脈沖式低劑量率放療在復發(fā)食管癌再程放療中的療效觀察及耐受性分析

汪 瑞 陳 勇

食管癌是常見的惡性腫瘤,在世界范圍內(nèi),發(fā)生率居惡性腫瘤第8位,病死率居第6位[1]。我國食管癌的發(fā)生率和病死率分別居第5位和第4位[2,3]。食管癌由于早期癥狀不明顯,大部分患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期[4]。雖然手術(shù)治療是有效的治療手段,但很多食管癌患者由于病灶部位、疾病分期、身體狀況以及心理、家庭因素,造成患者未能行手術(shù)治療,放療成為最主要的治療手段。臨床數(shù)據(jù)顯示,食管癌單純放療的5年生存率為20%～73%,有75%～96%的患者治療后出現(xiàn)了局部復發(fā)的癥狀[5]。

放療后復發(fā)成為食管癌治療的難點,再程放療成為食管癌放療后復發(fā)的主要治療手段。對于腫瘤復發(fā)患者而言,再程放療需要特別注意保護周圍的正常組織器官[6]。2007年,英國Wisconsin大學建立基于膠質(zhì)瘤細胞株的低劑量超敏現(xiàn)象模型,將每日的2Gy的治療分為10次照射,間隔設(shè)置為3min,平均每次的照射劑量為0.2Gy,總的治療時間延長至30min,該種治療方式命名為脈沖式低劑量率(pulsed low-dose rate, PLDR)放療方法[7]?，F(xiàn)將在揚州大學附屬醫(yī)院腫瘤科開展的PLDR放療在復發(fā)食管癌再程放療中的應用及療效報道如下。

資料與方法

1. 臨床資料:選取2018年1月～2019年12月?lián)P州大學附屬醫(yī)院腫瘤科收治的食管癌患者80例,所有患者既往均接受過胸部放療且出現(xiàn)照射野內(nèi)復發(fā),采用簡單隨機抽樣法將其分為兩組,即試驗組和對照組,每組各40例。試驗組患者采用PLDR放療,對照組患者采用常規(guī)調(diào)強放療。試驗組患者中,男性26例,女性14例;患者年齡35～71歲,平均年齡為52.18±2.19歲。對照組患者中,男性24例,女性16例;患者年齡32～73歲,平均年齡為51.91±2.05歲。兩組患者的上述一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

診斷標準:均符合《非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標準》的診斷標準,經(jīng)正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)或增強CT和病理確診為食管鱗狀細胞癌且為胸腔內(nèi)局部復發(fā)[8,9]。納入標準:①距上次放療時間≥1年;②預計生存期>3個月;③有手術(shù)禁忌證或經(jīng)臨床會診確診為無法手術(shù)治療患者,或因患方原因拒絕手術(shù)治療者;④美國東部腫瘤寫作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分0～1分。排除標準:①ECOG評分≥2分;②腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移;③食管非鱗癌;④中度以上肺功能損傷;⑤嚴重肝臟、腎臟功能障礙者。本研究入組患者均簽署知情同意書,且經(jīng)揚州大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審核并批準(倫理學審批號:2017120906)。

2.方法:(1)對照組:患者采用調(diào)強放療,取仰臥位,Medtec熱塑體膜固定,經(jīng)模擬定位及CT模擬掃描,將CT掃描圖像傳輸至Varian治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system,TPS)中,由食管癌亞專科組2名醫(yī)師共同為患者勾畫靶區(qū)。腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)范圍包括增強CT和(或)PET/CT所見復發(fā)病灶;計劃靶區(qū)(planned tumor volume,PTV)包含GTV三維外放0.8cm,同時勾畫鄰近危及器官(organ at risk, OAR)。OAR劑量限值:全肺V20≤25%,脊髓最大劑量(Dmax)≤20Gy,心臟平均劑量(Dmean)≤30Gy。PTV95%體積達100%以上處方劑量照射,95%～107%(均勻性),每次2.0Gy,每周5次,總劑量50Gy,直線加速器6MV-X照射,治療時長為5周。(2)試驗組:患者采用PLDR放療,為患者制定治療計劃,95%PTV,DT:50Gy=2.0Gy/f×25f?；颊呙咳照丈淞繛?Gy,并分10次進行照射,每次劑量為0.2Gy,每次脈沖間隔為3min,每周照射5次,治療時長為5周。對照組及試驗組放療期間均行同步化療,化療方案為:5-氟尿嘧啶750mg/m2(第1～5天)+順鉑75mg/m2(第1天)/每3周1次,共兩個周期。

3.觀察指標:(1)近期療效:療效判斷標準[10,11]:經(jīng)胸部增強CT掃描和胃鏡檢查:完全緩解(complete remission, CR):病灶完全消失;部分緩解(partial remission, PR):病灶減小≥30%;疾病穩(wěn)定(stable disease, SD):病灶體積趨于穩(wěn)定,無明顯增大或變小,病灶減小<30%,病灶增大<20%;疾病進展(progressive disease, PD):病灶增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。近期療效ORR(objective response rate)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)常見治療不良反應:本研究主要觀察消化道腫瘤放療常見胃腸道反應(嘔吐、腹瀉)及骨髓抑制。(3)放療相關(guān)不良反應:分為急性放射性損傷(放療期間及放療結(jié)束1個月內(nèi))和晚期放射性損傷(放療結(jié)束1個月～1年)。根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)急性放射損傷分級標準[12],分為輕度(Ⅰ/Ⅱ級反應)和中重度(Ⅲ/Ⅳ級反應);根據(jù)RTOG晚期放射損傷分級標準分為輕度(Ⅰ/Ⅱ級反應)和中重度(Ⅲ/Ⅳ級反應)。(4)生存率:出院后門診或電話隨訪,統(tǒng)計1年和2年的生存率。

