抗黑色素瘤分化相關(guān)蛋白-5抗體、抗Ro-52抗體雙陽性的皮肌炎臨床特征分析

胡銀秀 王鵬宇 馮 媛 賈淑媛 任 英 劉 潔 曹 雪 張 巖

皮肌炎(dermatomyositis,DM)是一種以肌肉和皮膚損害(如Guttorn征和向陽性皮疹)為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性炎性疾病,間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是DM的常見并發(fā)癥,也是增加DM發(fā)生率和病死率的重要原因。DM患者體內(nèi)存在多種自身抗體,包括肌炎特異性抗體(myositis specific autoantibody,MSA)和肌炎相關(guān)性抗體(myositis associated autoantibody,MAA)。抗MDA5抗體為肌炎特異性抗體之一,該抗體陽性DM患者常合并快速進展性肺間質(zhì)病變(rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD),病死率明顯增高,多數(shù)患者死于進行性呼吸衰竭[1,2]。

在臨床工作中抗MDA5抗體陽性越來越受到關(guān)注,然而人們關(guān)注的焦點通常在MSAs,大多時間忽略了肌炎相關(guān)性抗體的作用,抗Ro-52抗體是最常見的MAA,該抗體可以和MSA同時出現(xiàn),與DM患者的肺間質(zhì)纖維化及其嚴(yán)重程度可能有關(guān)[3]。研究顯示,抗MDA5、抗Ro-52抗體雙陽性的DM患者較單純抗MDA5抗體陽性的患者預(yù)后更差,病死率更高,但關(guān)于抗MDA5、抗Ro-52抗體雙陽性患者的臨床特征描述較少[4,5]。高彥露等[6]研究了抗MDA5、抗Ro-52抗體雙陽性DM患者的臨床特征,但病例較少,僅有5例。本研究回顧性分析了47例抗MDA5抗體陽性DM患者的臨床資料,旨在了解抗MDA5抗體、抗Ro-52抗體雙陽性DM患者的臨床特征及預(yù)后情況,以期提高臨床醫(yī)師對其的認(rèn)識水平,最大程度地改善患者預(yù)后。

對象與方法

1.研究對象:收集2018年8月～2022年7月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院唐都醫(yī)院收治的抗MDA5抗體陽性的47例DM患者,其中女性30例,男性17例,男女性別比例為1∶1.76;患者年齡為19～81歲,平均年齡為49.46±14.27歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均滿足Bohan等[7]提出的DM分類標(biāo)準(zhǔn);②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他相關(guān)性肌病,如代謝相關(guān)性肌病、藥物相關(guān)性肌病、肌營養(yǎng)不良等;②合并其他結(jié)締組織病者,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、重疊綜合征等者;③合并惡性腫瘤者;④存在嚴(yán)重肝臟、腎臟、心臟疾病者;⑤有慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管哮喘、支氣管擴張等呼吸系統(tǒng)疾病者。該研究得到空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院唐都醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號:TDLL-第202210-11號)。

2.研究方法:根據(jù)抗Ro-52抗體是否陽性,將47例抗MDA5抗體陽性DM患者分為MDA5+Ro-52陽性組(n=23)和MDA5+Ro-52陰性組(n=24)。收集患者的相關(guān)信息,詳細(xì)記錄這些患者的一般資料(年齡、性別、病程)、臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、皮疹、皮膚潰瘍、甲周紅斑、肌痛、關(guān)節(jié)疼痛、氣短、乏力、咽痛、聲音嘶啞、縱隔氣腫)、實驗室指標(biāo)[血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶譜、凝血系列、免疫球蛋白補體系列、凝血系列、鐵蛋白(serum ferritin,SF)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein CRP)等]、輔助檢查(胸部CT、血氣分析結(jié)果等)。電話隨訪患者生存情況(是否死亡及死亡時間),隨訪截止時間為2022年9月30日?？筂DA5抗體、抗Ro-52抗體均由德國歐盟公司肌炎抗體免疫印跡法檢測。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料及臨床表現(xiàn)比較:兩組患者性別、年齡比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。MDA5+Ro-52陽性組皮膚破潰、甲周紅斑、向陽疹、V字征、咽痛、氣短、肌肉無力、吞咽困難、縱隔氣腫發(fā)生率均高于MDA5+Ro-52陰性組,但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),MDA5+Ro-52陽性組Gotton征發(fā)生率(95.65% vs 62.5%,P=0.01)及聲音嘶啞發(fā)生率(69.56% vs 37.5%,P=0.028)高于MDA5+Ro-52陰性組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05),詳見表1。

