不同療程布拉酵母菌散根除兒童幽門螺桿菌的療效分析

房路路 沈棟林 常煜胤 李玫霖 王曉悅

幽門螺桿菌(helicobacter pylori, Hp)是一種常見的胃腸道細菌菌株,以胃黏膜為天然定植部位。WHO將其列為Ⅰ類致癌原,與不同程度的胃腸道疾病及胃外疾病有因果關系[1]。目前,基于PPI的三聯療法被推薦作為一線根除治療,隨著耐藥菌株的增加,使Hp根除率逐年下降。Meta分析結果顯示,布拉酵母菌補充三聯療法治療Hp可降低不良反應發(fā)生率,提高Hp根除率,但布拉酵母菌的療程選擇尚無相關推薦[2]。本研究旨在評估不同療程布拉酵母菌聯合三聯療法根治Hp的療效及選擇合適的療程,并觀察血清胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ, PGⅠ)和胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ, PGⅡ)水平的變化。

對象與方法

1.研究對象:選取2021年10月～2022年6月于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒科確診Hp相關性胃炎初治患兒作為研究對象。診斷標準參考《兒童幽門螺桿菌感染診治專家共識》[3]。納入標準:①胃鏡檢查示慢性活動性胃炎或消化性潰瘍者,且13C尿素呼氣試驗呈陽性;②近4周未進行抗Hp治療;③患者年齡6～14歲。排除標準:①4周內使用過鉍劑、抗菌藥物及益生菌等;②合并肝、腎功能不全或胃部疾病史者;③對本研究藥物過敏或使用禁忌者。共納入患兒135例,根據隨機數字表法分為A、B、C 3組,每組各45例。本研究通過徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準(倫理學審批號:XYFY2022-KL092-02),所有參與研究的患兒家屬均簽署知情同意書。

2.治療方案:(1)A組給予三聯療法:奧美拉唑腸溶膠囊(海南海靈化學制藥有限公司,國藥準字:H10920092),0.6～1.0mg/(kg·d),分2次(餐前口服);克拉霉素分散片(揚子江藥業(yè)集團有限公司,國藥準字:H19990375),15～20mg/(kg·d),分2次口服;阿莫西林膠囊(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司,國藥準字:H33021381),50mg/(kg·d),分2次口服,共14天。(2)B組:在A組用藥基礎上,自服藥第1天起加用布拉酵母菌散[億活,法國百科達制藥廠(BIOCODEX),進口藥品注冊證號:S20150051],250毫克/次,2次/天,共14天(本品含活細胞,請勿與超過50℃的熱水或冷凍的、含乙醇的飲料及食物同服)。(3)C組:在A組用藥基礎上,自服藥第1天起加用布拉酵母菌散[億活,法國百科達制藥廠(BIOCODEX),進口藥品注冊證號:S20150051],250毫克/次,2次/天,共28天。

3.觀察指標:采集各組患兒清晨空腹外周靜脈血2ml,注入試管凝固后,室溫2500r/min(離心半徑10cm),離心10min,分離血清1.0～1.5ml,-80℃冰箱保存待檢。采用熒光免疫層析法測定血清PGⅠ和PGⅡ水平,試劑盒購自必歐瀚生物技術(合肥)有限公司,操作步驟嚴格遵循試劑盒說明書執(zhí)行。

4.療效判斷:(1)臨床療效判定:治愈為臨床癥狀與體征消失,胃鏡檢查潰瘍消失或病灶炎性反應明顯改善;顯效為臨床癥狀和體征較前明顯減輕,潰瘍面積縮小≥50%,病灶部位炎性反應較前有所改善;否則為無效。治療總有效率(%)=(治愈例數+顯效例數)/總例數×100%[4]。(2)Hp根除率:治療完成停藥4周后,空腹行13C尿素呼氣試驗,陰性者視為Hp根除成功。Hp根除率(%)=根治人數/小組總人數×100%。(3)不良反應發(fā)生情況:每周電話隨訪2次,各組均隨訪至用藥療程結束,期間記錄患者用藥過程中的不良反應(腹瀉、食欲不振、腹痛、惡心及嘔吐)。用藥期間出現原有消化道癥狀以外的其他癥狀或原有消化道癥狀加重,新出現的癥狀或加重的癥狀,即為藥物的不良反應。

