食管胃結(jié)合部腺癌合并代謝綜合征患者的臨床病理特征及生存預(yù)后分析

伊麗達(dá)娜·斯提瓦爾地 才 層 張碗宜 夏 敏 毛 睿

近年來,食管胃結(jié)合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction, AEG)發(fā)生率顯著增長(zhǎng)[1,2]。有研究認(rèn)為,體重指數(shù)(body mass index, BMI)≥25.0kg/m2等可能是AEG高發(fā)居民的危險(xiǎn)因素[3]。代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是以能量使用和儲(chǔ)存代謝紊亂為表現(xiàn)的一類綜合性疾病,糖類、脂類的異常代謝等是其主要表現(xiàn),遂導(dǎo)致一系列相關(guān)疾病如肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥等。近年來相關(guān)研究表明,MS與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),如胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等惡性腫瘤[4～10]。本研究旨在探討AEG合并MS患者的臨床病理特征及生存預(yù)后分析。

資料與方法

1.臨床資料:收集2014年1月～2019年12月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行賁門癌根治術(shù)的患者,通過完整原始病歷及病理篩選出符合要求的病例數(shù)135例,并收集上述患者的完整的臨床病理數(shù)據(jù),包括年齡、性別、分化程度、大體類型、浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、有無(wú)脈管或神經(jīng)侵犯、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)表達(dá)情況、術(shù)后是否行輔助治療以及隨訪結(jié)果,HER-2表達(dá)情況由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科行免疫組化檢測(cè)得出,隨訪的起終點(diǎn)分別為明確診斷日期和患者的死亡、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移或隨訪截止日期,根據(jù)患者住院病史記錄信息,選擇其中合并MS的患者40例作為病例組,不合并MS的患者95例作為對(duì)照組,并進(jìn)行電話隨訪,末次隨訪時(shí)間為2022年1月,生存時(shí)間以月為單位計(jì)算,最長(zhǎng)隨訪期為89個(gè)月。該研究已通過新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查(倫理學(xué)審批號(hào):K202210-07)。

2.納入標(biāo)準(zhǔn):①腫瘤中心位于食管胃結(jié)合部上下2cm處;②有詳細(xì)的術(shù)后病理資料,所有病理分期根據(jù)AJCC/UICC第8版的食管胃結(jié)合部癌分期標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià);③術(shù)后病理類型為腺癌(包括黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌)。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前已進(jìn)行新輔助放療或化療;②合并有其他部位的第2種或更多的原發(fā)惡性腫瘤;③術(shù)前證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未行根治性手術(shù);④臨床病例資料不完整。

3.檢測(cè)方法:所有納入研究的患者空腹采集10ml靜脈血,離心后送往新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)。本研究選取了靜脈空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、血清甘油三酯(triglyceride, TG)、血清高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、血清低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、血清尿酸值(uric acid, UA)納入到本研究中。

4.MS的定義:參考由國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(national cholesterol education program, NCEP)所制定的成人治療指南Ⅲ(adult treatment panel Ⅲ,ATP Ⅲ)標(biāo)準(zhǔn)[11]:①肥胖:腰圍,亞洲男性≥90cm、亞洲女性≥80cm;②TG升高:TG≥1.70mmol/L或已接受相應(yīng)治療者;③HDL-C降低:男性HDL-C <1.04mmol/L、女性HDL-C <1.30mmol/L,或已接受相應(yīng)治療者;④血壓≥130/85mmHg水平,或已診斷為高血壓并接受相應(yīng)治療者;⑤FPG≥5.6mmol/L,或此前已診斷為2型糖尿病并接受相應(yīng)治療者。以上5項(xiàng)具有3項(xiàng)及以上診斷為MS。因本研究納入的患者在既往的診斷中并未完全記錄各符合MS患者的腹圍情況,故應(yīng)用BMI對(duì)患者的肥胖程度進(jìn)行分組記錄,結(jié)合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)對(duì)MS的定義中對(duì)中心性肥胖限定標(biāo)準(zhǔn):BMI≥25kg/m2[12]。

結(jié) 果

1. 兩組年齡及BMI比較:病例組與對(duì)照組年齡(P=0.041)及BMI(P<0.001)構(gòu)成比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明兩組患者年齡及BMI不一致,詳見表1。對(duì)于兩組年齡因素,采用ROC曲線分析找到最佳截?cái)嘀禐?5歲。

表1 兩組年齡和BMI比較

2. 兩組臨床特征比較:比較病例組與對(duì)照組其他臨床相關(guān)特征,納入性別、術(shù)后是否行輔助治療、大體類型、有無(wú)侵及神經(jīng)、脈管內(nèi)是否形成癌栓、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER-2表達(dá)情況、TNM分期等臨床病理數(shù)據(jù),差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示兩組患者上述臨床特征一致,詳見表2。

表2 兩組臨床特征比較[n(%)]

3.AEG合并MS患者多因素分析:將上述分析中差異有統(tǒng)計(jì)意義或接近顯著性的因素視為自變量(年齡、是否侵及神經(jīng)、脈管內(nèi)是否形成癌栓、大體類型、術(shù)后輔助治療、TNM分期、BMI),因變量為是否合并MS,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,在調(diào)整相關(guān)混雜因素后,BMI與AEG患者合并MS的關(guān)系最為密切,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),BMI≥25kg/m2的AEG患者合并MS的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.306,95% CI:1.135～1.501),詳見表3。

