紅景天苷抗非小細(xì)胞肺癌作用機(jī)制研究進(jìn)展

王金川 劉小貞 賴名殷 陳 捷

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，福建福州 350122；3.海南醫(yī)學(xué)院中醫(yī)學(xué)院，海南海口 571199；4.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西西安 710003）

流行病學(xué)調(diào)查表明，2020年全球肺癌新發(fā)病例220.6萬人，死亡病例179.6萬人，居全球癌癥死亡原因第1位[1]，且發(fā)病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的85%[2]。目前治療非小細(xì)胞肺癌的方式主要有手術(shù)、放療、化療、免疫、靶向等，但這些療法常常伴隨著惡心嘔吐、營養(yǎng)不良、骨髓抑制等不良反應(yīng)[3-5]，且不能避免腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、難以耐受放化療、免疫逃逸、靶向基因耐藥等風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋求治療非小細(xì)胞肺癌的新手段具有重要意義。中醫(yī)藥在治療晚期非小細(xì)胞肺癌方面具有一定的優(yōu)勢，研究證實(shí)，在放化療基礎(chǔ)上結(jié)合中藥治療能有效緩解胃腸道反應(yīng)、疲乏等放化療副作用，降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且能明顯改善患者生活質(zhì)量并延長生存周期[6-8]。

紅景天是景天科的一種多年生草本或亞灌木植物，入藥部位為根及根莖，擁有“高原人參”“雪山仙草”等美稱，廣泛分布于嚴(yán)寒、干燥、缺氧、高海拔的地區(qū)，在我國主要分布于東北、華北、西北及西南等地[9]。紅景天首載于《四部醫(yī)典》[10]，其性平、味澀，善潤肺補(bǔ)腎、理氣養(yǎng)血，主治周身乏力、胸悶、惡心、體虛等，廣泛應(yīng)用于心血管疾病、腎臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝纖維化、免疫系統(tǒng)等疾病的治療[11]。現(xiàn)代藥理研究表明紅景天有效成分包括苷類、酮類、香豆酸類和酚類等[12]，其中紅景天苷是從紅景天根莖中提取得到的具有抗氧化應(yīng)激、抗疲勞、抑制細(xì)胞凋亡、減少炎癥反應(yīng)等藥理作用的主要有效成分之一。研究表明，紅景天苷在抑制惡性腫瘤發(fā)展方面具有顯著優(yōu)勢[11]。通過整理歸納近年來紅景天苷抗非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞、動(dòng)物以及臨床研究報(bào)道，分析紅景天苷抗非小細(xì)胞肺癌的具體作用機(jī)制及靶點(diǎn)，以期為新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用提供思路和依據(jù)。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

腫瘤細(xì)胞增殖的快慢主要取決于細(xì)胞存在于G0/G1期的時(shí)間長短[13]，因此阻滯腫瘤細(xì)胞周期有助于修復(fù)細(xì)胞損傷，減少基因突變，進(jìn)而阻止腫瘤的發(fā)展。何邵波等[14]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過控制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞處于G1阻滯期和抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號通路，負(fù)向調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酸性卷曲螺旋蛋白（transforming acidic coiled-coilproteins，TACC）2表達(dá)水平和阻滯上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal Transition，EMT）過程，進(jìn)而抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和H1299的增殖。HU X L等[15]研究亦證實(shí)，紅景天苷低劑量組中的肺腺癌細(xì)胞細(xì)胞周期停滯于G1期，而在高劑量組細(xì)胞周期停滯于G2期，且隨著紅景天苷濃度的增加，細(xì)胞存活率逐漸降低。WANG J等[16]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可抑制轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β誘導(dǎo)的腫瘤遷移和抑制癌細(xì)胞的發(fā)展使其停滯于G0/G1期，并通過降低p38的磷酸化水平和細(xì)胞中活性氧（reative oxygen species，ROS）含量，從而抑制A549肺癌細(xì)胞的生長。

明拂曉等[17]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可直接抑制絲裂原細(xì)胞外激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）的活性，下調(diào)MEK/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號通路以抑制A549肺癌細(xì)胞增殖，其抑制作用與紅景天苷的濃度和作用時(shí)間呈正相關(guān)。楊琪等[18]研究結(jié)果表明，紅景天苷通過下調(diào)miR-210-3p/E2F3的表達(dá)，抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖和遷移。此外，紅景天苷還可通過干擾細(xì)胞代謝、改變細(xì)胞外衣的性質(zhì)來抑制肺腺癌細(xì)胞系SPC-A-1細(xì)胞的增殖[19]。

