進(jìn)展期胃癌脈管侵犯術(shù)前列線圖預(yù)測(cè)模型的建立和驗(yàn)證

郭振江，趙光遠(yuǎn)，杜立強(qiáng)，劉防震

我國(guó)胃癌的發(fā)病率和死亡率分別高居第4位和第3 位［1］。脈管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）是以血管和（或）淋巴管中出現(xiàn)癌細(xì)胞為特征的病理學(xué)表現(xiàn)，是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的重要途徑［2-3］。有研究表明，LVI是胃癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。術(shù)前評(píng)估胃癌LVI有助于臨床醫(yī)生制定治療策略和進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層。當(dāng)前已有應(yīng)用影像學(xué)或血清學(xué)指標(biāo)在術(shù)前預(yù)測(cè)胃癌LVI的研究［5-6］，然而由于預(yù)測(cè)變量過(guò)度依賴影像學(xué)技術(shù)以及計(jì)算方式復(fù)雜，臨床應(yīng)用價(jià)值有限。此外，既往研究認(rèn)為系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）是影響胃癌患者預(yù)后的因素［7］，但其預(yù)測(cè)LVI 的研究鮮見(jiàn)報(bào)道。列線圖能將復(fù)雜的回歸方程可視化，進(jìn)而個(gè)體化預(yù)測(cè)腫瘤患者的預(yù)后［8］，為臨床診療提供指導(dǎo)。本研究擬整合患者臨床病理、術(shù)前影像學(xué)分期及血清學(xué)指標(biāo)建立胃癌LVI的術(shù)前預(yù)測(cè)模型并對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2018年1月—2021年12月衡水市人民醫(yī)院胃腸外科手術(shù)切除的246 例進(jìn)展期胃癌患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理證實(shí)為進(jìn)展期胃癌。（2）接受D2或D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)。（3）R0 根治性切除。（4）非急診手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受輔助治療。（2）存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（3）多灶性胃癌。（4）既往有胃部手術(shù)史。（5）合并其他活動(dòng)期腫瘤。246 例患者中男158 例，女88 例，年齡22～84 歲，中位年齡63（42，73）歲。根據(jù)術(shù)后病理診斷分為L(zhǎng)VI 陽(yáng)性組（95 例）和LVI 陰性組（151 例），LVI 的陽(yáng)性率為38.6%（95/246）。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2022-2-015），患者或患者家屬簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)方法 由固定團(tuán)隊(duì)完成手術(shù)。包括腹腔鏡或開(kāi)腹近端胃切除、遠(yuǎn)端胃切除及全胃切除，同時(shí)進(jìn)行D2或D2+淋巴結(jié)清掃。近端胃切除術(shù)后重建方式為雙通道重建或管型食管胃吻合，遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后重建方式為Billroth Ⅰ、BillrothⅡ吻合（加或不加Braun 吻合）或胃空腸Roux-en-Y 吻合，全胃切除術(shù)后的重建方式為食管空腸Roux-en-Y吻合。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的年齡、性別、分化程度（高-中分化和低-未分化）、腫瘤大?。ǎ? cm 和≥5 cm）、腫瘤部位（胃上部、胃中部、胃下部及≥2個(gè)部位）、Borrmann分型（Ⅰ—Ⅱ及Ⅲ—Ⅳ）、Lauren 分型（腸型、彌漫型及混合型）、cT 分期（cT2—3和cT4）、cN分期（cN0和cN+）、SII。術(shù)前應(yīng)用腹部增強(qiáng)多層螺旋CT（multidetector-row computed tomography，MDCT）評(píng)估臨床cT 分期及cN 分期。SII 的計(jì)算公式如下：SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。術(shù)前通過(guò)胃鏡活檢評(píng)估腫瘤分化程度及Lauren分型，腫瘤大小為胃鏡測(cè)量的最長(zhǎng)徑，胃癌臨床分期通過(guò)術(shù)前1個(gè)月內(nèi)腹部增強(qiáng)CT進(jìn)行評(píng)估，血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)則從術(shù)前7 d內(nèi)血常規(guī)檢查中獲取。

