湖南省首例兒童X群流行性腦脊髓膜炎病例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姚婷新,劉芙蓉,肖耿吉,劉 靜

(湖南省兒童醫(yī)院感染科,湖南 長沙 410007)

流行性腦脊髓膜炎(簡稱流腦)是腦膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis,Nm)感染引起的急性傳染病。Nm有12個公認(rèn)的血清群,是全世界許多地區(qū)細(xì)菌性腦膜炎和迅速致命敗血癥的主要原因[1]。絕大多數(shù)侵襲性流腦與6種Nm血清群有關(guān):A、B、C、W、X、Y群[2],A、B、C群為主要致病菌群,X群為次要菌群之一。近年來在撒哈拉以南幾個非洲國家發(fā)生了X群流腦暴發(fā)流行,但在中國和發(fā)達(dá)國家僅見零星病例。在國內(nèi),僅2008年在北京市[3]和2015年在浙江省[4]分別報道了1例Nm X群流腦本土病例,湖南省尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)病例報道。目前還沒有獲得許可的疫苗可以對抗Nm X群?，F(xiàn)報告1例2019年某院收治的湖南省首例X群重癥流腦本土病例,并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),旨在提高臨床醫(yī)生對X群流腦的認(rèn)識。

1 病歷資料

1.1 入院情況 患者男性,12歲,于2019年3月12日17點出現(xiàn)發(fā)熱,體溫40.1℃,伴頭痛、乏力,在診所予克林霉素抗感染治療2 d,病情無好轉(zhuǎn)。3月14日凌晨6點30分左右出現(xiàn)胡言亂語、寒戰(zhàn)、四肢抖動,意識障礙,于3月14日9點45分入住該院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)。入院體查:體溫38.8℃,脈搏90次/min,呼吸20次/min,血壓90/60 mmHg;體重45 kg,神志深昏迷;全身可見散在紅色皮疹,壓之不褪色,無皮下結(jié)節(jié)、瘢痕,扁桃體Ⅰ度腫大,無膿性分泌物,胸廓正常;雙肺呼吸音粗,無啰音,無胸膜摩擦音,心率90次/min,心律齊,心音有力;腹平坦,腹部柔軟無包塊,肝、脾未觸及;腸鳴音活躍,11次/min;四肢活動自如,肌張力正常,末端涼,毛細(xì)血管充盈時間3 s;雙側(cè)膝反射、跟腱反射正常,巴氏征陽性,克氏征和布氏征陰性。

1.2 流行病學(xué)史 患者籍貫湖南長沙,為長沙市芙蓉區(qū)某中學(xué)初一學(xué)生,既往身體健康,發(fā)病前幾個月一直在學(xué)校內(nèi)學(xué)習(xí),無外出史,無外來人員來訪,主要活動范圍在學(xué)校和家,無類似病例接觸史,也無外籍人員接觸史?；颊叻謩e在6月齡時接種A群,3歲時接種A+C群流腦疫苗。湖南省疾病預(yù)防控制中心(CDC)調(diào)查患者家人及周圍同學(xué)密切接觸者獲悉,近1個月均無外出史,健康狀況良好,在患者發(fā)病前后均未出現(xiàn)類似癥狀的人員。

圖1 患者頭顱MRI檢查結(jié)果

1.4 治療經(jīng)過 入院后診斷流腦,于3月14日予青霉素+頭孢噻肟鈉抗感染,地塞米松磷酸鈉抗炎,甘露醇、甘油氯化鈉降顱內(nèi)壓等治療,患者出現(xiàn)呼吸衰竭,予呼吸機輔助通氣?？股厥褂? d后患者仍持續(xù)發(fā)熱,深昏迷狀態(tài),3月16日結(jié)合藥敏結(jié)果更換抗生素為頭孢曲松+氨芐西林,聯(lián)合輸血漿、白蛋白、雞尾酒療法等對癥支持治療。3月22日體溫開始穩(wěn)定(見圖2),病情逐漸好轉(zhuǎn)。3月24日撤呼吸機,3月28日患者開始恢復(fù)意識,病情逐漸好轉(zhuǎn),腦膜炎癥狀消失,予綜合康復(fù)治療,4月15日停止使用抗生素,住院46 d后于4月29日出院。

圖2 患者入院后2周體溫曲線

1.5 并發(fā)癥及隨訪結(jié)果 患者神志恢復(fù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙,重度吞咽障礙3級(不能經(jīng)口進(jìn)食),語言障礙(4歲11月水平),構(gòu)音障礙(構(gòu)音清晰下降)等并發(fā)癥,予綜合康復(fù)治療,病情好轉(zhuǎn)出院。出院時無發(fā)熱,神志清楚,吞咽障礙恢復(fù),認(rèn)知和語言障礙好轉(zhuǎn),囑其繼續(xù)家庭康復(fù)訓(xùn)練。出院后2年電話隨訪,患者身體狀況良好,認(rèn)知和語言障礙恢復(fù),能正常上學(xué)。

