基于數(shù)據(jù)挖掘探究周亞濱教授治療心力衰竭用藥經(jīng)驗

夏兆晨,葛 媛,周亞濱,王 賀,劉志平,楊建飛,劉影哲

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040; 2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040;3. 昆山市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 昆山 215300)

心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段,由多種原因造成心室收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙而出現(xiàn)的一組復(fù)雜臨床綜合征,是患者死亡的重要原因之一[1-2]?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2021》指出目前我國心力衰竭發(fā)病率和病死率仍持續(xù)上升,醫(yī)療費用不斷攀升[3]。感染是本病發(fā)作首要原因,其次為心肌缺血和勞累,患者常合并冠心病、2型糖尿病、高血壓和心房顫動等危險因素[4],直接或間接加重病情并影響預(yù)后。中醫(yī)藥在心力衰竭防治中發(fā)揮了重要作用,在緩解患者癥狀、改善心功能、減輕并發(fā)癥、降低再住院率和病死率與提高生活質(zhì)量等方面具有突出優(yōu)勢,近年來中醫(yī)藥臨床研究數(shù)量與水平不斷提高,在有效性與安全性方面優(yōu)勢明顯,研究成果令人矚目,其治療手段和方案豐富多樣,主要包括中藥湯劑、中成藥、針灸、推拿按摩與綜合調(diào)護等,應(yīng)用廣泛且發(fā)展?jié)摿薮骩5-6]。

周亞濱教授師從國醫(yī)大師張琪教授,是第六、第七批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師,黑龍江省“頭雁”行動的頭雁,為中醫(yī)藥防治重大疑難疾病做出了突出貢獻。周亞濱教授從事中醫(yī)臨床工作近四十年,臨床善于運用中醫(yī)理法方藥治療內(nèi)科疾病,辨治心力衰竭經(jīng)驗豐富,療效甚佳[7],筆者常隨周亞濱教授左右,頗有體會。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可通過關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類等算法從大量復(fù)雜數(shù)據(jù)中探索有價值的重要信息,廣泛應(yīng)用于醫(yī)療等領(lǐng)域,包括用于發(fā)掘中醫(yī)藥的科研應(yīng)用價值。本研究通過收集周亞濱教授門診處方來挖掘分析治療心力衰竭常用中藥藥性、藥味、歸經(jīng)及藥物配伍等用藥經(jīng)驗,并通過臨床驗案,闡述和探究周亞濱教授治療心力衰竭處方用藥經(jīng)驗,以期提供臨床辨治思路,為健全中醫(yī)藥標準化治療方案與規(guī)范化診療體系提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 收集2020年7月—2022年10月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院周亞濱教授門診就診的患者病案,記錄內(nèi)容完整真實有效,主要診斷為心力衰竭,中藥處方選取初診處方。

1.2納入標準 ①病案疾病診斷符合心力衰竭的相關(guān)中西診斷標準,參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]與《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]標準;②病案內(nèi)容完善,包括患者一般資料、現(xiàn)病史、既往史、中藥處方組成及劑量等;③患者就診次數(shù)≥2次;④病案記錄患者復(fù)診時主癥有改善。