表1 兩組患者一般資料及臨床表現(xiàn)比較

2.兩組患者實驗室指標(biāo)比較:兩組患者的白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清球蛋白、肌酐、尿酸、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補體C3、補體C4、C反應(yīng)蛋白、FDP、D-二聚體比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。MDA5+Ro-52陽性組淋巴細(xì)胞計數(shù)[0.65(0.50, 0.81)×109/L vs 1.18(0.91, 1.63)×109/L,z=-3.821,P=0.001]、血清白蛋白[33.40(29.40, 35.67)g/L vs 37.25(32.65, 40.27)g/L,z=-3.325,P=0.001]均低于MDA5+Ro-52陰性組,乳酸脫氫酶水平[426.00(335.50, 605.50)U/L vs 260.00(217.50, 373.25)U/L,z=3.313,P=0.011]、血清鐵蛋白水平[1210.00(465.50, 2749.00)μg/L vs 366.00(150.25, 629.25)μg/L,z=2.856,P=0.004]均高于MDA5+Ro-52陰性組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05),詳見表2。

3.兩組患者血氣、RP-ILD發(fā)生率比較:MDA5+Ro-52陽性組動脈氧分壓[66.60(58.60, 86.80)mmHg vs 88.60(75.67, 95.72)mmHg,z=-2.373,P=0.018]、動脈血氧飽和度[90.40%(89.00%, 95.00%)vs 94.90%(90.50%, 97.73%),z=-2.353,P=0.019]均低于MDA5+Ro-52陰性組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),肺間質(zhì)病變的發(fā)生率(86.95% vs 70.83%)高于MDA5+Ro-52陰性組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而RP-ILD發(fā)生率[73.91% vs 25.00%,χ2=11.245,P=0.001]及病死率(43.47% vs 8.33%,χ2=7.630,P=0.006)均高于MDA5+Ro-52陰性組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表3、表4。

表3 兩組患者血氣分析的比較[M(Q1,Q3)]

表4 兩組患者RP-ILD發(fā)生率及預(yù)后情況比較[n(%)]

4.兩組患者預(yù)后分析:47例患者隨訪時間為0.5～47.0個月,中位隨訪時間為16個月。MDA5+Ro-52陽性組死亡10例(43.47%),其中6例死于RP-ILD,3例死于感染,1例死于心力衰竭;MDA5+Ro-52陰性組死亡2例(8.33%),均死于RP-ILD。兩組患者病死率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.630,P=0.006),生存曲線詳見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線圖

討 論

抗MDA5抗體作為一種肌炎特異性抗體,在DM的診斷中有極其重要的意義,該抗體由Sato等[8]于2005年在日本患者中發(fā)現(xiàn),該抗體陽性的DM具有獨特的臨床特征,包括典型的皮膚損害、血清鐵蛋白升高等,且合并RP-ILD的發(fā)生率高,總生存率低。研究認(rèn)為,RP-ILD是抗MDA5抗體陽性DM患者死亡的主要原因,因其預(yù)后差及病死率高而受到重視[9]。Ro-52蛋白是一種重要的免疫調(diào)節(jié)蛋白,當(dāng)免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的某些環(huán)節(jié)出現(xiàn)紊亂時,Ro-52蛋白周圍的生存環(huán)境遭到破壞,從而表現(xiàn)為免疫應(yīng)答能力過強,誘發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)生[10,11]?？筊o-52抗體曾被認(rèn)為是干燥綜合征的特異性抗體,近年來研究表明,抗Ro-52抗體在許多自身免疫性疾病中均有表達,在多發(fā)性肌炎/皮肌炎中具有診斷價值[12,13]。研究表明,單獨抗Ro-52抗體陽性的DM患者可以快速發(fā)展為RP-ILD,甚至有研究認(rèn)為,抗Ro-52抗體陽性是炎性肌病預(yù)后不良的因素[14]?？筂DA5抗體和抗Ro-52抗體由干擾素誘導(dǎo),或許兩者之間可形成特殊的具有免疫原性的新復(fù)合物。

既往研究顯示,抗Ro-52抗體、抗MDA5抗體雙陽性的DM患者較單純抗MDA5抗體陽性的患者預(yù)后更差,病死率更高[4]。本研究中共納入47例MDA5陽性病例,其中MDA5+Ro-52陽性組有20例出現(xiàn)ILD,MDA5+Ro-52陰性組有17例出現(xiàn)ILD,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但MDA5+Ro-52陽性組有17例出現(xiàn)RP-ILD(73.91%),MDA5+Ro-52陰性組僅出現(xiàn)6例RP-ILD(25%),且MDA5+Ro-52陽性組患者病死率為43.47%(n=10),MDA5+Ro-52陰性組病死率為8.33%(n=2),兩者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05),這與Temmoku等[5]研究結(jié)果一致。