結 果

1.一般資料比較:3組患兒在年齡、病程、性別、疾病診斷方面比較,差異均無統計學意義(P均>0.05),詳見表1。

表1 一般資料比較

2.血清PGⅠ、PGⅡ水平變化比較:135例入組患者中,共失訪10例,其中按要求完成治療并隨訪者共有125例,完成率為92.6%。3組治療前血清PGⅠ、PGⅡ水平比較,差異均無統計學意義(P均>0.05)。3組治療后血清PGⅠ、PGⅡ明顯低于治療前(P<0.05),B組、C組治療后血清PGⅠ、PGⅡ均低于A組(P<0.05),B組治療后血清PGⅠ、PGⅡ均低于C組(P<0.05),詳見表2。

表2 血清PGⅠ、PGⅡ水平變化比較

3.臨床有效率比較:3組臨床療效比較,差異有統計學意義(χ2=16.485,P=0.002);其中A組與B組,A組與C組比較,差異均有統計學意義(χ2分別為11.654、9.313,P分別為0.003、0.009);B組與C組比較,差異無統計學意義(χ2=0.183,P=0.913),詳見表3。3～6個月后復查胃鏡,胃黏膜炎性反應明顯改善,詳見圖1。

圖1 布拉酵母菌聯合三聯療法根除兒童幽門螺桿菌胃鏡下改變A.治療前,十二指腸球部深潰瘍;B.治療后,十二指腸球部霜斑樣潰瘍;C.治療前,胃竇黏膜粗糙密集疣狀隆起;D.治療后,胃竇黏膜光滑

表3 臨床有效率比較[n(%)]

4.Hp根除率比較:按ITT分析,Hp總根除率為82.2%(111/135);3組Hp根除率比較,差異有統計學意義(P<0.05);其中A組與B組比較,A組與C組比較,差異均有統計學意義(χ2分別為8.073、6.429,P分別為0.004、0.011),B組與C組比較,差異無統計學意義(χ2=0.123,P=0.725)。按PP分析,Hp總根除率為88.8%(111/125);3組Hp根除率比較,差異有統計學意義(P<0.05);其中A組與B組比較,A組與C組比較,差異均有統計學意義(χ2分別為6.938、6.717,P分別為0.008、0.010),B組與C組比較,差異無統計學意義(χ2=0.001,P=0.981),詳見表4。

表4 Hp根除率比較[n(%)]

5.不良反應發(fā)生率比較:主要不良反應為腹瀉、食欲不振、腹痛、惡心及嘔吐,停藥后癥狀均緩解或消失。3組腹瀉、食欲不振發(fā)生率比較,差異有統計學意義(P<0.05);其B組與C組的腹瀉、食欲不振發(fā)生率均低于A組,差異有統計學意義(χ2分別為22.706、5.896、22.482、6.017,P分別為<0.001,0.015、<0.001、0.014);B組腹瀉、食欲不振發(fā)生率低于C組,差異有統計學意義(χ2分別為6.818、6.139,P分別為0.009、0.013);3組腹痛、惡心及嘔吐發(fā)生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05),詳見表5。

表5 不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

討 論

Hp感染是全球最常見的慢性細菌感染性疾病之一。據資料顯示,全球約有1/3的兒童感染Hp,其感染率為4.9%～73.3%[5]。我國兒童Hp總感染率為29%,大多數感染的兒童無癥狀,長期感染可引起消化性潰瘍、缺鐵性貧血和慢性免疫性血小板減少性紫癜等[6]?？咕啬退幮浴⒍拘院突颊咭缽男詥栴}導致Hp根除治療的療效已降至90%可接受水平以下?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告》指出,益生菌輔助根除Hp治療可減輕胃腸道不良反應,但益生菌療程方案的選擇沒有給出明確建議[7]。研究發(fā)現,聯合益生菌2周或4周Hp根除率均有所提高,但對于益生菌給藥的最佳療程尚無報道[8,9]。本研究評價布拉酵母菌2周或4周的療程聯合三聯療法根除Hp的療效及觀察血清胃蛋白酶原的變化。

