更昔洛韋玻璃體腔注射治療HSCT術(shù)后并發(fā)巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎研究進(jìn)展

陳偉彬 綜述 趙明威 苗恒 審校

北京大學(xué)人民醫(yī)院眼科 北京大學(xué)人民醫(yī)院眼視光中心 北京大學(xué)人民醫(yī)院眼病與視光醫(yī)學(xué)研究所 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病診治研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部眼視光學(xué)院,北京 100044

巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎(cytomegalovirus retinitis,CMVR)是由巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染引起的、好發(fā)于免疫功能低下人群的機(jī)會(huì)感染性眼病。CMVR可導(dǎo)致視網(wǎng)膜全層壞死及出血、滲出等改變[1],當(dāng)病灶累及黃斑時(shí)嚴(yán)重?fù)p害患者視力,影響患者生活質(zhì)量。在雞尾酒療法應(yīng)用于人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染之后,繼發(fā)于HIV感染的CMVR患者數(shù)量顯著下降[2]。隨著造血干細(xì)胞移植術(shù)(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)在多種血液疾病治療中的廣泛應(yīng)用,許多血液系統(tǒng)疾病患者的生存期得以延長(zhǎng),但其特異性免疫功能通常受損嚴(yán)重,容易導(dǎo)致CMVR的發(fā)生[3]。我國(guó)HSCT術(shù)后1年CMVR累計(jì)發(fā)病率為2.3%,但當(dāng)患者伴有血小板植活時(shí)間>100 d、EB病毒血癥、頑固CMV血癥、急性移植物抗宿主反應(yīng)等多個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí),移植術(shù)后1年CMVR的發(fā)病率高達(dá)26.2%[3]。自20世紀(jì)80年代更昔洛韋被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療CMV感染以來(lái),其一直是治療CMV感染性疾病的一線(xiàn)抗病毒用藥[4]。由于系統(tǒng)性用藥受到眼內(nèi)藥物濃度低、骨髓抑制不良反應(yīng)等因素的限制,最早在1988年就有研究者報(bào)道玻璃體腔注射更昔洛韋(intravitreal injection of ganciclovir,IVG)治療HIV相關(guān)CMVR效果良好[5]。而IVG在HSCT術(shù)后并發(fā)CMVR中的應(yīng)用最早見(jiàn)于1997年[6],但此后相關(guān)研究較少。因HSCT術(shù)后并發(fā)CMVR的治療和隨訪尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化共識(shí)或指南,現(xiàn)存的IVG方案在給藥劑量和給藥頻率上尚存在較大差異。本文就IVG治療HSCT術(shù)后并發(fā)CMVR的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 更昔洛韋的作用機(jī)制

更昔洛韋是一種無(wú)環(huán)嘌呤核苷,是2'-脫氧鳥(niǎo)苷的衍生物。更昔洛韋的主要作用取決于病毒激酶和DNA聚合酶,更昔洛韋經(jīng)病毒激酶(由UL97基因編碼)催化產(chǎn)生5'-三磷酸更昔洛韋,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA聚合酶(由UL54基因編碼)從而起到抑制CMV復(fù)制的作用[7]。三磷酸更昔洛韋被整合入CMV DNA中,可以減慢但無(wú)法完全阻止DNA的復(fù)制。在離體細(xì)胞培養(yǎng)中,當(dāng)停止用藥后,病毒DNA的復(fù)制即重新開(kāi)始啟動(dòng),并繼續(xù)產(chǎn)生感染性病毒顆粒[8]。更昔洛韋具有較高的選擇性,在離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,未感染CMV的細(xì)胞分子合成、增生活動(dòng)均不受藥物影響[8]?；谒幋鷦?dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究,更昔洛韋的抗病毒活性以半數(shù)抑制濃度(IC50)表示[9]。由于分離株的不同,不同病毒株的IC50值范圍較大。在離體細(xì)胞培養(yǎng)中,實(shí)驗(yàn)菌株AD169的參考IC50為0.9 mg/L[10],而臨床分離株的IC50為0.20～3.48 mg/L[11]。

2 更昔洛韋系統(tǒng)性應(yīng)用存在的問(wèn)題

2.1 全身不良反應(yīng)

