視頻中的“金句”一度在各大社交媒體播放：“希望企業(yè)拿出更有誠意的報價，每一個小群體都不該被放棄”“談判組對底價的調(diào)整空間是0”，以及最后的“確認，成交！”。一場談判下來，諾西那生鈉由每瓶53680元調(diào)整至33000元，廣大患兒家長喜極而泣，全國人民感動不已。那么，這個曾經(jīng)“70萬元一瓶，7000元一滴”的諾西那生鈉究竟是何“神藥”呢？

一、諾西那生鈉的適應(yīng)證

諾西那生鈉（Nusinersen）于2016年12月23日被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療兒童和成人患者的脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）。SMA是一種罕見的神經(jīng)退行性遺傳病，好發(fā)于嬰幼兒人群。

SMA在我國新生兒中的發(fā)病率約為1/6000至1/10000，主要是由于編碼運動神經(jīng)元生存蛋白（SMN）1失活變異造成，是一種可導致全長SMN蛋白不足，最終產(chǎn)生肌無力、肌萎縮，甚至累及延髓和呼吸肌的致死性常染色體隱性遺傳單基因病。按疾病嚴重程度，臨床上由高至低可分為0型至4型共5種類型，高達70%以上的患者為較嚴重的1型（無法坐立）和2型（可以坐但不能行走）。在諾西那生鈉問世之前，對SMA的主要治療措施為預防或治療嚴重肌無力產(chǎn)生的各種并發(fā)癥，對主癥則無有效治療手段。當時，80%以上的1型SMA患兒將在1歲內(nèi)死亡，很少能存活超過2歲，是2歲以下兒童致死性遺傳病的頭號殺手。

二、諾西那生鈉的藥理作用和臨床療效

諾西那生鈉是一種修飾的反義寡核苷酸。人類的SMN基因有2個結(jié)構(gòu)基本相同的拷貝：SMN1基因和SMN2基因，SMN1基因失活會導致SMA，而由于SMN2基因與SMN1基因序列基本相同，僅在表達時由于缺少7號外顯子而導致SMN蛋白略短，從而易降解失活。諾西那生鈉可以和SMN2的mRNA前體結(jié)合，促進7號外顯子編入mRNA中，產(chǎn)生功能類似于SMN1的蛋白，從而可以克服SMA患者的遺傳缺陷。簡而言之，由于SMN1基因缺陷導致的疾病，諾西那生鈉可以促使與其相似的SMN2基因完美代替SMN1基因的功能，從而達到治療目的。

脊髓性肌萎縮癥臨床實踐指南工作組通過對國內(nèi)外臨床試驗和病例報告進行統(tǒng)計分析，肯定了諾西那生鈉治療SMA的療效，并作出了數(shù)項推薦意見：

（1）諾西那生鈉鞘內(nèi)給藥治療至少為1型SMA患兒提高了6個月的生存率，接受諾西那生鈉治療≥6個月的患兒生存率是未接受治療的1.4倍；此外，一項臨床研究比較了諾西那生鈉初始計量6 mg和12 mg的安全性和有效性，除證明12 mg劑量組的療效更佳外，還證明75%的患兒存活時間超過3年，提示諾西那生鈉可以大幅改善患兒生存率。

（2）諾西那生鈉鞘內(nèi)給藥治療至少為1型SMA患兒提高了6個月不依賴永久通氣存活率，存活率是未接受治療患兒的1.9倍。

（3）諾西那生鈉治療1型SMA至少6個月后，患兒的運動功能有所改善，2型和3型患兒至少可維持原有運動功能；一項納入121例SMA患兒的全球多中心臨床研究結(jié)果表明，相比于未接受藥物治療的對照組，接受諾西那生鈉鞘內(nèi)注射治療的藥物組的運動發(fā)展指標明顯改善（藥物組有效率40%，對照組有效率0%）。

與空白對照組相比，在諾西那生鈉治療期間，嚴重不良事件及導致治療中斷的不良事件分別降低了25%和60%。

三、諾西那生鈉的使用方法

諾西那生鈉治療SMA時采用鞘內(nèi)注射的方法，負荷劑量共4劑，每劑12 mg，分別于第0日、第14日、第28日、第63日給藥，之后每4個月1次，每劑12 mg。肝功能損害者無需調(diào)整劑量。

四、諾西那生鈉的不良反應(yīng)和注意事項

諾西那生鈉的耐受性好，較少出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)為下呼吸道感染（包括肺炎、支氣管炎等）、肺不張和便秘，臨床一般根據(jù)患兒具體情況對癥治療；極少出現(xiàn)血小板低于正常值下限和蛋白尿，提示在每劑給藥前檢查患兒的血小板計數(shù)和尿蛋白試驗；此外，諾西那生鈉可降低患兒的生長速率，對于停藥后是否可逆，目前尚不明確。

諾西那生鈉注射前需引流與藥物體積相同的腦脊液，注射時間1～3分鐘；如前4劑負荷劑量漏用，需盡快補用，并按規(guī)定間隔天數(shù)重新計算給藥日期；如維持劑量漏用，需盡快補用，并按每4個月1次繼續(xù)用藥。

五、諾西那生鈉的治療費用

雖然SMA是一種罕見病，但據(jù)估算我國仍有3～5萬名SMA患者，且以每年1500～2500例的速度增加。諾西那生鈉具有滿意的臨床療效，且患兒耐受性佳，解決了此前SMA“無藥可醫(yī)”的窘境。

但是，諾西那生鈉售價昂貴，在其進入醫(yī)保前，以53680元/劑計算，數(shù)萬個家庭將面臨第1年超過30萬元、后續(xù)每年超過20萬元的治療費用。巨大的經(jīng)濟負擔導致SMA雖有藥可用，但患者家庭無力支付。為此，國家醫(yī)保局本著“一個都不能少”的理念，沒有放棄每一個小群體，再現(xiàn)“靈魂砍價”，以國家力度竭力促成了諾西那生鈉進入醫(yī)保。

諾西那生鈉進入醫(yī)保后，患者自費花費降低至每年10萬元左右，為全國SMA患兒及家庭帶來了曙光。這充分展現(xiàn)了人民至上、生命至上的執(zhí)政理念。有這樣的國家和政府，何其有幸！

六、SMA的預防

SMA是一種遺傳性疾病，治療手段極其有限且費用昂貴，因此SMA的預防變得尤為重要。經(jīng)過長期對SMA的研究，目前其遺傳模式明確、致病原因清楚，具有可預防的特點。為此，我國實行三級預防的策略：

一級預防措施：對高危人群及一般人群進行攜帶者篩查，通過干預，避免SMA出生缺陷。

二級預防措施：通過產(chǎn)前診斷，減少SMA患兒出生。

三級預防措施：通過新生兒/兒童期篩查，避免或減輕臨床后果。