1.3排除標準 ①病案記錄患者復(fù)診時主癥改善不明顯或發(fā)生方向性變更;②病案記錄缺失;③未開具中藥湯劑。

1.4數(shù)據(jù)錄入及標準化 對成功納入病案內(nèi)容仔細篩選核對,確保數(shù)據(jù)的準確性,提取病案中患者姓名、年齡、性別等一般資料,癥狀、舌象、脈象等四診信息以及中藥處方中藥物藥物名稱、用量等錄入電腦建立數(shù)據(jù)庫。所有藥物名稱、性味歸經(jīng)等屬性參照《中藥學(xué)》[10]和《中藥大辭典》[11]進行規(guī)范化處理,并明確炮制方法分別進行錄入,如龍骨與煅龍骨、甘草與炙甘草等。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用中醫(yī)傳承計算平臺(v3.0)軟件進行相關(guān)數(shù)據(jù)分析,對處方藥物進行高頻藥物統(tǒng)計、性味歸經(jīng)統(tǒng)計及功效統(tǒng)計,再對所有藥物配伍進行關(guān)聯(lián)分析得出相關(guān)聯(lián)的藥對或藥物組合,聚類分析提取出可能的核心方劑。其中用藥頻率=出現(xiàn)頻次/處方總數(shù),藥物支持度=支持度個數(shù)/處方總數(shù),表示集合內(nèi)藥物出現(xiàn)個數(shù)占所有藥物個數(shù)比值,藥物置信度表示包含前者藥物中同時包含后者藥物的比例。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 本研究最終納入252例有效病案,涉及中藥處方252首?；颊咧心?23例,女129例;年齡48～88歲,60～69歲患者居多;NYHA心功能分級多數(shù)為Ⅱ級,合并疾病多為冠心病、高血壓病、心律失常等,開具的處方藥味在14～31味?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 周亞濱教授治療的252例心力衰竭患者一般資料

2.2高頻藥物統(tǒng)計 收集的處方中,總計出現(xiàn)中藥178味,總體使用頻次為5 759次,出現(xiàn)60次及以上的藥物視為高頻藥物。分析結(jié)果顯示,高頻藥物有35味,占總頻次的70.55%,前9位的中藥分別為黃芪(220次)、黨參片(216次)、葶藶子(201次)、炙甘草(187次)、五味子(186次)、茯苓(173次)、麥冬(172次)、升麻(170次)和桔梗(169次)。高頻藥物排列順序見表2。

表2 周亞濱教授治療心力衰竭252首處方中高頻藥物頻次

2.3單味藥物的性味歸經(jīng)和功效統(tǒng)計 在收集處方中,單味藥物的四氣統(tǒng)計以寒、溫、平為主,其中寒藥使用頻次最高為2 131次,其次為溫(1 276次)、平(965次);五味統(tǒng)計以甘(2 579次)、苦(2 120次)、辛(1 661次)為主;歸經(jīng)統(tǒng)計以肺(2 585次)、心(2 261次)為主,其次為脾(1 987次)、胃(1 429次)、肝(1 315次)、腎(1 064次);藥物功效以補虛類(936次)、利水滲濕類(722次)為主,其次為清熱類(589次)、化痰止咳平喘類(549次)藥物。具體見圖1～4。

圖1 周亞濱教授治療心力衰竭患者處方中藥四氣雷達圖

圖2 周亞濱教授治療心力衰竭患者處方中藥五味雷達圖

圖3 周亞濱教授治療心力衰竭患者處方中藥歸經(jīng)雷達圖

圖4 周亞濱教授治療心力衰竭患者處方中藥功效柱狀圖

2.4處方規(guī)律的關(guān)聯(lián)性分析 經(jīng)軟件分析多次調(diào)整參數(shù),最終在關(guān)聯(lián)分析中置信度設(shè)置為0.90、支持個數(shù)為110結(jié)果較為穩(wěn)定、合適,分析結(jié)果顯示藥物復(fù)雜關(guān)聯(lián)結(jié)果涉及處方高頻藥物的前13味中藥,見圖5。根據(jù)常用藥對在所有藥物中同時出現(xiàn)的頻次,由高至低排列,關(guān)聯(lián)分析得出常用藥對41對;在此基礎(chǔ)上,結(jié)合高頻藥物在軟件設(shè)置置信度為0.95、支持數(shù)為150時進行分析后得到組合規(guī)則,按照置信度由大到小的順序排列共53個組合,見表3及表4。