系統(tǒng)性抗病毒治療往往帶來(lái)許多全身不良反應(yīng)。更昔洛韋全身應(yīng)用首要的不良反應(yīng)是骨髓抑制,更不利于骨髓功能不佳的HSCT術(shù)后患者。研究顯示,在160例HSCT術(shù)后患者中有50%出現(xiàn)了更昔洛韋相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少癥。這些患者接受了5 mg/kg/次、2次/日更昔洛韋靜脈注射的標(biāo)準(zhǔn)治療,平均在用藥35 d后出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少癥,其中24.4%為Ⅲ級(jí)中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞絕對(duì)值為500/μl～1 000/μl),25.6%為Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<500/μl)。盡管接受了粒細(xì)胞集落刺激因子的治療,依然有12.5%患者出現(xiàn)細(xì)菌感染、10%患者出現(xiàn)真菌感染[12]。在不同的研究中,靜脈輸注更昔洛韋后發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)為9%～19%,而劑量依賴(lài)的貧血發(fā)生率為24%～43%[13]。

2.2 眼內(nèi)藥物濃度較低

靜脈應(yīng)用更昔洛韋治療CMVR的推薦劑量為誘導(dǎo)階段5 mg/kg,每天2次,連續(xù)用藥14～21 d后進(jìn)入維持階段,改為5 mg/kg每天1次[14]。但由于血-視網(wǎng)膜屏障的存在,全身用藥時(shí)眼內(nèi)藥物濃度有限。一項(xiàng)樣本量為173例HIV相關(guān)CMVR患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示,靜脈應(yīng)用更昔洛韋后視網(wǎng)膜病灶進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是眼內(nèi)緩釋劑的2.83倍,病情維持靜止的時(shí)間也更短(71 d與221 d)[15]。有研究者在22例HIV相關(guān)CMVR患者的玻璃體手術(shù)中測(cè)定了玻璃體腔內(nèi)的更昔洛韋濃度,這些患者在術(shù)前僅接受5 mg/(kg·d)或5 mg/(kg·12 h)更昔洛韋靜脈注射,結(jié)果發(fā)現(xiàn)玻璃體腔中更昔洛韋的平均濃度為(0.96±0.39)mg/L,認(rèn)為該濃度低于某些CMV分離株的IC50,因此僅依靠靜脈注射更昔洛韋無(wú)法長(zhǎng)期控制CMVR的病情[16]。

3 IVG治療方案

對(duì)于HSCT術(shù)后患者而言,IVG可以有效地彌補(bǔ)全身用藥的不足,避免全身用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)。當(dāng)患者伴有CMV血癥、CMV肺炎等眼外CMV疾病時(shí),靜脈注射或口服的系統(tǒng)性抗病毒治療是必要的;但當(dāng)視網(wǎng)膜病灶存在累及黃斑、威脅視力的可能時(shí),建議系統(tǒng)性用藥聯(lián)合玻璃體腔注射治療[1];由于系統(tǒng)性用藥存在諸多不良反應(yīng),僅有CMVR而無(wú)眼外CMV疾病的患者可考慮僅接受玻璃體腔注射治療[17-18]。

由于HSCT術(shù)后患者需兼顧多學(xué)科治療,CMVR的治療往往無(wú)法完全按照眼科醫(yī)生的方案進(jìn)行。此外,由于該病的發(fā)病率較低,IVG治療HSCT術(shù)后并發(fā)CMVR的相關(guān)研究樣本量較小,目前尚無(wú)大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,不同醫(yī)生使用的治療方案在注藥劑量、注藥頻率、治療終點(diǎn)的判定上依然存在較大差異。

