中草藥聯(lián)合125I粒子治療難治性甲狀腺癌的應(yīng)用研究

李海峰 徐仁根 陳志軍 呂巧莉 何勤思 周 琳 吳 真

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù),中國新發(fā)甲狀腺癌病例數(shù)女性17萬,男性5萬,且近年來發(fā)病率逐漸上升[1]。多數(shù)甲狀腺癌患者經(jīng)手術(shù)、選擇性131I治療后預(yù)后良好,部分轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者在治療過程中或初始就失去分化表型,喪失攝碘能力,成為碘難治性分化型甲狀腺癌(radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC),而此類患者因其治療手段不足、死亡率較高[2-3]。美國甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association,ATA)指南中推薦RAIR-DTC患者不再適合給予進(jìn)一步的碘治療[4]。近年近距離125I粒子植入術(shù)治療腫瘤日漸受到臨床重視[5-6],已用于治療前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、骨轉(zhuǎn)移瘤、甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶等[7]。中醫(yī)藥被廣泛應(yīng)用于甲狀腺癌的輔助、支持治療,中醫(yī)學(xué)者對(duì)其有效成分機(jī)制進(jìn)行了研究[8]。中醫(yī)藥治療在延長患者生存期、改善患者體質(zhì)、增效減毒等方面作用較好。

本研究中草藥聯(lián)合125I粒子植入治療難治性甲狀腺癌,回顧分析32例患者125I粒子近距離植入治療難治性甲狀腺癌治療效果,不良反應(yīng),血清Tg水平,生存期等,探討本研究在治療難治性甲狀腺癌的可行性;為及早識(shí)別難治性甲狀腺癌患者,并為其他可能獲益的治療手段早期干預(yù)爭(zhēng)取時(shí)間。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 選取2018年3月至2022年6月我院收治的難治性甲狀腺癌患者32例,男性12例,女性20例,年齡為(55.78±12.81)歲。32 例患者均行外科手術(shù)治療,隨機(jī)分為中草藥聯(lián)合125I放射性粒子的研究組14例,對(duì)照組(無中草藥組)18例。研究組14例,男性6例,女性8例,年齡31～71歲,平均年齡(49.07±13.75)歲。對(duì)照組18例,男性8例,女性10例,年齡45～75歲,平均年齡(63.43±8.57)歲。2組患者均無重要器官的功能障礙,KPS評(píng)分>60分,2組資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),適應(yīng)證選取參照王俊杰等專家共識(shí)[9]。

1.1.2 器材 計(jì)算機(jī)三維系統(tǒng)治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning systern,TPS):北京航天科霖科技有限公司。18 G植入針,粒子槍,天津賽德生物技術(shù)有限公司;放射性125I 粒子:半衰期59.4 d,活度1.48×107～2.96×107MBq/粒,北京原子高科公司;粒子植入防護(hù)設(shè)備包括鉛圍裙、鉛眼鏡、鉛圍脖、鉛手套等。SPECT/CT儀Symbia T2,德國Siemens公司,CT掃描參數(shù):電流48 mA,電壓130 kV,層厚5 mm。

1.1.3 中藥草 姜竹茹、夏枯草各12 g,蜜枇杷葉、太子參、浙貝母、山藥各10 g,陳皮、佩蘭、甘草、木香、炒白扁豆各8g;白花蛇舌草、干姜、半枝蓮、重樓、砂仁、茯苓、木瓜、海金沙各6 g,醋五味子、黃連、制吳茱萸各3 g。用法為水沖服,每日1劑,分2服,飯后溫服。

1.2 治療計(jì)劃

患者于術(shù)前行CT掃描,術(shù)前依照腫瘤位置、鄰近重要器官、大小等確定其合適體位,再用真空負(fù)壓墊將其固定。將CT圖像DICOM格式傳輸至TPS計(jì)劃系統(tǒng),設(shè)定處方劑量為120 Gy,粒子活度為1.48×107～2.96×107MBq,用軟件勾畫腫瘤靶區(qū)體積( GTV)及毗鄰危及器官(OAR),勾畫靶區(qū)、模擬進(jìn)針路線、粒子排布、計(jì)算粒子數(shù)目等[10]。患者仰臥位或俯臥位,充分暴露靶區(qū)部位,常規(guī)消毒鋪巾,2%的利多卡因局部逐層浸潤麻醉,按照TPS計(jì)劃逐層布針。粒子植入時(shí)應(yīng)避開重要神經(jīng)及血管,觀察病人的疼痛、意識(shí)、呼吸等,監(jiān)測(cè)患者生命體征,手術(shù)完成后按壓穿刺點(diǎn)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