4. 統(tǒng)計學方法:應用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.再程放療的近期療效:兩組比較,試驗組患者近期療效更高,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.667,P=0.010),詳見表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.常見治療不良反應發(fā)生率:兩組比較,試驗組患者的常見治療不良反應發(fā)生率更低,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.329,P=0.037),詳見表2。

表2 兩組常見治療不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

3.放療相關(guān)不良反應:兩組比較,試驗組患者的晚期中重度放射性損傷和急性中重度放射性損傷均更低,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.120,P=0.004;χ2=6.465,P=0.011),詳見表3、表4。

表3 兩組晚期放射性損傷發(fā)生率比較[n(%)]

表4 兩組急性放射性損傷發(fā)生率比較[n(%)]

4.生存率比較:兩組比較,試驗組患者的1年生存率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);雖然試驗組患者的2年生存率更高,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),詳見表5。

表5 兩組生存率比較[n(%)]

討 論

食管癌是危害人民群眾健康的常見惡性腫瘤,在我國尤為高發(fā)。根據(jù)既有食管癌數(shù)據(jù)表明,男性的發(fā)生率和病死率均高于女性,食管病變部位以中段最為常見。太行山脈區(qū)域為我國食管癌高發(fā)區(qū)域。食管癌的病因?qū)W研究表明,食管癌發(fā)病原因與患者居住地、生活習慣和環(huán)境有密切關(guān)系[13～15]。研究還發(fā)現(xiàn),食管癌發(fā)生與長期乙醇攝入過量、大量吸煙、過度肥胖、過量攝入亞硝酸鹽、喜食燙食、缺乏維生素等有密切關(guān)系[16, 17]。

食管癌在治療后,由于有殘存的癌細胞,造成了食管癌局部復發(fā)的可能性,多以局部未控或局部復發(fā)較為常見[18, 19]。對于既往接受過胸部放療且出現(xiàn)照射野內(nèi)復發(fā)食管癌患者,再程放療時更需特別注意鄰近器官及周圍正常組織的保護。

目前臨床常用放療設(shè)備為醫(yī)用直線加速器,其劑量率較高,通常為2～6Gy/min。放療常規(guī)分割單次劑量通常為1.8～2.0Gy,分3～7野照射,每次治療在幾分鐘內(nèi)即可完成[20,21]。放射生物學研究表明,正常組織細胞受照射后發(fā)生的放射性損傷,其損傷的修復對時間的依賴很大,在常規(guī)分割放療間隔時間內(nèi)來不及修復。PLDR放療克服了這一缺點,通過延長治療時間,使正常組織細胞在治療的過程中有足夠時間修復放射性損傷[22,23]。

目前臨床已有關(guān)于PLDR放療相關(guān)研究,主要應用于放療后復發(fā)的患者,研究病種多為頭頸部和胸部腫瘤,研究結(jié)果顯示,部分取得了顯著臨床效果,可以有效降低并發(fā)癥的發(fā)生,提高患者生活質(zhì)量[24]。PLDR放療優(yōu)勢主要通過以下兩種方式來實現(xiàn):(1)脈沖照射劑量,即腫瘤細胞的低劑量輻射超敏感度(low-dose hyper-radiosensitivity, HRS)/輻射抗性增強(increased radioresistance, IRR)的轉(zhuǎn)變劑量。(2)各脈沖照射之間的時間間隔,其選擇的主要根據(jù)是正常組織的亞致死損傷修復時間。近年來,國內(nèi)外有不少關(guān)于PLDR放療的小樣本量臨床研究,其中一些取得了顯著效果。Richards等[25]利用PLDR放療來治療乳腺癌患者,均為局部復發(fā),患者的療效及耐受性均良好。同樣,PLDR放療應用于胃癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,結(jié)果顯示,臨床效果顯著,能夠延長患者的生存期[26]。

本研究結(jié)果顯示,采用PLDR放療來治療復發(fā)食管癌的有效率更高,且患者的不良反應更低,且試驗組患者的1年生存率所占比例更高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。采用PLDR放療患者有更低的晚期和急性放射性損傷,這可以大大改善食管癌復發(fā)患者的生活質(zhì)量,進而提高患者的治療依從性和耐受性。較高的生存率也說明PLDR放療能夠延長患者生存期,其原因可能是放射性不良反應的降低,為患者保存了較好的器官功能和身體功能,為復發(fā)患者提供了更好的治療選擇。當然,PLDR放療也有明顯的缺陷,如單次治療時間長,對加速器損耗大,很難在醫(yī)療機構(gòu)大規(guī)模開展。

綜上所述,PLDR放療在復發(fā)食管癌的再程放療中效果較好,有效地提高了患者的生存率,改善了患者的生活質(zhì)量。但是本研究樣本量較小,導致結(jié)果可能有一定的偏倚,因此,需要開展更大樣本量的研究予以進一步證實。