瞼板腺癌的治療研究進展

黃文停 綜述,劉慧霞 審校,倪夢圓

(武警安徽省總隊醫(yī)院眼科,安徽 合肥 230041)

瞼板腺癌是我國居民眼瞼常見的惡性腫瘤,發(fā)病率僅次于基底細胞癌,位居我國眼瞼惡性腫瘤第2位[1]。瞼板腺癌又稱麥氏腺癌,是源于機體瞼板腺和睫毛的皮脂腺癌,好發(fā)于中老年人群,女性發(fā)病率高于男性[2],左右眼無區(qū)別,多發(fā)于上瞼(39%～50%),因上瞼的瞼板腺數量較下瞼更多[3]。瞼板腺癌臨床表現多樣化,病程遷延,大多數患者病程早期無典型臨床癥狀,可表現為位于皮下、瞼板內、近瞼緣的無痛堅硬的結節(jié)或局部眼瞼的硬化增厚。其中高達50%的腫瘤在初次活檢時被誤診[4],常誤診為慢性眼瞼結膜炎、瞼板腺囊腫或角膜結膜炎,也可能與其他惡性腫瘤相混淆,包括鱗狀細胞癌、基底細胞癌、眼部淋巴瘤、轉移瘤或梅克爾細胞瘤[5-6]。由于其惡性程度較高,有明顯的浸潤性,可局部擴散侵犯結膜或眼眶,也可遠處轉移到耳前、頜下或腮腺淋巴結[7],預后不良,且復發(fā)率高[8-9],由于易誤診、高復發(fā)、局部擴散及遠處轉移的特點,早期正確的診斷和及時適當的治療對患者極其重要。

1 手術治療

1.1腫瘤切除 手術切除是瞼板腺癌首選的治療方法。瞼板腺癌因其部位的特殊性,不僅要求切除瘤體完全徹底,還要求腫瘤切除后面部的外觀及眼瞼功能良好,因此手術方式的選擇尤為重要。主要依據其病變的部位、瘤體的大小、浸潤的深度及全身情況而定。近年來,隨著對Mohs顯微外科手術認識的不斷加深,應用Mohs顯微手術和冰凍切片相結合的方法處理瞼板腺癌,在完全切除腫瘤防止復發(fā)的同時,可最大限度保留眼瞼的正常組織,降低眼瞼修復的難度,已取得良好的療效[10]。此法不僅可檢測病灶面,還能檢測病灶底部有無殘留,可達到最高的治愈率,能最大限度保留正常組織,避免手術創(chuàng)面不必要的擴大,對于眼瞼美容修復非常重要。1980年DIXON等[11]用Mohs顯微外科手術治療1例87歲眼瞼皮脂腺癌白人女性患者,隨訪30個月,未見復發(fā),保留了正常的眼瞼功能,美容效果滿意。SPENCER等[12]采用Mohs顯微手術切除18例眼瞼皮脂腺癌患者,隨訪37個月,局部治愈率約為88.9%,由此指出Mohs顯微手術可明顯降低術后復發(fā)率和轉移率。郝曉軍等[13]、RATZ等[14]研究結果顯示,采用Mobs顯微手術分別切除瞼板腺癌8、3例,隨訪觀察超過3年無復發(fā),進一步支持了治療瞼板腺癌應考慮Mohs手術的觀點。

盡管Mohs手術在不斷發(fā)展和進步,但新鮮組織技術、水平組織切片和重建前的切緣控制仍然是微創(chuàng)手術的基礎。需要術者具有熟練的手術技巧和相關科室扎實的組織病理學基礎,往往還需要專業(yè)護理人員進行護理,因此Mohs顯微外科手術在我國的發(fā)展任重而道遠。

1.2術后眼瞼重建 瞼板腺癌切除后,眼瞼的完整性遭到破壞,缺損不僅影響顏面部的外觀還影響眼瞼的功能。眼瞼由前板層和后板層組成,前板層包括皮膚、皮下組織和眼輪匝肌,后板層包括瞼板和結膜[15]。根據眼瞼缺損的層次分為前層缺損、后層缺損及全層缺損,而瞼板腺癌的治療以手術擴大切除為主,多造成瞼板全層缺損。據悉,<30%的眼瞼缺損原則上可以直接縫合,然而大多數的眼瞼腫瘤切除后的缺損均在50%以上,無法直接縫合,需要進行眼瞼重建[16]。其中,瞼板作為眼瞼的支架結構,一方面維持眼瞼的穩(wěn)定性;另一方面瞼板中瞼板腺分泌的油脂具有穩(wěn)定淚膜的作用,因此,瞼板腺的結構與功能對于眼表健康十分重要。故在修復眼瞼缺損過程中,瞼板重建是關鍵。