1.4 LVI 陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn) LVI 陽(yáng)性定義為胃癌術(shù)后蘇木精-伊紅（HE）染色病理切片中，在淋巴管和（或）血管內(nèi)存在癌細(xì)胞［9］。病理檢查中血管與淋巴管的鑒別存在困難，且重復(fù)性不理想［10］。因此，本研究中未進(jìn)一步區(qū)分淋巴管和血管侵犯。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)資料則采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。影響因素分析采用Logistic回歸模型；R3.6.1軟件建立列線圖模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC），通過(guò)Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)和校準(zhǔn)曲線評(píng)估模型的擬合優(yōu)度，采用Bootstrap 1 000次重復(fù)抽樣法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LVI 的影響因素分析 2 組間腫瘤大小、Borrmann 分型、腫瘤分化、Lauren 分型、cT 分期、cN分期及SII 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。將上述變量進(jìn)行多因素Logistic回歸，變量賦值見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，腫瘤大小、Borrmann分型、cT分期、cN分期及SII 是進(jìn)展期胃癌LVI 的術(shù)前獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

Tab.1 Univariate analysis of LVI positive influencing factors in gastric cancer patients with different clinical characteristics表1 不同臨床特征胃癌患者LVI陽(yáng)性影響因素的單因素分析

Tab.2 Variable assignment table表2 變量賦值表

Tab.3 Multivariate analysis of preoperative predictors of LVI in gastric cancer表3 胃癌LVI術(shù)前影響因素的多因素分析

2.2 列線圖模型的建立 基于上述分析，建立了包含了5 個(gè)預(yù)測(cè)因素的進(jìn)展期胃癌LVI 的術(shù)前列線圖預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)圖1。結(jié)果顯示腫瘤≥5 cm、Borrmann分型為Ⅲ—Ⅳ型、cT分期為cT4、cN分期為cN+和SII較高的胃癌患者更容易出現(xiàn)脈管侵犯。

Fig.1 Prediction model of advanced gastric cancer LVI圖1 進(jìn)展期胃癌LVI的列線圖預(yù)測(cè)模型

2.3 列線圖預(yù)測(cè)模型的內(nèi)部驗(yàn)證 通過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證，列線圖模型的AUC 為0.735，分別高于腫瘤大?。?.599）、Borrmann 分型（0.564）、cT 分期（0.604）、cN分期（0.582）和SII（0.615），見(jiàn)圖2。校準(zhǔn)曲線顯示列線圖模型預(yù)測(cè)LVI 的概率與實(shí)際LVI 發(fā)生的概率具有較好一致性，見(jiàn)圖3。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示擬合優(yōu)度良好（χ2=4.387，P=0.821）。

Fig.2 The prediction model and ROC curves for individual predictors圖2 列線圖預(yù)測(cè)模型及單個(gè)預(yù)測(cè)因素的ROC曲線

Fig.3 The calibration curve of the prediction model圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線

3 討論

對(duì)于可切除的進(jìn)展期胃癌，根治性手術(shù)是主要的治療方法。胃癌術(shù)后易復(fù)發(fā)是其預(yù)后差的主要原因，也是目前臨床治療面臨的困境。LVI 作為胃癌侵襲性高的病理特征，LVI患者有著更差的預(yù)后。

3.1 術(shù)前預(yù)測(cè)LVI 的臨床價(jià)值 美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）與國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）聯(lián)合制定的TNM分期系統(tǒng)是當(dāng)前指導(dǎo)腫瘤患者臨床治療及評(píng)估預(yù)后的主要工具［11］。探究除TNM 分期系統(tǒng)以外影響胃癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素有助于更精確地危險(xiǎn)分層，為臨床制定個(gè)體化治療策略提供依據(jù)。目前AJCC/UICC 指南尚未將LVI 作為TNM 分期系統(tǒng)中胃癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。然而，許多研究表明LVI 是胃癌患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12-13］。Li等［14］評(píng)估了LVI對(duì)中國(guó)可切除胃癌患者復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期生存的影響，結(jié)果顯示LVI 與糖類抗原19-9（CA19-9）水平、腫瘤大小、Lauren分型、腫瘤分化程度、胃壁浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM 分期顯著相關(guān)，LVI 是胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wu 等［4］同樣證實(shí)LVI 胃癌患者的預(yù)后更差，他們提出LVI狀態(tài)聯(lián)合淋巴結(jié)分期系統(tǒng)能更好地對(duì)胃癌患者預(yù)后分層。