血清PG是胃部炎癥的非侵入性標志物,可反映胃黏膜組織的功能和形態(tài)。主要分為PGⅠ和PGⅡ,PGⅠ是反映胃泌酸腺細胞功能的指標,PGⅡ與胃底黏膜病變有關[10]。Hp感染可導致PG分泌增加,從而引起血清中PGⅠ、PGⅡ水平發(fā)生變化[11]。彭衛(wèi)斌等[12]研究表明,聯合益生菌療法根治Hp可使血清PGⅠ和PGⅡ水平下降,有利于胃黏膜炎癥的修復。本研究發(fā)現,聯合布拉酵母菌2周和4周,治療后PGⅠ、PGⅡ較治療前、三聯療法均明顯下降,且2周PGⅠ、PGⅡ改善幅度顯著優(yōu)于4周,表明2周或4周的布拉酵母菌對Hp感染的PG均有明顯調節(jié)作用,尤以2周下降程度較大?？赡茉缙谑歉沃委煹年P鍵時期,可抑制Hp的發(fā)生、發(fā)展,調節(jié)和抑制胃黏膜的免疫活性和炎性狀態(tài)。早期療效敏感,更有利于促進PGⅠ和PGⅡ的正常表達。本研究評估了治療前、后胃鏡下黏膜病變改善情況,結果顯示,聯用布拉酵母菌2周、4周臨床有效率均高于三聯療法,考慮聯合布拉酵母菌可以調節(jié)促炎性細胞因子、縮小潰瘍面積,有助于維持體內平衡和調節(jié)免疫反應。2周或4周療程在緩解臨床癥狀及促進潰瘍愈合方面效果大致相同,無明顯差異。

布拉酵母菌是一種耐酸和對抗生素具有耐藥性的非致病性真菌類酵母菌,易定植于胃腸道,不僅增強胃黏膜屏障,還可阻止Hp黏附。多項研究顯示,布拉酵母菌具有提高Hp根除率,減少不良反應的作用,尤其在腹瀉方面[2,13,14]。與上述研究結果一致,本研究發(fā)現,聯合布拉酵母菌2周和4周,其根除率較三聯療法均顯著提高。聯用布拉酵母菌2周和4周根除率差異無統計學意義,提示應用布拉酵母菌達到2周療程后,再延長治療時間對提高Hp根除率無明顯作用。考慮布拉酵母菌通過產生抑制Hp的抗菌物質,來減弱尿素酶活性、改變Hp形態(tài)及改善胃內微生態(tài)等途徑,抑制Hp在胃黏膜定植。介于上述因素根除Hp能力有限,故延長療程不足以進一步提高Hp根除率,但是否可以通過增加布拉酵母菌的給藥劑量來提高Hp根除率,仍需未來深入探討。本研究亦顯示,加入布拉酵母菌2周或4周的不良反應發(fā)生率,較三聯療法均明顯降低,主要表現在腹瀉、食欲不振方面;其機制可能為布拉酵母菌的體積是細菌的10倍,能更好黏附細菌將其帶出體外,還可以中和甚至降解細菌毒素,抑制致病菌繁殖,且2周較4周更能降低上述不良反應發(fā)生率[15]。推測口服2周布拉酵母菌足以在腸道內穩(wěn)定存在達到治療劑量及療程,更能發(fā)揮降低腹瀉、食欲不振等不良反應的作用,延長療程可能會降低患兒的依從性,不能顯著增加療效。

綜上所述,在三聯療法基礎上口服布拉酵母菌2周或4周,對根除Hp均具有積極作用。綜合PG水平變化、不良反應發(fā)生率、患兒依從性及成本-效益比等方面考慮,2周為最佳療程。