3.1 玻璃體腔注藥劑量

有研究者觀察了CMVR患眼IVG術(shù)后眼內(nèi)藥物濃度變化,發(fā)現(xiàn)其半衰期平均為18.8 h[19];在實(shí)驗(yàn)室中菌株AD169的參考IC50為0.9 mg/L[10]。以一室模型和一級(jí)動(dòng)力學(xué)計(jì)算,玻璃體腔注射2 mg更昔洛韋后7 d,眼內(nèi)更昔洛韋濃度約為IC50平均值。因此在HSCT術(shù)后并發(fā)CMVR的許多隊(duì)列研究中,CMVR治療的維持期均進(jìn)行每周1次2 mg IVG治療[20-21]。但研究報(bào)道的CMV臨床分離株IC50值為0.20～3.48 mg/L[11],耐藥株IC50可>5 mg/L[22]。當(dāng)CMV對(duì)更昔洛韋耐藥時(shí),玻璃體腔注射2 mg更昔洛韋后5 d眼內(nèi)藥物濃度即降到有效濃度以下。有研究者發(fā)現(xiàn)在HIV相關(guān)CMVR的治療中,80%～100%患者對(duì)誘導(dǎo)期治療反應(yīng)良好,但在維持期出現(xiàn)病毒激活和病灶進(jìn)展的現(xiàn)象[23]。Arevalo等[24]研究認(rèn)為該現(xiàn)象是由于眼內(nèi)藥物濃度長(zhǎng)期波動(dòng)于有效作用濃度上下,導(dǎo)致病毒反復(fù)激活、誘發(fā)病毒耐藥引起的。因此,不少研究者在臨床上使用了更大劑量的IVG方案。Zhang等[25]在治療HSCT術(shù)后并發(fā)CMVR時(shí),誘導(dǎo)期及維持期均使用3 mg更昔洛韋進(jìn)行玻璃體腔注射;張文朋等[26]回顧了12例HSCT術(shù)后并發(fā)CMVR的治療,該研究單次注藥劑量是4 mg;在Qian等[27]的回顧性研究中,治療HSCT術(shù)后并發(fā)CMVR的單次最大注射劑量為6 mg。但這些研究受到樣本量小、為回顧性研究、缺乏對(duì)照組等因素的影響,不同劑量更昔洛韋對(duì)CMVR治療作用的差異還有待更大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 玻璃體腔注藥頻率

傳統(tǒng)2～3 mg的小劑量IVG在維持期每周注射1次,而在誘導(dǎo)期則需要每周2次的誘導(dǎo)治療。Zhang等[25]在HSCT術(shù)后并發(fā)CMVR治療中使用的注藥劑量為3 mg,注藥頻率誘導(dǎo)期為2次/周,持續(xù)2周后以1次/周進(jìn)行維持;該方案注藥中位數(shù)為6次,35眼患眼中有24眼(占68.6%)視力得以維持或有所提高。Jeon等[21]對(duì)15例23眼HIV陰性CMVR患者進(jìn)行了IVG聯(lián)合系統(tǒng)性抗病毒治療。該方案的注藥劑量為2 mg,注藥頻率在誘導(dǎo)期為2次/周,當(dāng)病灶停止進(jìn)展時(shí)則改為1次/周;該方案注藥中位數(shù)為10次。治療結(jié)束時(shí),所有患者視力均得以維持或有所提高。

以上方案均使用較小的治療劑量,在誘導(dǎo)期每周行2次IVG,維持期每周行1次IVG。然而HSCT術(shù)后患者往往面臨著免疫功能較低、多種臟器損傷、全身情況較差、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重等問(wèn)題,每周2次治療對(duì)某些患者而言難以實(shí)現(xiàn)。2018年,Qian等[18]提出了起始大劑量方案。該方案注藥頻率為1次/周,注藥劑量為首次6 mg,第2次4.5 mg,之后以3 mg進(jìn)行維持治療。在該隊(duì)列研究中,24例24眼HIV陰性CMVR患者均未接受系統(tǒng)性抗病毒治療,平均注藥次數(shù)為(3.46±1.06)次,是目前文獻(xiàn)里報(bào)道注藥次數(shù)最少的治療隊(duì)列。在該隊(duì)列中,患者基線(xiàn)LogMAR視力為0.87±0.86,1個(gè)月隨訪時(shí)LogMAR視力為0.70±0.79,視力無(wú)顯著下降。在后續(xù)的HIV陰性CMVR患眼70眼的回顧性研究中,該方案的平均注藥次數(shù)為(5.01±2.38)次[29],依然少于既往大部分研究。起始大劑量方案提出了新的治療思路,通過(guò)提高治療劑量從而降低誘導(dǎo)期的治療頻率,進(jìn)而減少了注射次數(shù),有效地減輕了患者的治療負(fù)擔(dān)。

