從膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)與絡(luò)脈的相似性探討阿爾茨海默病的病機(jī)

刁華瓊,李倩倩,陳 琳,張 婧,王 敏,陳雨菲,李小黎

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京 100029;2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶損害,最終發(fā)展為全面認(rèn)知功能減退的癡呆狀態(tài)[1]。據(jù)調(diào)查,中國60歲及以上人群的癡呆患病率為6.0%,AD占3.9%[2]。預(yù)計到2030年,中國AD患者的年度經(jīng)濟(jì)成本將從2015年的1 677.4億美元增至1.89萬億美元[3],將加劇人口健康風(fēng)險和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。遺憾的是,目前尚無控制AD進(jìn)展的有效方法。結(jié)合中醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究熱點分析AD的發(fā)病機(jī)制,將有助于拓展其中西醫(yī)防治思路。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,絡(luò)脈是氣血循行的通路,也是邪氣入侵機(jī)體的途徑,因逐層細(xì)分,脈體細(xì)窄,氣血輸布緩慢,絡(luò)脈具有易滯易瘀的發(fā)病特點[4]。癡呆病機(jī)以氣血虧虛為本,痰濁蒙竅為標(biāo)[5],腎虛髓虧,腦失濡養(yǎng),則神機(jī)失用;氣虛血運(yùn)無力或氣滯津行不暢,可致痰瘀上擾,蒙蔽清竅,誘發(fā)呆傻愚笨之癥。研究表明,β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉積形成的淀粉樣斑塊以及tau蛋白聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD的重要病理特征,目前多從腦內(nèi)廢物沉積過多和清除減少的角度探究AD的發(fā)病機(jī)制。2012年,Iliff等[6]發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)(glymphatic system,GS)是由血管周圍間隙組成的腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)與組織液(interstitial fluid,ISF)交換流動的通道,該系統(tǒng)有助于可溶性淀粉樣蛋白的清除,GS循環(huán)障礙可致Aβ過度沉積,血管周圍間隙增大,與AD病理特征的形成密切相關(guān)[7]。作為腦內(nèi)廣布的廢物排出途徑,GS可能是AD絡(luò)脈病變的生物學(xué)基礎(chǔ)[8],故從結(jié)構(gòu)和功能角度探討絡(luò)脈與GS的相似性,加深對AD病機(jī)的認(rèn)識。

1 GS與絡(luò)脈的相似性概述

1.1末端相連的結(jié)構(gòu) 《黃帝內(nèi)經(jīng)》首次提出“絡(luò)”的概念,一般含義為“纏繞,交接”,醫(yī)學(xué)含義為“絡(luò)脈”[9]?！鹅`樞·脈度》云:“經(jīng)脈為里,支而橫者為絡(luò),絡(luò)之別者為孫”,絡(luò)脈從經(jīng)脈支橫別出,逐漸細(xì)分,是布散氣血津液和絡(luò)屬臟腑百骸的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[4]。《醫(yī)門法律·絡(luò)脈論》云:“十二經(jīng)生十二絡(luò),十二絡(luò)生一百八十系絡(luò),系絡(luò)分支為一百八十纏絡(luò),纏絡(luò)分支連系三萬四千孫絡(luò),孫絡(luò)之間有纏絆?！迸c《靈樞》中的絡(luò)脈結(jié)構(gòu)相比,此處增加了系絡(luò)、纏絡(luò)、纏絆等更細(xì)小的絡(luò)脈結(jié)構(gòu),其中“一百八十”和“三萬四千”為概數(shù),強(qiáng)調(diào)逐層細(xì)分后的絡(luò)脈不計其數(shù),孫絡(luò)間以纏絆連接,共同為氣血津液的輸布提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[4]。

GS是CSF與ISF的交換流動通道,由星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP4)介導(dǎo),因能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮類淋巴作用,故有此名[6]。隨著雙光子顯微鏡、熒光成像、磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像等技術(shù)在GS研究中的應(yīng)用,研究者對GS的循環(huán)途徑產(chǎn)生了濃厚興趣。據(jù)報道,GS由3種連續(xù)的血管周圍間隙組成:動脈旁的CSF流入通路、靜脈旁的ISF流出通路及連接動脈旁與靜脈旁通路的星形膠質(zhì)細(xì)胞通路[10-11]。如圖1所示,CSF先沿穿通動脈周圍間隙進(jìn)入腦組織深層,然后經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上AQP4水通道進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞通路,與ISF交換后攜帶代謝廢物進(jìn)入靜脈周圍間隙,進(jìn)而將廢物排出至頸深部淋巴管及外周循環(huán)。3種彼此相連的血管周圍間隙是GS發(fā)揮清除功能的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),與絡(luò)脈末端互連的結(jié)構(gòu)特點相似。