血清鐵蛋白是一種主要與巨噬細(xì)胞活化相關(guān)的炎性細(xì)胞因子,血清鐵蛋白水平升高已被認(rèn)為是抗MDA5抗體陽性DM患者RP-ILD預(yù)后不良的危險因素之一,并且血清鐵蛋白水平與ILD的疾病活動度相關(guān)[15]。血清乳酸脫氫酶幾乎存在于所有組織細(xì)胞質(zhì)中,在組織發(fā)生損傷時,血清乳酸脫氫酶即釋放至細(xì)胞外,引起循環(huán)血中血清乳酸脫氫酶增高,在結(jié)締組織病相關(guān)的ILD中,肺泡損傷時肺Ⅱ型上皮細(xì)胞與內(nèi)質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生大量血清乳酸脫氫酶并釋放入血,進而引起血清乳酸脫氫酶水平增高[16]。血清乳酸脫氫酶水平也可以在一定程度上反映出肺部病變的活動程度。

本研究結(jié)果顯示,與MDA5+Ro-52陰性組比較,MDA5+Ro-52陽性組血清鐵蛋白、血清乳酸脫氫酶均明顯增高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05),提示抗MDA5+Ro-52陽性組更易出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部病變。另外,在本研究所收集的47例患者中,有2例出現(xiàn)縱隔氣腫,縱隔氣腫是DM的罕見及嚴(yán)重并發(fā)癥。Gono等[17]研究顯示,縱隔氣腫在抗MDA5抗體陽性DM患者中的發(fā)生率為15.04%,其中高達45%的患者在1個月內(nèi)死亡。Zhou等[18]報道了抗MDA5抗體陽性DM合并縱隔氣腫死亡病例的血清乳酸脫氫酶水平高于存活者。本研究所收集的2例縱隔氣腫患者均在MDA5+Ro-52陽性組,且均發(fā)生RP-ILD,并在1個月內(nèi)死亡,而且本研究發(fā)現(xiàn),該2例患者血清乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白水平均明顯增高。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),抗MDA5+Ro-52陽性組與MDA5+Ro-52陰性組比較,血清白蛋白及外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)均降低。血清白蛋白水平低,可能與DM患者血管病變多見、肌肉和其他靶器官中受損的毛細(xì)血管滲漏增加和胃腸道吸收異常有關(guān)。但Xu等[19]研究結(jié)果顯示,抗Ro-52抗體陽性患者與陰性患者比較,血清白蛋白水平無差異。這可能與納入的患者病情嚴(yán)重程度不同及樣本量偏小有關(guān),尚需進一步擴大樣本量。另外,有研究報道,合并ILD的抗MDA5抗體陽性DM患者肺泡灌洗液中存在大量淋巴細(xì)胞,且CD4/CD8比例增高,故推測發(fā)生外周血淋巴細(xì)胞減少的抗MDA5抗體陽性的患者可能是大量血清中的淋巴細(xì)胞遷移到肺泡參與該部位的免疫反應(yīng),導(dǎo)致血液中游離淋巴細(xì)胞減少,而遷移到肺泡的淋巴細(xì)胞激活細(xì)胞因子形成炎癥風(fēng)暴,最終導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡[20]。本研究結(jié)果顯示,MDA5+Ro-52陽性組動脈氧分壓及動脈血氧飽和度均低于MDA5+Ro-52陰性組,提示抗MDA5抗體、抗Ro-52抗體雙陽性DM患者預(yù)后更差,病死率更高。

既往研究顯示,合并抗Ro-52抗體與否與患者的年齡、性別以及是否有吞咽困難等無關(guān),但出現(xiàn)抗Ro-52抗體的患者可能更容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、技工手及ILD等。本研究結(jié)果顯示,MDA5+Ro-52陽性組Gotton征、聲音嘶啞的發(fā)生率高于MDA5+Ro-52陰性組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,而關(guān)節(jié)疼痛、技工手、吞咽困難等其他臨床表現(xiàn)在兩組間比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,這可能是因為本研究對象都是住院患者,樣本量小,不能反映整體人群的情況。

綜上所述,抗MDA5抗體、抗Ro-52抗體雙陽性的DM患者更容易出現(xiàn)血清乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白水平增高,血清白蛋白、外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)降低,且更易合并RP-ILD和低氧血癥,預(yù)后差,病死率高,需引起臨床醫(yī)生的重視。在臨床治療過程中,需密切監(jiān)測患者的血清乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白、血清白蛋白、外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)及血氣分析等指標(biāo),評估病情,及時調(diào)整治療方法。未來也有待于進一步擴大樣本量,同時進行更為深入的生存分析,探究抗體與疾病之間的關(guān)系,為臨床提供更多循證學(xué)證據(jù)。