3.3 治療終點(diǎn)指標(biāo)

在眼內(nèi)液檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于臨床之前,治療終點(diǎn)判斷僅依靠眼底病灶變化。Jeon等[21]認(rèn)為視網(wǎng)膜病灶停止擴(kuò)大、出現(xiàn)萎縮性改變提示疾病處于非活躍期,當(dāng)病灶出現(xiàn)顆粒樣萎縮時(shí)才可以停止治療;張文朋等[26]同樣認(rèn)為當(dāng)視網(wǎng)膜壞死灶完全消退或瘢痕化時(shí)可以停止用藥。該方法方便快捷且較為可靠,但很大程度依賴(lài)于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn),不同醫(yī)生可能會(huì)有不同判斷。

眼內(nèi)液檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展給CMVR的診斷和治療帶來(lái)了新的突破。在Qian等[29]針對(duì)HIV陰性CMVR的回顧性研究中,患者每次玻璃體腔注藥前均取房水檢測(cè)CMV-DNA載量,當(dāng)房水CMV-DNA<103拷貝/ml且眼底病灶瘢痕形成時(shí)才停止用藥。近年來(lái)不少研究者對(duì)治療過(guò)程中房水白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-8水平的變化進(jìn)行了研究。Wang等[30]測(cè)量了12眼CMVR患眼(10眼繼發(fā)于HSCT,1眼繼發(fā)于獲得性免疫缺陷綜合征,1眼繼發(fā)于胸腺切除術(shù)后)治療過(guò)程中IL-8的水平,在該研究中,患者未接受系統(tǒng)性抗病毒治療,每周行1次IVG,在前4次注藥前取房水測(cè)量CMV DNA和細(xì)胞因子,結(jié)果發(fā)現(xiàn)IVG術(shù)后CMV-DNA載量和IL-8水平顯著下降,且通過(guò)肯德?tīng)栂嚓P(guān)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)房水CMV-DNA載量和IL-8水平有較強(qiáng)的相關(guān)性,認(rèn)為IL-8具有作為CMVR病情好轉(zhuǎn)指標(biāo)的應(yīng)用前景。另一項(xiàng)研究回顧了40眼HIV陰性CMVR患眼的治療過(guò)程,患者接受每周1次IVG,治療劑量為3 mg,每次注藥前取房水測(cè)量CMV-DNA載量及IL-8水平,當(dāng)房水CMV-DNA載量<103拷貝/ml或房水IL-8水平<30 pg/L時(shí)停止治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)房水CMV-DNA載量與IL-8水平顯著相關(guān),且以房水IL-8水平<30 pg/L作為治療終點(diǎn)的患眼并無(wú)CMVR復(fù)發(fā)[27];Zhang等[25]進(jìn)一步開(kāi)展了前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,2個(gè)組HSCT術(shù)后CMVR患者接受同樣IVG治療,其中1個(gè)組以房水CMV-DNA轉(zhuǎn)陰或IL-8<30 pg/ml作為治療終點(diǎn),而另一組僅以房水CMV-DNA轉(zhuǎn)陰作為治療終點(diǎn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)引入房水IL-8作為參考依據(jù)后,注藥中位數(shù)減少了2次,且在半年的隨訪中,2個(gè)組的復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率、視力改變情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,房水CMV-DNA和IL-8轉(zhuǎn)陰也可作為停止治療的參考依據(jù)。

4 IVG的視網(wǎng)膜毒性

4.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,關(guān)于更昔洛韋視網(wǎng)膜毒性的研究結(jié)果存在差異。有研究顯示300～600 μg IVG即可引起兔眼視網(wǎng)膜電圖振幅下降及光感受器細(xì)胞囊泡形成、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、線(xiàn)粒體腫脹等結(jié)構(gòu)改變[31]。但Berthe等[32]則指出兔眼玻璃體腔在接受500 μg更昔洛韋和1.2 mg膦甲酸鈉聯(lián)合注射后,全視野視網(wǎng)膜電圖的振幅未降低;間接檢眼鏡下兔眼眼底未見(jiàn)出血或滲出;光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡下視網(wǎng)膜各層組織無(wú)病理改變,細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常。在Sun等[33]的研究中,2 mg更昔洛韋兔眼玻璃體腔注射后1周可見(jiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層空泡、內(nèi)外核層核周間隙減小、光感受器腫脹;但注藥后1個(gè)月上述異常逐漸消失,視網(wǎng)膜組織恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)。而另一項(xiàng)研究中,2 mg更昔洛韋兔眼玻璃體腔注射后1周未見(jiàn)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)異常,但1個(gè)月后出現(xiàn)內(nèi)核層細(xì)胞排列疏松、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞核周間隙增寬、外叢狀層淺染[34]。