圖1 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)生理結(jié)構(gòu)和功能發(fā)揮簡示圖

1.2雙向流動的特點 絡(luò)脈末端的纏絆為氣血雙向流動提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),網(wǎng)狀分布的絡(luò)脈可將經(jīng)脈線性流注的氣血進(jìn)行面性彌散[4],有助于臟腑間的信息傳遞與功能協(xié)調(diào)。一方面,“經(jīng)滿氣溢,入孫絡(luò)受血,皮膚充實”(《素問·四時刺逆從論》),絡(luò)脈氣血可離經(jīng)流動,敷布于皮毛肌腠;另一方面,“血和則孫脈先滿溢,乃注于絡(luò)脈,(絡(luò)脈)皆盈,乃注于經(jīng)脈”(《靈樞·癰疽》),絡(luò)脈氣血向經(jīng)灌注,輸布于官竅臟腑,其循行和再分布可促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的布散和脈中代謝廢物的清除[4]。GS主要由CSF、ISF、腦血管壁、血管周圍間隙及星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的AQP4水通道組成,其中CSF是充滿腦室和蛛網(wǎng)膜下腔的無色透明液體,由微血管滲出,最后又回到靜脈;ISF則由血漿濾過毛細(xì)血管壁生成,可被毛細(xì)血管重吸收,屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特殊津液;血管周圍間隙是CSF流入、ISF流出及二者交互流動的通道,可使CSF深入腦實質(zhì)間隙,發(fā)揮濡養(yǎng)和清除作用;終足上的AQP4水通道可減小血管周圍間隙中CSF與ISF交互流動的阻力,幫助其在腦室和腦實質(zhì)之間進(jìn)行雙向運(yùn)輸[12]。研究表明,血管周圍間隙構(gòu)成的動靜脈網(wǎng)絡(luò),不僅能將外周營養(yǎng)成分傳送入腦(濡養(yǎng)),也能將外源性物質(zhì)和內(nèi)源性廢物排出中樞神經(jīng)系統(tǒng)(清潔),對葡萄糖、載脂蛋白E、Aβ和tau蛋白的代謝有重要影響[13]。由此可見,GS液體的交互流動與絡(luò)脈氣血的雙向流動特點相近。

1.3氣血循行的常度 常度指絡(luò)脈氣血循行的狀態(tài)和節(jié)律[4],正如葉天士所言:“凡經(jīng)脈直行,絡(luò)脈橫行,經(jīng)氣注絡(luò),絡(luò)氣還經(jīng),是其常度。”絡(luò)脈分支于經(jīng)脈,經(jīng)氣與絡(luò)氣的有序流注是絡(luò)脈功能發(fā)揮的基礎(chǔ),也是維持人體正常生命活動的重要條件。《針灸大成》云:“自寅時起,一晝夜,人之營衛(wèi),則以五十度周于身,氣行一萬三千五百丈,運(yùn)行血?dú)?流通陰陽,晝夜流行,與天同度,終而復(fù)始也。”提示氣血循行與天體運(yùn)行及外界環(huán)境相適應(yīng),晝夜交替及睡眠節(jié)律是影響絡(luò)脈氣血循行的重要因素。研究表明,大腦中動脈周圍間隙的CSF內(nèi)流具有明顯的睡眠-覺醒節(jié)律[14]。睡眠期間,小鼠動脈周圍間隙、軟膜下區(qū)域和腦實質(zhì)有更明顯的CSF示蹤劑流入,隨后CSF和ISF的交換增加,而清醒時動脈周圍間隙的示蹤劑流入量減少約95%[15-16]。可能的原因是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞體積在慢波睡眠期縮小,增大了CSF清理代謝廢物的間隙[17],可促進(jìn)CSF和ISF的交換流動和代謝廢物排出,清醒時較小的血管周圍間隙會增加CSF內(nèi)流阻力,減少CSF與ISF的交換和ISF外流。此外,GS功能的發(fā)揮依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞終足極化分布的AQP4,而AQP4的極化程度在睡眠期最高[14],剝奪一晚睡眠便能顯著增加健康成人右海馬和丘腦的Aβ積累[18],提示睡眠節(jié)律是影響絡(luò)脈氣血循環(huán)和GS功能發(fā)揮的重要因素。

2 基于GS和絡(luò)脈的相似性探討AD的病機(jī)