表3 研究對(duì)象多因素Logistic回歸分析

4.兩組檢驗(yàn)學(xué)相關(guān)指標(biāo)分析:檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)主要觀察了FPG、TG、HDL-C、LDL-C、UA,組間比較顯示,病例組FPG、TG水平高于對(duì)照組,HDL-C 低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組LDL-C及UA水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示各組間FPG及血脂指標(biāo)組成不一致,是AEG合并MS患者的重要臨床表現(xiàn),詳見表4。

表4 兩組檢驗(yàn)學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

5.兩組總生存期比較:采用Kaplan-Meier法比較病例組與對(duì)照組總生存期,結(jié)果顯示,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.857),提示MS對(duì)AEG患者總生存期無(wú)明顯影響,詳見表5、圖1。

圖1 AEG患者合并代謝綜合征生存分析函數(shù)

表5 代謝綜合征合并情況對(duì)AEG患者總生存期的影響

討 論

AEG發(fā)病機(jī)制、治療手段、疾病預(yù)后與單純胃癌及食管癌有一定差異性,有研究表明,與胃腺癌比較,AEG更具侵襲性,復(fù)發(fā)率更高,生存期更短[13]。AEG的生物學(xué)特征與其發(fā)生、發(fā)展具有密切的關(guān)系,各個(gè)生物學(xué)特征之間相互關(guān)聯(lián),相互促進(jìn),影響其預(yù)后因素眾多,雖有研究者對(duì)于此進(jìn)行了一定的探索,但AEG病理特征及獨(dú)立預(yù)后因素仍不明朗,還需要進(jìn)一步探討[14,15]。MS是一組包括肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高血糖和血脂異常的代謝紊亂結(jié)合征。腹部肥胖是MS最常見的組成部分,目前認(rèn)為,肥胖在其發(fā)展中的中心作用是導(dǎo)致胰島素抵抗、內(nèi)皮和微血管功能障礙的慢性炎癥狀態(tài),現(xiàn)對(duì)MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚不統(tǒng)一[16～18]。在新疆維吾爾自治區(qū)生活的各族居民,在遺傳因素、生活方式、膳食結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣方面存在較大差異,研究發(fā)現(xiàn),如果使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)在新疆維吾爾自治區(qū)篩查維吾爾族、哈薩克族和漢族MS情況,ATPⅢ標(biāo)準(zhǔn)適用性較好[19]。故本研究采用該標(biāo)準(zhǔn)作為其診斷標(biāo)準(zhǔn),因本研究納入的患者在既往的診斷中并未完全記錄腹圍情況,進(jìn)一步應(yīng)用BMI對(duì)患者的肥胖程度進(jìn)行分組記錄。

本研究發(fā)現(xiàn),病例組和對(duì)照組患者的年齡、BMI、FPG、TG、HDL-C比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),進(jìn)一步將兩組年齡、是否侵及神經(jīng)、脈管內(nèi)是否形成癌栓、大體類型、術(shù)后輔助治療、TNM分期、BMI等納入多因素Logistic回歸,調(diào)整相關(guān)混雜因素后分析發(fā)現(xiàn),BMI與AEG合并MS患者的關(guān)系最為密切,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),BMI≥25kg/m2的AEG患者合并MS的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.306,95% CI:1.135～1.501)。有研究表明,腫瘤肥胖組和非腫瘤肥胖組MS患病率均高于健康對(duì)照組和腫瘤非肥胖組,提示腫瘤肥胖患者發(fā)生MS風(fēng)險(xiǎn)增加,并且其組分聚集越多,發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)越高。因此,在我國(guó)中年人肥胖率高達(dá)20.2%的現(xiàn)狀下,有必要對(duì)腫瘤肥胖患者制定有針對(duì)性的干預(yù)措施,既能控制體重,又可減少其他危險(xiǎn)因素的聚集,從而預(yù)防和控制腫瘤患者其他伴隨慢性病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),此與本研究結(jié)果相一致[20]。

近年來研究發(fā)現(xiàn),MS增加某些包括胃癌在內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4～10]。但對(duì)于MS與胃癌相關(guān)性的研究結(jié)論并不一致,Yoo等[21]利用國(guó)家健康檢查的大數(shù)據(jù)隊(duì)列,探究MS進(jìn)展階段與胃癌發(fā)生率之間的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)MS組胃癌的發(fā)生率危險(xiǎn)比是MS組的1.26倍(95% CI:1.20～1.32),提示MS與胃癌發(fā)病之間存在較高的相關(guān)性。但梁桐等[22]納入6篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示,MS可能與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)。

本研究對(duì)納入的研究對(duì)象進(jìn)行生存分析提示,兩組總生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.042,P=0.857)。目前有研究通過前瞻性調(diào)查對(duì)胃癌患者進(jìn)行15年隨訪分析發(fā)現(xiàn),MS患者的中位生存時(shí)間為31.3個(gè)月,比無(wú)MS患者生存時(shí)間明顯少(157.1個(gè)月)。但國(guó)外相關(guān)研究顯示,MS胃癌組和非MS胃癌組的中位隨訪時(shí)間分別為53.2±23.5個(gè)月和54.7±22.1個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,故MS是否可能影響胃癌患者生存預(yù)后仍存在一定爭(zhēng)議。但考慮到本研究納入的研究對(duì)象樣本量較小,可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定程度的偏差,不能排除MS在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中具有一定作用,還需進(jìn)一步開展大型臨床研究探索MS與胃癌的相關(guān)性。

綜上所述,高齡、肥胖、高血糖、高血脂是AEG合并MS患者典型的臨床特征,其中BMI與其關(guān)系最為密切,提示AEG肥胖患者M(jìn)S風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,因此,需有針對(duì)性地采取健康管理措施,從而提高患者的生活質(zhì)量。