將患者腫瘤大小變化、疼痛等作為本研究125I 粒子療效評(píng)價(jià)指標(biāo),其中腫瘤大小參照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版。術(shù)后1、6、12 個(gè)月常規(guī) CT 復(fù)查,檢測(cè)腫瘤大小變化進(jìn)行局部控制率判定。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):所有目標(biāo)病灶消失,維持 4 周判定為完全緩解(CR);病灶長徑總和縮小≥30%,維持4 周判定為部分緩解(PR);病灶長徑總和縮小但未達(dá)PR 或有增加但未達(dá) PD 判定為穩(wěn)定( SD) ;病灶長徑總和增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶判定為進(jìn)展( PD)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有患者均順利完成粒子植入,未發(fā)生重要血管、神經(jīng)及氣管損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。根據(jù)英國哥倫比亞癌癥研究中心粒子植入質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)如下:研究組優(yōu)8例,良4例,優(yōu)良率85.71%;對(duì)照組優(yōu)6例,良7例,優(yōu)良率72.22%,研究組粒子植入質(zhì)量?jī)?yōu)良率高于對(duì)照組(χ2=0.839,P>0.05),見表1。

表1 2組患者粒子植入質(zhì)量評(píng)估的比較(例,%)

2.2 療效評(píng)價(jià)

隨訪12個(gè)月CT復(fù)查,檢測(cè)腫瘤大小變化進(jìn)行局部控制率判定:研究組患者完全緩解5例,腫瘤緩解率為78.57%,腫瘤控制率92.86%;對(duì)照組患者完全緩解4例,腫瘤緩解率為55.56%,腫瘤控制率72.22%,見表2。研究組患者在腫瘤緩解率、腫瘤控制率等方面優(yōu)于對(duì)照組,在控制腫瘤進(jìn)展方面具有一定優(yōu)勢(shì),見表2。

表2 2組患者治療效果的比較(例,%)

2.3 不良反應(yīng)

患者術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染,放射性骨壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥,治療后CT掃描、定期隨訪。研究組2例患者出現(xiàn)出血,1例患者出現(xiàn)低熱,1例患者出現(xiàn)炎癥;對(duì)照組3例患者出現(xiàn)出血,1例患者出現(xiàn)低熱,1例患者出現(xiàn)放射性粒子移位,3例患者出現(xiàn)不同程度炎癥。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=0.846,P>0.05),見表3。炎癥經(jīng)藥物治療可有效緩解;低熱患者體溫最高為38.5 ℃,3天后恢復(fù)正常。中草藥聯(lián)合粒子治療可有效改善粒子植入不良反應(yīng)發(fā)生率,提高患者生存質(zhì)量,患者早期疼痛緩解率明顯提升。

表3 2組患者不良反應(yīng)對(duì)比(例,%)

2.4 血清Tg水平

血清Tg是預(yù)測(cè)甲狀腺癌療效、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要指標(biāo)[11],本研究32例患者中僅有10例可用Tg水平進(jìn)行監(jiān)測(cè),對(duì)照組3例,研究組7例。研究顯示,第1、3、6和12個(gè)月Tg水平減少量,2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4,其中3例患者12月Tg水平有所升高。本研究中8例患者盡管Tg水平很低,但其腫瘤負(fù)荷仍較大;提示Tg水平與腫瘤直徑變化無明顯相關(guān)性。

表4 2組患者治療前后血清Tg水平比較/(μg·L-1)