2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

紅景天苷可通過調(diào)控多條信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡。李倩等[20]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可抑制人肺癌A549細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長，通過破壞腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與其通過調(diào)控MAPK/ERK信號通路，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)蛋白X（Bax）mRNA和蛋白表達(dá)水平，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）、c-核蛋白類基因（c-myc）、Bcl-2 mRNA和蛋白表達(dá)水平，降低磷酸化（p-）ERK1/2水平有關(guān)。此外，紅景天苷處理后的H1975肺腺癌細(xì)胞中的促凋亡蛋白Bax的表達(dá)明顯增加，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)水平顯著下降，表明紅景天苷在體外可誘導(dǎo)H1975細(xì)胞凋亡；此外紅景天苷可通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路中AKT、血管生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）以及Bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡[21]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對肺癌人類肺泡基底上皮細(xì)胞A549細(xì)胞具有放射增敏作用，其機(jī)制可能是在聯(lián)合放療后，增強(qiáng)了肺癌細(xì)胞在與放療相對敏感的G2/M期的阻滯，進(jìn)而提高肺癌細(xì)胞的凋亡率，發(fā)揮抗腫瘤作用[22]。

3 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移是腫瘤從初始部位擴(kuò)散到身體附近或遠(yuǎn)端的復(fù)雜過程。新血管生成在腫瘤轉(zhuǎn)移的中起著至關(guān)重要的作用，而eNOS負(fù)責(zé)產(chǎn)生血管內(nèi)NO和促進(jìn)血管生成的重要因素[23]。ZHANG X等[24]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以顯著降低H1975肺癌細(xì)胞VEGF、eNOS、促炎細(xì)胞因子環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、誘導(dǎo)型NOS（iNOS）以及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的表達(dá)，降低Bcl-2的合成，升高Bax的水平，從而減少H1975肺癌細(xì)胞的遷移。REN M等[25]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過上調(diào)A549肺癌細(xì)胞miR-195的表達(dá)以阻斷AKT和MEK/ERK信號通路，從而降低活性基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、Ras同源蛋白家族成員（Ras homolog gene family member，Rho）A、Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rhoassociated kinase，ROCK）1、波形蛋白（vimentin）的表達(dá)，進(jìn)而抑制肺癌細(xì)胞的遷移、增殖和侵襲。張鵬等[26]研究表明，紅景天苷可通過上調(diào)β-catenin的表達(dá)抑制PC9肺癌細(xì)胞EMT的發(fā)生，減少間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，抑制vimentin和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的高表達(dá)，進(jìn)而減弱肺癌細(xì)胞侵襲遷移能力。

4 改善免疫功能

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells，Treg）在腫瘤微環(huán)境中主要起抑制抗腫瘤免疫的作用[27]，促進(jìn)腫瘤生長。其在肺癌患者外周血、腫瘤局部微環(huán)境和引流淋巴結(jié)中比例顯著升高，且Treg比例越高，預(yù)后越差，這是導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸及免疫治療難以達(dá)到預(yù)期效果的主要原因[28]。動(dòng)物研究表明，紅景天乙醇提取物（主要成分為紅景天苷）可以明顯改善免疫細(xì)胞功能，可延長Lewis肺癌荷瘤小鼠生存期，抑制移植瘤的生長，其機(jī)制為下調(diào)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL） 中Foxp3 Treg在CD4+CD25+Treg中的比例以及TGF-β mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤局部特異性細(xì)胞免疫功能，顯著提高血清中干擾素（interferon，IFN）-γ和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2的含量，還可間接增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）的殺傷活性，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞數(shù)量和增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞功能來發(fā)揮抗腫瘤作用[29-30]。李鵬飛等[31]研究亦證實(shí)，紅景天苷通過降低Foxp3 Treg的表達(dá)，提高CD4+CD25-T效應(yīng)細(xì)胞的增殖功能和活性，使機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答能力獲得增強(qiáng)。

樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）在免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用，可以靶向清除腫瘤細(xì)胞。因此通過促進(jìn)DC的成熟、提高機(jī)體免疫功能對腫瘤細(xì)胞有一定的抑制作用。張雪偉等[32]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可以通過正向調(diào)控Toll-樣受體（Tolllike receptors，TLR）4的表達(dá)以誘導(dǎo)DC的成熟，提高DC抗原提呈能力，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

5 結(jié)語

綜上所述，紅景天苷能通過多靶點(diǎn)、多通路調(diào)控非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移，改善免疫功能，在抗非小細(xì)胞肺癌方面有巨大潛力，推測其治療非小細(xì)胞肺癌具有良好的前景，或許能成為抗非小細(xì)胞肺癌的潛在藥物。下一步應(yīng)在進(jìn)一步明確紅景天苷治療非小細(xì)胞肺癌作用機(jī)制的同時(shí)深入探索其藥理毒理性質(zhì)、安全用量、毒副反應(yīng)等，為紅景天苷的進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考。