3.2 術(shù)前預(yù)測(cè)LVI 的研究現(xiàn)狀 在過(guò)去的十年中，胃癌的治療已經(jīng)從單純的手術(shù)治療發(fā)展到圍手術(shù)期化療或放化療的多學(xué)科模式。因此，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)胃癌患者是否存在LVI對(duì)臨床醫(yī)生制定治療方案及評(píng)估預(yù)后具有重要意義。然而，目前只有手術(shù)切除腫瘤才能準(zhǔn)確評(píng)估LVI的狀態(tài)。已有研究應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)及血清學(xué)指標(biāo)在術(shù)前預(yù)測(cè)脈管狀態(tài)。Ma等［5］分析了278 例術(shù)前接受MDCT 檢查的進(jìn)展期胃癌患者的影像學(xué)資料，結(jié)果提示腫瘤在平衡期和門靜脈期CT值差值以及門靜脈期腫瘤與脾之間CT值差值是進(jìn)展期胃癌患者LVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Chen等［15］對(duì)160 例手術(shù)切除的胃癌患者進(jìn)行回顧性分析，確定3個(gè)臨床病理因素（T期、N期、AJCC期）和3個(gè)放射組學(xué)特征為L(zhǎng)VI 的預(yù)測(cè)因素。此外，Xu 等［6］研究顯示C反應(yīng)蛋白與淋巴細(xì)胞比值是LVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.3 術(shù)前預(yù)測(cè)LVI模型的建立 本研究所納入的變量均可在術(shù)前獲得，變量有固定的判斷標(biāo)準(zhǔn)、易獲得且可重復(fù)性強(qiáng)，建立的模型可在術(shù)前對(duì)胃癌患者是否發(fā)生LVI 個(gè)體化預(yù)測(cè)；結(jié)果顯示腫瘤≥5 cm、Borrmann分型為Ⅲ—Ⅳ型患者、cT分期為cT4、cN分期為cN+和更高的SII是進(jìn)展期胃癌LVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究證實(shí)腫瘤≥5 cm 是胃癌神經(jīng)侵犯的危險(xiǎn)因素［16］。本研究結(jié)果提示其同樣會(huì)增加LVI的風(fēng)險(xiǎn)。Borrmann Ⅲ—Ⅳ型患者更容易出現(xiàn)LVI，與先前研究［17］結(jié)論一致。本研究選擇了術(shù)前可獲取的cT及cN分期，而非術(shù)后的pT及pN分期。雖然病理分期是金標(biāo)準(zhǔn)，但是需要手術(shù)切除后才能獲取，而影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使得術(shù)前cT 及cN 分期的準(zhǔn)確率有了極大的提高［18］。為了提高模型的適用性，本研究將cT 分期分為cT2—3 和cT4，將cN 分期分為N0 和N+，進(jìn)一步降低了影像學(xué)分期的難度。結(jié)果顯示兩者均是LVI 的術(shù)前預(yù)測(cè)因素。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明炎癥與癌癥有關(guān)［19］。血清學(xué)指標(biāo)SII 中綜合了血小板、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞3個(gè)參數(shù)，可更全面地反映機(jī)體的免疫和炎癥狀態(tài)，在胃癌預(yù)后評(píng)估中顯示出了比其他炎癥指標(biāo)更高的價(jià)值［20］。同樣，本研究中SII是胃癌術(shù)前LVI的預(yù)測(cè)因素。本研究建立列線圖模型的AUC均高于單一預(yù)測(cè)因素，提示模型有較好的鑒別能力，而校準(zhǔn)曲線提示有較好的擬合度，因此該模型有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上，腫瘤≥5 cm、Borrmann分型為Ⅲ—Ⅳ型、cT分期為cT4、cN 分期為cN+和SII 越高的胃癌患者更容易出現(xiàn)LVI。所建立的預(yù)測(cè)模型可在術(shù)前預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌患者LVI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為臨床治療決策提供參考。

3.4 本研究的局限性 本研究為單中心、回顧性研究，未來(lái)需要多中心、前瞻性研究來(lái)評(píng)估本研究中變量在術(shù)前預(yù)測(cè)胃癌發(fā)生LVI 的可靠性。此外，需進(jìn)一步外部驗(yàn)證本研究所建模型的預(yù)測(cè)性能。