2.5 隨訪

隨訪12個(gè)月,對(duì)照組CR4例,PR 6例,SD3例,PD5例,死亡3例,客觀緩解率為55.56%,疾病控制率為72.22%;研究組CR5例,PR 6例,SD2例,PD1例,客觀緩解率為78.57%,疾病控制率為92.86%。截止2023年6月,患者生存情況:對(duì)照組18例總生存期的均值為53.0個(gè)月(95% CI:45.75～60.25),最長為60.0個(gè)月,最短為15個(gè)月,其中3例患者死亡,生存期分別為15個(gè)月、17個(gè)月、22個(gè)月;研究組14例總生存期的均值為45.43個(gè)月(95% CI:40.57～50.29),最長60.0個(gè)月,最短為12.0個(gè)月。

3 討論

難治性甲狀腺癌是甲狀腺癌臨床診斷治療中的難點(diǎn),核醫(yī)學(xué)分子影像學(xué)手段在其判斷中的作用備受關(guān)注,18FDG PET/CT探查不攝碘甲狀腺癌及轉(zhuǎn)移灶,基于病灶分析得到的特異性、靈敏性可達(dá)80%和73.3%,且可提示病灶攝取18FDG與腫瘤組織去分化趨勢(shì)呈正相關(guān)[12];99mTc-MIBI顯像可用于難治性甲狀腺癌病灶的定位[13],68Ga-RGD PET可有效監(jiān)測(cè)難治性甲狀腺癌病灶[14]。難治性甲狀腺癌診斷體系亟待完善,其治療手段也在不斷研究發(fā)展中,目前可能獲益的治療手段如手術(shù)、放射治療、分子靶向治療等。靶向藥物治療的指征把握、療效及評(píng)估等仍存在爭(zhēng)議,如何增強(qiáng)療效、減輕不良反應(yīng),提高患者生存質(zhì)量仍是臨床研究中的重點(diǎn);難治性甲狀腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的放射治療的研究較少[15],缺乏不同局部治療措施的有效性、可耐受程度把握。

本研究?jī)H有31.25%患者可用Tg水平來評(píng)估腫瘤變化,其他患者Tg水平變化與患者腫瘤進(jìn)展無明顯相關(guān)性,對(duì)患者預(yù)后意義不明顯。難治性甲狀腺癌因腫瘤的失分化可能影響產(chǎn)生Tg能力,從而Tg水平變化不能很好的評(píng)估患者疾病進(jìn)展。

125I粒子植入的射線是低能γ射線,具有高傳能線密度、較高相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)、低氧增比等特性,可持續(xù)放出射線,對(duì)腫瘤的殺傷作用較大,可有效控制癌細(xì)胞的增殖和修復(fù)。125I粒子植入治療可使機(jī)體可產(chǎn)生免疫反應(yīng),出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、炎性反應(yīng)等并發(fā)癥。 對(duì)于不能耐受、并發(fā)癥患者,中醫(yī)中藥就是一種較為緩解、適用的方法。古人認(rèn)為甲狀腺癌病因主要是肝郁脾虛,氣滯痰濁,情緒和飲食影響;正氣本虛,瘀毒內(nèi)聚等。本研究病例中有14例患者均采用口服湯藥,中草藥可以提高患者自身的免疫力,減輕患者不良并發(fā)癥,提高了患者抗癌能力,降低治療副反應(yīng)等[16]。

該研究仍有不足,如患者例數(shù)較少,需大樣本來驗(yàn)證研究;此外由于隨訪時(shí)間限制,大部分患者未出現(xiàn)終點(diǎn)事件等,無法進(jìn)行病灶與預(yù)后分析。中草藥聯(lián)合125I治療難治性甲狀腺癌有著極大潛力,中草藥在治療過程中缺乏量化標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)加大樣本量及完善相關(guān)臨床研究,這也是本研究下一步待解決的問題。

中草藥聯(lián)合125I粒子治療可使難治性甲狀腺腫瘤有效控制并發(fā)癥、不良反應(yīng)得到提高,對(duì)難治性甲狀腺腫瘤治療規(guī)范化具有一定的應(yīng)用價(jià)值。中草藥聯(lián)合125I粒子治療可使難治性甲狀腺腫瘤能夠保證治療方案的有效實(shí)施,值得臨床推廣應(yīng)用,而更多經(jīng)驗(yàn)總結(jié)仍需在后續(xù)開展的工作中進(jìn)行。