2 討論

Nm X群歷來在非洲”腦膜炎地帶”造成散發(fā)性和聚集性腦膜炎病例,在歐美發(fā)達(dá)國家和中國被認(rèn)為是散發(fā)性腦膜炎的罕見病因,而湖南省近十年,流腦發(fā)病率處于歷史低位,從流腦病例和健康人群中分離培養(yǎng)的Nm主要為C群、B群和w135群,未檢測出Nm X群[5]。本例患兒為12歲兒童,既往健康狀況良好,已接種流腦A+C群疫苗,發(fā)病前2個月無外出史,發(fā)病前15 d內(nèi)亦未接觸過疑似流腦病例,故可判斷為本地感染病例。研究[6]表明,Nm的表型分類是基于莢膜多糖、脂寡糖和外膜蛋白的結(jié)構(gòu)差異,Nm進(jìn)化的一個核心特征是基因組的可塑性,以及由此產(chǎn)生的表型多樣性的可塑性。北京發(fā)現(xiàn)的X群流腦病例被證明是由ST7型的A群菌株通過重組導(dǎo)致包膜轉(zhuǎn)換而來[3]。推測本例血清型病例可能是由A群或者其他常見血清型轉(zhuǎn)換而來,但需要進(jìn)一步研究證實。

國內(nèi)和歐美發(fā)達(dá)國家對X群流腦臨床特征的研究較少,非洲研究報道的X群流腦臨床特征顯示,X群流腦的臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、意識障礙,抽搐。意識障礙和抽搐較A群流腦更常見,男性更容易發(fā)病,平均年齡為5～14歲,1～9歲的兒童是受影響最嚴(yán)重的年齡組。相比A群流腦,X群流腦更容易發(fā)生致命性的結(jié)局,病死率更高。較流行期間,非流行期間發(fā)生的X群流腦病死率更高,預(yù)后更差[7]。本例患者在非流腦流行期間發(fā)病,臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱和意識障礙,病情進(jìn)展迅速,發(fā)熱時間長,出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥,預(yù)后極差。因此,需要特別關(guān)注非流行期間,出現(xiàn)迅速進(jìn)展的重癥腦膜炎時需要考慮X群流腦的可能。

兒童X群流腦的抗菌藥物治療方案主要有青霉素或頭孢曲松。本例患者發(fā)病2 d后出現(xiàn)昏迷,盡管發(fā)病初期,診所立即使用了抗生素克林霉素治療,但仍未能避免病情迅速加重而出現(xiàn)昏迷。入院后予經(jīng)驗性使用青霉素和頭孢噻肟抗感染,但患者體溫控制不理想,癥狀無明顯好轉(zhuǎn),待血培養(yǎng)結(jié)果明確Nm X藥敏后,選用頭孢曲松聯(lián)合氨芐西林治療,患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。提示在使用抗生素治療腦膜炎球菌之前需盡早確定Nm X群菌株對青霉素和第三代頭孢的敏感性。Nm對頭孢曲松的耐藥率相對較低,可作為推薦使用藥物。環(huán)丙沙星、利福平和頭孢曲松被推薦用于全世界侵襲性腦膜炎球菌(invasive meningococcal disease,IMD)病例密切接觸者的化學(xué)預(yù)防,以有效和迅速地控制IMD傳播[9]。鑒于環(huán)丙沙星和磺胺藥物的耐藥性,本研究對接觸該患者的家屬、同學(xué)及醫(yī)務(wù)人員使用利福平預(yù)防性治療,未出現(xiàn)流腦繼發(fā)病例。因此可推薦利福平作為預(yù)防Nm X感染的藥物。

X群流腦并發(fā)癥為休克、昏迷和運動感覺障礙,病死率高于A群流腦[7]。本患者為青少年,既往健康,免疫力正常,但出現(xiàn)了認(rèn)知障礙、運動感覺缺陷、吞咽困難等嚴(yán)重并發(fā)癥,其中吞咽困難是之前文獻(xiàn)沒有報道的?；颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,不能用藥物敏感性、年齡來解釋,且患者的密切接觸者均未發(fā)現(xiàn)感染Nm X群。人類遺傳易感基因在腦膜炎奈瑟菌感染易感性中起作用[10],建議對這種嚴(yán)重流腦患者進(jìn)行基因測序檢測,收集更完整的臨床觀察結(jié)果開展進(jìn)一步的研究。

Nm X群感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)是致命的,進(jìn)展非常快,盡管使用敏感抗生素起到很重要作用,患者神志恢復(fù),但仍存在很嚴(yán)重的后遺癥。因此,在非傳染病暴發(fā)年代,對進(jìn)展快、病情危重的腦膜炎仍需考慮流腦的可能,爭取早診斷、早治療,有針對性地選擇抗菌藥物治療。同時需要加強對Nm血清群的監(jiān)測,特別警惕新變種的出現(xiàn),并為疾病暴發(fā)的預(yù)防和控制提供證據(jù),指導(dǎo)快速公共衛(wèi)生干預(yù),防止耐藥性Nm感染。

致謝:衷心感謝湖南省CDC對本次調(diào)查給予的支持與幫助。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。