以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異較大,我們認(rèn)為這可能是由于兔眼玻璃體腔注藥術(shù)的操作存在差異而導(dǎo)致。以上研究并未對(duì)玻璃體腔注藥時(shí)的進(jìn)針位置、進(jìn)針角度、進(jìn)針深度、針尖與視網(wǎng)膜的位置關(guān)系進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。由于人眼玻璃體與兔眼玻璃體存在較大差異,人眼玻璃體容積(4.0～4.5 ml)約為兔眼(1.15～1.50 ml)的3倍[35-36],兔眼晶狀體后囊至后極部視網(wǎng)膜距離僅約7 mm[37]。若以成人注藥方式對(duì)家兔行玻璃體腔注射術(shù),當(dāng)進(jìn)針6 mm時(shí)針尖與視網(wǎng)膜距離已非常接近,注入眼內(nèi)的藥液未與玻璃體充分混合便被直接推送至視網(wǎng)膜表面,引起局部pH值和滲透壓劇烈改變。而滲透壓和pH值對(duì)視網(wǎng)膜組織的影響在動(dòng)物研究中已被證實(shí)[38-39]。未來(lái)的相關(guān)研究應(yīng)關(guān)注玻璃體腔注藥的進(jìn)針位置、角度、深度、針尖與視網(wǎng)膜的相對(duì)位置是否對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有影響。

此外,上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均探索兔眼玻璃體腔單次注射更昔洛韋后的視網(wǎng)膜毒性,無(wú)法真實(shí)模擬臨床上多次注藥的潛在毒性作用和不良反應(yīng)。未來(lái)的動(dòng)物研究還可以探索兔眼玻璃體腔多次注射更昔洛韋后的視網(wǎng)膜毒性反應(yīng),為臨床治療提供更多安全性數(shù)據(jù)。

4.2 IVG視網(wǎng)膜毒性的個(gè)案報(bào)道

與全身用藥相反,臨床上IVG帶來(lái)的毒性作用鮮有報(bào)道。即使單次注藥劑量較大(為6 mg)的研究隊(duì)列也未見(jiàn)視網(wǎng)膜毒性[18,29]。目前,關(guān)于IVG的毒性作用僅有4例個(gè)案報(bào)道,且大部分與藥物的眼內(nèi)結(jié)晶現(xiàn)象有關(guān)。