2.1腎虛髓虧絡(luò)損-腦脊液生成不足 清代醫(yī)家王清任在《醫(yī)林改錯》中寫到:“靈機(jī)記性在腦者……名曰腦髓……小兒無記性者,腦髓未滿,高年無記性者,腦髓漸空?！备啐g是癡呆的一個重要危險因素?！夺t(yī)學(xué)心悟》中記載:“人至老年,腎精衰枯,髓?？仗?神明無主……神明不斂,呆證遂生?！蹦I為先天之本,主藏精,生髓,濡腦竅,腎精足,腦髓充,則神機(jī)用,腎精衰,腦髓空,則神識朦,腎虛髓虧是癡呆的關(guān)鍵證候[19]。不過,衰老相關(guān)的髓海不足也可致睡眠障礙,正如《素問· 海論》所言:“髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴……懈怠安臥?！睋?jù)調(diào)查,老年人群常有總睡眠時間和慢波睡眠時間短及睡眠潛伏期長等問題[20],睡眠障礙既是癡呆的一個常見癥狀,又是癡呆發(fā)生發(fā)展的一個危險因素[21]。既往研究表明,循環(huán)的CSF可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[22],脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞是腦脊液的主要生成來源,而老年大鼠上皮細(xì)胞的高度降低約15%,微絨毛的長度減少約10%[23],脈絡(luò)叢體積隨機(jī)體衰老而逐漸縮小,使得腦脊液分泌減少[24],腦脊液周轉(zhuǎn)率下降[25]。通過動態(tài)對比增強(qiáng)MRI發(fā)現(xiàn),衰老大鼠腦脊液示蹤劑到達(dá)血流和頸部淋巴結(jié)的時間延遲,整個大腦的輸注和清除率降低[26],提示淋巴系統(tǒng)功能受損。此外,腦脊液內(nèi)流可推動組織液流向頸深部淋巴結(jié),睡眠障礙可減慢腦脊液內(nèi)流速度,減弱CSF與ISF交互流動和ISF排出廢物的能力,促使血管周圍間隙增大。研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎益精填髓方藥在改善AD患者認(rèn)知功能的同時,可顯著縮小腦血管周圍間隙的直徑[27]。衰老引起的腦脊液生成不足和睡眠障礙導(dǎo)致的腦脊液內(nèi)流減少與癡呆的“腎虛髓虧”病機(jī)相吻合。

2.2氣虛血瘀絡(luò)滯-動脈搏動減弱 氣血是構(gòu)成人體的基本物質(zhì),其中氣屬陽,血屬陰,津血的有序循行不僅需要絡(luò)脈之體的固攝,更有賴臟腑之氣的推動,氣充則血行,氣虛則血瘀,氣虛血瘀絡(luò)滯是AD的重要病機(jī)。絡(luò)脈可分血絡(luò)和氣絡(luò),運(yùn)行血液者為血絡(luò),運(yùn)行經(jīng)氣者為氣絡(luò),前者與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的微循環(huán)系統(tǒng)相似,后者則涵蓋現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的神經(jīng)內(nèi)分泌功能[4]。古代醫(yī)家認(rèn)為“心主血脈”,又“主神明”,氣血充盛,脈道通利,精神活動不失其常。研究發(fā)現(xiàn),氣絡(luò)對應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能可調(diào)節(jié)阻力血管和容量血管口徑及外周阻力和循環(huán)血量[28],心之氣絡(luò)病變可表現(xiàn)為心臟搏動頻率和節(jié)律的改變以及心臟收縮泵血功能的異常,患者氣虛之癥與血管彈性減弱密切相關(guān)[29],與高齡相關(guān)的動脈搏減弱可能是氣虛絡(luò)滯的病理學(xué)基礎(chǔ)。有研究通過MRI觀察腦脊液流動與搏動性血流和心臟周期之間的聯(lián)系,發(fā)現(xiàn)腦脊液的流動峰值與收縮壓升高同步,并在每次心搏期散布于整個大腦[30];體內(nèi)雙光子成像顯示,血管周圍間隙的腦脊液流動與心臟周期相同,動脈搏動速度與腦脊液血流速度之間有直接聯(lián)系[31],提示心臟和動脈搏動是影響GS輸布功能的重要因素。然而,動脈彈性隨年齡增長而減弱,腦動脈搏動幅度減小,可降低血管周圍間隙中的液體流速[12],促使代謝廢物沉積和血管周圍間隙擴(kuò)大。一般認(rèn)為,直徑≤2 mm的血管周圍間隙屬正常解剖結(jié)構(gòu),常規(guī)MRI上不常見;直徑>2 mm者為周圍血管間隙增大,AD患者腦中的周圍血管間隙增大提示淀粉樣斑塊聚集和GS循環(huán)障礙[32]。研究表明,AD患者基底節(jié)區(qū)的周圍血管間隙增大明顯多于認(rèn)知正常者[33];慢性失眠伴認(rèn)知功能障礙患者額葉皮質(zhì)、半卵圓中心、基底神經(jīng)節(jié)和海馬的周圍血管間隙增大明顯多于正常認(rèn)知者,且與腦脊液中Aβ42和tau水平升高有關(guān)[34],MRI可視的周圍血管間隙增大可作為預(yù)測慢性失眠患者認(rèn)知功能障礙的影像標(biāo)志物。絡(luò)脈輸布不利所致的腦內(nèi)代謝廢物沉積和血管周間隙擴(kuò)大可能是絡(luò)脈瘀滯的表現(xiàn)。