圖5 周亞濱教授治療心力衰竭患者處方藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

表3 周亞濱教授治療心力衰竭患者處方中高頻藥物支持度關(guān)聯(lián)分析

2.5聚類分析 在軟件中多次調(diào)整相關(guān)參數(shù)提取處方核心組合,設(shè)置置信度為時分析結(jié)果較為穩(wěn)定,得到周亞濱教授治療心力衰竭常用藥物核心組合,見表5及圖6。

圖6 周亞濱教授治療心力衰竭患者處方方劑聚類分析圖

表5 周亞濱教授治療心力衰竭患者處方聚類分析核心組合

3 討 論

目前中醫(yī)對心力衰竭的臨床辨治多從“水腫”“心悸”“胸痹”入手,因心病日久,血瘀、水停、氣滯而致心力衰竭發(fā)生,總歸本虛標實之證,虛實夾雜,心氣或心陽虧虛為本,發(fā)病與瘀血、水停等標實互為因果[12],《內(nèi)經(jīng)》描述“心痹者,脈不通,煩則心下鼓,上氣而喘”,《金匱要略》有“心水者,其身重而少氣,不得臥,煩而躁……水停心下,甚者則悸,微者短氣”的認識,至明《景岳全書》:“水腫乃肺脾腎三臟之病……”均指導(dǎo)著醫(yī)者辨治,后世繼承并加深闡釋,各有發(fā)揮,涌現(xiàn)出生脈散、葶藶大棗瀉肺湯、防己黃芪湯等經(jīng)典方劑。而今有關(guān)心力衰竭的探索已從傳統(tǒng)宏觀辨證用藥體系發(fā)展至分子機制等多靶點防治水平。

3.1權(quán)衡虛實、分清主次 心陽、心氣是維持心臟正常功能的基礎(chǔ),傳統(tǒng)治療大法多主張溫陽為首,而只顧溫陽應(yīng)用不慮其他臟腑則不利于遠期預(yù)后[13-14]。周亞濱教授指出,對于氣與陽要有 “氣為陽,陽為氣之體,氣為陽之用”的認識,兩者關(guān)聯(lián)又各自為用,心陽不足、心氣虧虛均可單獨或共同導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生,故以治陽與治氣為綱。周亞濱教授強調(diào)疾病的病因病機是隨時間和社會變遷而變化的,內(nèi)科疾病尤為明顯,不能一味守舊或思維固化,要立足中醫(yī)整體理念,結(jié)合當今疾病譜與病機轉(zhuǎn)變,結(jié)合患者病理生理狀態(tài)和心理因素綜合辨治,主張心病治療雖以心為五臟最高統(tǒng)帥,也要持“雙心病”意識[15]。同時要注意他臟病變,秉持五臟并補之法,強調(diào)要個體化選擇多種補虛與治標之藥,或益氣、或健脾、或溫陽、或利水、或活血、或清熱、或行氣,以療效為要。正如《素問》所謂“知標本者,萬舉萬當,不知標本,是謂妄行”。陰陽乃八綱之首,循《易經(jīng)》“陽得陰而成,陰得陽而序”,維持臟腑陰陽平衡,力求陰平陽秘,提高抗病能力。本研究中HF患者男女性別差異不大,年齡多在60～69歲,多合并冠心病、高血壓病、心律失常、糖尿病等慢性疾病,藥味略多,提示診療中要注意病因病機復(fù)雜多樣,施治定要權(quán)衡臟腑虛實、分清主次緩急。