Saran等[40]報(bào)道了1例患者玻璃體腔注射40 mg/0.1 ml更昔洛韋后(因濃度計(jì)算錯(cuò)誤)出現(xiàn)玻璃體腔內(nèi)藥物結(jié)晶,患者視力從術(shù)前的20/70立即降至光感,盡管立即進(jìn)行了玻璃體切割手術(shù),但患者視網(wǎng)膜依舊出現(xiàn)蒼白、出血的改變,該患者隨訪過(guò)程中視力為3/200且不再提高。Choopong等[41]在2010年報(bào)道了第2例IVG術(shù)后眼內(nèi)結(jié)晶物形成的現(xiàn)象。1例老年女性因右眼CMVR而接受了4 mg/0.04 ml的IVG,注入藥液后即在視盤(pán)前觀察到玻璃體內(nèi)結(jié)晶物的形成,患者訴視力下降,眼壓升至33 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。在穿刺取出0.1 ml房水后,患者眼壓降至14 mmHg,醫(yī)生繼續(xù)給予了患者馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液點(diǎn)眼和乙酰唑胺口服治療。盡管進(jìn)行了以上處理,患者視力依然降至數(shù)指/33 cm,眼底檢查可見(jiàn)視網(wǎng)膜水腫、黃斑區(qū)櫻桃紅點(diǎn),熒光素眼底血管造影發(fā)現(xiàn)臂視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)和黃斑區(qū)囊樣水腫,該研究認(rèn)為這是由于IVG繼發(fā)視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞所致。經(jīng)過(guò)玻璃體切割術(shù)取出藥物結(jié)晶、玻璃體腔注射0.4 mg曲安奈德后,患者黃斑水腫消失,但逐漸出現(xiàn)了視神經(jīng)萎縮。在此后1年的隨訪中,患者視力始終沒(méi)有恢復(fù)。Iu等[42]報(bào)道了1例雙眼患有CMVR的老年男性,盡管雙眼都接受了2.5 mg/0.05 ml的IVG治療,但每次注藥后均只在右眼觀察到藥物結(jié)晶的現(xiàn)象,但該結(jié)晶持續(xù)5 min后即自行消失,且患者的視力、眼壓均無(wú)變化。在這些個(gè)案報(bào)道中,更昔洛韋眼內(nèi)結(jié)晶的現(xiàn)象被認(rèn)為與注藥后眼內(nèi)滲透壓、pH值的突然變化相關(guān),而與藥物濃度無(wú)關(guān),但具體機(jī)制仍不清楚。

Hu等[43]報(bào)道了1例與藥物結(jié)晶無(wú)關(guān)的IVG視網(wǎng)膜毒性現(xiàn)象,1例左眼急性視網(wǎng)膜壞死患者在接受多次IVG治療(3 mg/0.1 ml)后出現(xiàn)了視力下降,患者左眼矯正視力20/33,眼前節(jié)無(wú)明顯異常,后極部未見(jiàn)壞死灶,黃斑區(qū)無(wú)水腫或滲出;光學(xué)相干斷層掃描檢查可見(jiàn)黃斑中心凹嵌合體帶不連續(xù);患者幾乎全視野缺損,且全視野視網(wǎng)膜電圖和多焦視網(wǎng)膜電圖均顯示振幅下降,該研究認(rèn)為這既不是急性視網(wǎng)膜壞死所致的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)破壞,也不是IVG的急性視網(wǎng)膜毒性作用,而可能是更昔洛韋長(zhǎng)期慢性作用所致。但可查文獻(xiàn)報(bào)道的IVG所致慢性視網(wǎng)膜毒性?xún)H此1例,其他HIV陰性或陽(yáng)性的CMVR治療隊(duì)列里尚未見(jiàn)此類(lèi)報(bào)道。在HIV相關(guān)CMVR的研究中,更昔洛韋眼內(nèi)緩釋劑可維持眼內(nèi)平均藥物濃度為4.1 mg/L達(dá)32周,亦未見(jiàn)明顯視網(wǎng)膜毒性作用[44-45]。因此,在臨床上IVG是相對(duì)安全的。

5 小結(jié)

對(duì)于無(wú)法耐受系統(tǒng)性抗病毒治療不良反應(yīng)且不伴CMV血癥的HSCT術(shù)后患者而言,IVG是治療CMVR的首選治療方案。雖然目前尚無(wú)該病診治的標(biāo)準(zhǔn)化共識(shí)或指南,但起始或連續(xù)大劑量IVG及基于房水病毒載量和細(xì)胞因子監(jiān)測(cè)的CMVR治療方案已開(kāi)始應(yīng)用于臨床,并被證實(shí)可顯著減少注藥次數(shù)進(jìn)而降低治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。房水CMV-DNA轉(zhuǎn)陰、IL-8轉(zhuǎn)陰以及眼底病灶完全瘢痕化均可作為眼局部治療終點(diǎn)的判斷依據(jù)。臨床上IVG造成視網(wǎng)膜毒性的病例報(bào)道十分罕見(jiàn),且均由其理化性質(zhì)而非更昔洛韋本身所致。IVG治療HSCT術(shù)后并發(fā)CMVR是相對(duì)安全且有效的,但其安全劑量范圍尚需更多摸索和嘗試。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝感謝龍澤、侯婧對(duì)本文內(nèi)容構(gòu)思和文獻(xiàn)收集做出的貢獻(xiàn)