2.3氣滯痰阻絡(luò)郁-AQP4表達(dá)下降 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,津能載氣,氣能行津,氣滯則津聚,“痰”是因臟腑氣化功能失常,經(jīng)絡(luò)輸布不利,使津液在人體內(nèi)逐漸積聚而形成的病理產(chǎn)物,也是常見的致病因素。《景岳全書》記載“飲惟停留胃腸,而痰則無處不到”,痰濁具有凝結(jié)積聚、遍布周身、致病廣泛的特點。又《辨證錄·呆病門》云:“痰積于胸中,盤踞于心外,使神明不清,而成呆病矣?！贝搜苑e于胸中之痰可上行蒙蔽清竅,使神機(jī)失用,神明不清,促發(fā)智能減退、呆傻愚笨之癥,提出了“呆病成于痰”的病機(jī)。臨床中,AD是最常見的老年癡呆類型,依據(jù)AD證候級聯(lián)假說,腎虛是啟動因子,痰濁是進(jìn)展因素[35],在AD各階段病程中均有重要地位[36]。臟腑失調(diào)、津液停聚所致的病理性產(chǎn)物均屬于廣義的、無形的痰,GS功能障礙所致的代謝廢物沉積與之含義契合[37],可基于此分析癡呆中痰邪生成的機(jī)制。血管周圍間隙中的液體流動可影響腦內(nèi)大分子物質(zhì)代謝,AQP4 水通道可促使腦脊液與組織液的交互流動,AQP4可作為代謝產(chǎn)物清除不足相關(guān)疾病的重要預(yù)測因子[38]。幼齡動物中,AQP4位于星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上,可促進(jìn)CSF和ISF的交流互動;老年動物中,AQP4除分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞終足外,還參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的形成,故AQP4極化程度降低,CSF與ISF的交互流動減弱[39]。與健康對照組比較,AQP4在星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的分布減少[40];敲除AQP4基因或擾亂其極化分布后,CSF的內(nèi)流速度減慢[41],CSF與ISF的交換減弱,減少了ISF對Aβ和tau蛋白的清除[6],AQP4低表達(dá)可抑制GS的清除功能[42]。津液輸布不利生成痰邪與AQP4低表達(dá)所致Aβ和tau蛋白過度沉積相契合,淀粉樣蛋白可能是癡呆“痰濁阻絡(luò)”病機(jī)的病理學(xué)基礎(chǔ)。

3 小 結(jié)

GS是腦內(nèi)廣布的廢物排出途徑,受衰老、失眠、動脈搏動和AQP4表達(dá)等因素影響,其循環(huán)障礙可使腦內(nèi)淀粉樣蛋白過度沉積和血管周圍間隙增大,推動AD病理特征的形成。絡(luò)脈不僅是氣血循行的通道,也是邪氣入侵的途徑,腎精虧虛,髓海漸空,絡(luò)脈失榮,或氣虛血瘀,氣滯痰阻,絡(luò)脈郁滯等癥,均可誘發(fā)癡呆?；诮j(luò)脈與GS在末端結(jié)構(gòu)和氣血循行等方面的相似性分析AD的發(fā)病機(jī)制,可知腎虛髓虧病機(jī)與衰老相關(guān)的CSF生成和內(nèi)流減少相符,氣虛血瘀病機(jī)與心臟和動脈搏動減弱所致血管周圍間隙病理性增大相關(guān),氣滯痰阻病機(jī)與AQP4低表達(dá)所致淀粉樣蛋白過度沉積相似,與臨床治療癡呆的補(bǔ)腎益髓法、補(bǔ)氣活血法、理氣化痰法契合。從中醫(yī)絡(luò)脈與 GS的相似性探討AD的病機(jī),可為中西醫(yī)結(jié)合防治癡呆提供更充足的理論依據(jù)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。