3.2心肺論治、通利三焦 心居胸中主血脈,為陽中之陽,是君主之官。心衰久病,氣虛于內(nèi),心氣虧虛,氣虛及陽,陽氣孱弱,心氣虛、陽氣弱則氣血運行無力,血行不利,瘀血阻滯,水道受阻,亦礙他臟而現(xiàn)諸癥。本研究結(jié)果顯示周亞濱教授處方中針對本病多用寒藥,再是溫、平藥物,看似與治氣治陽多溫藥相悖,實為門診患者前來就診多由標實引動心力衰竭加重,心功能尚在Ⅱ、Ⅲ級,未及大虛大損。胸中心氣心陽的推動及溫煦作用被遏,最先責之肺[16],外邪感觸首先犯肺,或脾土受損不能生肺金,肺失宣肅,治節(jié)無權(quán),現(xiàn)咳嗽、咳痰、喘息等癥。對此用寒來治內(nèi)熱,熱有虛實,實多由肺出,虛多由腎生。久病若陰精耗傷,陰虛內(nèi)熱,營衛(wèi)不和,潮熱盜汗,或擾中焦,虛與水濕夾雜,加重瘀水互結(jié)[17],咳吐痰涎。治宜活血化瘀,藥性偏溫,故周亞濱教授多佐寒藥,常寒溫并用、以平為期,針對證候錯綜復(fù)雜,糾正臟腑偏氣。至于五味統(tǒng)計以甘、苦、辛為主,歸經(jīng)以肺、心為主,其次為脾、胃、肝、腎經(jīng)。藥物功效以補虛類、利水滲濕類為主,其次為清熱類、化痰止咳平喘類等藥物。甘味藥補益正氣,具有調(diào)和、緩急止痛之功,辛味藥能散能行,苦味入腎、能泄能燥,甘辛藥配伍體現(xiàn)了“辛甘化陽”理論。可看出周亞濱教授辨治中以補虛為要為先,對肺等臟腑標實要及時肅清,致力阻絕誘發(fā)疾病的因素。注重脾胃功能,使得虛能受補,疏肝以防肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀,交通心腎、助陽通脈,是謂“五臟皆可致心衰,非獨心也”。再對兼有頑固水飲、瘀血、痰濕逐步治之,選用不同力度的藥味,如葶藶子、萹蓄、防己、澤瀉等,不必盡用淳厚[18],以通利三焦,給心氣恢復(fù)的機會。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中控制感染、利尿補蛋白、強心等治法異曲同工,周亞濱教授指出在施治同時,切勿糾結(jié)西藥,中西并治,將不良反應(yīng)盡可能減輕,注意患者精神情況[19]并適量用疏肝藥是對病患恰當?shù)倪x擇。

3.3配伍協(xié)同、相互促進 在處方高頻藥物與關(guān)聯(lián)性方面,周亞濱教授多選用黃芪、黨參片、葶藶子、炙甘草、五味子、茯苓、麥冬、升麻和桔梗,功效集中在補氣、益氣、健脾、升陽方面。其中黃芪、黨參為補氣之經(jīng)典藥對,兩者配伍能使胸悶、氣短、乏力等癥明顯減輕,也從影響心肌細胞功能角度改善心功能[20-21],氣虛象重者黃芪可用70 g,或加用人參來增強補氣之功[22];麥冬養(yǎng)陰生津、清心又潤肺,五味子益氣生津、補腎又寧心,配伍源自生脈散[23],清代醫(yī)家吳昆《醫(yī)方考》述有“一補、一清、一斂,養(yǎng)氣之道備也,名曰生脈”[24],針對氣陰兩虛之象效果可觀,其有效成分具有保護心肌、耐缺氧等功效[25];桔梗、升麻能載藥上行,開胸中之氣,升陽效果明顯[26],和黃芪等配伍為升陷湯中要藥,是謂“人之大氣直陷至九淵,必需升麻之大力者,以升提之”,心力衰竭者氣陷短氣,常覺上氣與下氣不相接續(xù),用之極佳,也能改善心力衰竭模型大鼠病理狀態(tài)[27];葶藶子注重對中上焦水停的消除,又瀉肺平喘,為葶藶大棗瀉肺湯君藥,配伍大腹皮,通利三焦水道,明顯增強利水消腫之效[28],減輕大鼠心肌病理損害[29],結(jié)合藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖也可看出上述高頻藥物間配伍關(guān)系精妙,共奏益氣養(yǎng)陰、升陽補虛,水瘀頑固配伍萹蓄瞿麥使得水有去處[30],清利并祛瘀[31]。之后周亞濱教授多用者便是茯苓、半夏,能健脾利濕、化痰平喘,針對肺脾標實,在心病中起到急性期祛邪之功,對胸痹者加瓜蔞、薤白之品效果足以[32];茯神、遠志、酸棗仁入心經(jīng),安神以養(yǎng)心,滋補心中氣血,當歸補血活血,可用于頭暈、心悸、不寐者,配伍桂枝芍藥等為當歸四逆湯核心,對心病血虛中寒者有奇效[33];心衰血瘀,血不利則為水,水客局部則腫,丹參、川芎可以明顯增強活血化瘀之效,用于胸痛、固定不移等血瘀之象,加三七粉可增強寬胸活血力度;防己、澤瀉利水消腫,配黃芪麥冬等可成防己黃芪湯,對心力衰竭脈浮身重、汗出惡風(fēng)效果顯著,同時可抗心肌纖維化[34];炙甘草周亞濱教授多用之調(diào)和諸藥,又能入心經(jīng),對“脈結(jié)代,心動悸”能有效緩之[35-36],類似數(shù)藥雖性平和,但“性平力不平”;此外還有炒白術(shù)、柴胡、煅牡蠣、煅龍骨等藥物,視為柴胡加龍骨牡蠣湯、五苓散等方加減,皆為針對不同的病機變化選用的配伍藥物,體現(xiàn)周亞濱教授藥對配伍應(yīng)具有相互協(xié)同、相互促進的作用,正所謂“補不宜呆滯、寒不能傷陽”。

3.4以人為本、亂中有序 本研究中聚類分析雖有6組核心組方,因周師處方藥味偏多,與置信度聯(lián)合分析可歸納為4個新方,即核心組合1偏入肝經(jīng),具有平肝、清熱、健脾、利水之功,可治患者頭暈多夢、眼干眼脹、顏面水腫、血壓波動等癥,舌紅,苔白膩或黃膩,脈弦。核心組合2,3,4可近似為養(yǎng)心湯、生脈散、升陷湯三者合方變方,可視為周亞濱教授自擬的參芪強心方,具有補氣益氣、升陽利水之效,可治氣短、心慌、胸悶、頭暈、喘息、面色淡白、雙下肢無力、水腫、小便不利、自汗及健忘等癥,舌質(zhì)淡,苔薄白,脈細弱或沉弱。核心組方5可益氣補血、健脾升陽,偏于中上焦,治療氣短、喘息、咳嗽、咳痰、動則尤甚等癥。核心組方6注重益氣安神、寬胸利水,針對心胸水腫肆虐,煩悶、痞賬、心慌、不寐、咳嗽,喘息等癥。處方雖雜,終究是病因病機復(fù)雜多樣,兼夾混淆,周亞濱教授常言方大亦有主,抓住主證定主方,兼證定加減,堅持“以人為本、因人制宜”,強調(diào)亂中有序、穩(wěn)重求進,靈活運用。

綜上所述,周亞濱教授針對門診心力衰竭患者多心肺虛弱之象,用藥上針對不同程度的水飲、血瘀、內(nèi)熱、痰濕等標實夾雜,權(quán)衡虛實、分清主次。周亞濱教授以心肺論治、通利三焦臟腑為綱,治以補益心肺、利水滲濕,注重活血、清熱、化痰之法,選用多種藥物,遵循配伍協(xié)同、相互促進原則,用藥恰當、恪守病機,不拘泥單一證候,以療效為先,以人為本,改善患者機體及心理狀態(tài),提高患者生活質(zhì)量。名老中醫(yī)經(jīng)驗的傳承是發(fā)展中醫(yī)藥文化瑰寶的重要手段,今后將對周亞濱教授常用組方進行更深入的研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。