目前,瞼板的替代物有自體瞼板、硬腭黏膜、異體鞏膜、異體瞼板、鼻中隔軟骨、鼻黏膜復合移植片、耳廓軟骨組織或異體瞼板瞼結膜復合物等[17]。此外,徐玲等[18]提出新興瞼板修復材料——Medpor生物種植體,其是一種生物合成材料,性能穩(wěn)定,組織相容性好,感染和植入物脫出發(fā)生率少,眼瞼成形好,但因其價格昂貴未能廣泛應用。平時常見的修復技術包括各種轉瓣、皮片移植、自體瞼板移植、自體硬腭黏膜移植、Hughe術、Cutler-Beard術、Mustard術等,部分手術需要二次切開成形。隨著眼瞼缺損手術方式的改進,重建方法越來越豐富,各學者給出自己的處理方法。面對大面積的眼瞼缺損,RAJAK等[19]使用螺旋槳皮瓣、TOFT等[20]采用游離瞼板移植和帶外側蒂肌皮瓣聯合游離植皮,劉兆川等[21]和王星星等[22]利用顳部眼輪匝肌蒂皮瓣聯合不同的后板層進行重建,效果良好。此外,LEE等[23]使用鼻中隔軟骨黏膜移植物聯合Fricke皮瓣對1例眼瞼皮脂腺癌患者術后上瞼缺損進行再造,效果滿意。IWANAG等[24]針對瞼板癌術后廣泛、全層上眼瞼缺損利用復合前臂橈側劈開掌長肌重建右上瞼,術后隨訪5年,沒有腫瘤復發(fā)和角膜疼痛,眼瞼開合功能正常。YANO等[25]對8例因惡性腫瘤接受下眼瞼廣泛切除術造成下眼瞼全層缺損超過25%的患者,采用Hughes皮瓣和swing皮瓣進行了二期眼瞼重建,隨訪1年,均未觀察到眼瞼美容及功能性問題。更有學者對手術方式進行改良,取得良好的手術效果。其中EKIN等[26]采用改良Hughes手術和不同類型的前板層重建術治療下眼瞼缺損的58例患者,獲得了長期的功能和美容效果,由此指出改良Hughes手術是修復下眼瞼大面積缺損的一種合適的方法。王康等[27]采用改良Cutler-Beard皮瓣重建瞼板腺癌術后上瞼全層缺損,利用自身組織進行修復,保留了瞼緣的正常結構和瞼板腺的正常功能。

腫瘤切除術后,眼瞼的重建至關重要,功能與美學缺一不可,不僅需要臨床醫(yī)生有嫻熟的手術技巧,還需要進一步發(fā)展效果更好、創(chuàng)傷更小的手術方式。

2 放射治療(放療)

既往認為,瞼板腺癌對放療并不敏感,不能將放療作為常規(guī)的治療方法。但YEN等[28]認為放療有效,并指出當照射劑量大于55 Gy時,放療可作為瞼板腺癌的根治性治療方法。杜珂等[29]將26例瞼板腺癌患者分為單純手術組10例和手術加術后放療16例,得出術后進行放療可降低局部腫瘤復發(fā)率,延長無病進展生存期的結論。也有學者指出對于復發(fā)性眼瞼皮脂腺癌患者,術后再次放療可以提高長期疾病控制率和存活率[30]。

隨著科技的進步,近距離放療法出現,這種療法存在創(chuàng)傷小、療效肯定優(yōu)點。STEPHENS等[31]提出利用表面高劑量率的近距離放療治療下眼瞼癌,PAGLIARA等[32]提出介入放療(IRT近距離放療)可用作小的眼瞼癌患者的獨立治療、高?；颊叩男g后治療及局部復發(fā)患者的挽救治療,并指出對于眼瞼和眼表癌患者,介入性放療是一種有效且耐受性良好的治療方法,可以用作主要或輔助治療。也有超分割放療用于眼瞼癌治療的相關報道,其中,金梅良等[33]大膽用超分割短療程放療治療瞼板腺癌3例,將劑量控制在42～48 Gy,放療結束時發(fā)現腫瘤均有不同程度縮小,隨診觀察2～4周后局部腫瘤基本消失。

3 化學治療(化療)

化療一般作為瞼板腺癌術后的輔助治療,常用于病理證實有淋巴結轉移或遠處轉移的患者。MEHTA等[34]指出,隨著腫瘤學領域的進步,靶向治療為一些晚期惡性腫瘤創(chuàng)造了新的治療模式,需要進一步的研究來了解眼瞼癌的發(fā)病機制,確定潛在的治療靶點,并提出許多表皮生長因子受體抑制劑目前正在開發(fā)中,后期需要進一步評估。因此,對眼瞼腫瘤發(fā)病機制的深入研究會促成有效的靶向治療,從而改善許多患者的預后。KALIKI等[35]報道了新輔助全身化療治療10例廣泛眼瞼皮脂腺癌的研究,其中所有患者每3周接受1次順鉑/卡鉑和5-氟尿嘧啶的聯合新輔助全身化療,3個周期后,腫瘤基底直徑的平均百分比縮小為74%,且無嚴重不良反應。由此提出眼瞼皮脂腺癌的新輔助化療可以顯著減少腫瘤體積,對于有區(qū)域淋巴結轉移的患者可免于行根治性頸淋巴結清掃術,降低全身轉移的風險,延長患者無病生存期。

4 冷凍治療

冷凍治療主要用于各種皮膚病變治療,目前也是實體腫瘤無法通過手術切除的治療手段。冷凍作為一種破壞性的治療方法,可通過細胞凋亡和壞死、局部微循環(huán)改變和免疫調節(jié)等方式破壞病變細胞,從而清除皮膚病變和惡性腫瘤[36],是眼瞼腫瘤手術切除的一種重要替代方法。MOESEN等[37]對100例直徑達8 mm的原發(fā)性眼周基底細胞癌患者進行液氮冷凍治療,隨訪觀察5年,36%失訪,復發(fā)率為8%,說明冷凍療法比手術切除眼周區(qū)域這種大小的腫瘤有一定的優(yōu)勢,但長期的隨訪是必須的。郭祥文等[38]用液氮冷凍治療術治療10例瞼板腺癌患者,均痊愈,隨訪觀察l～5年,3例復發(fā),后經反復冷凍治療后,病情穩(wěn)定,療效滿意。冷凍治療后瘢痕菲薄易恢復,留有色素脫失或沉著的患者,一般在6個月左右膚色恢復正常[39]。因此對于難以耐受手術或不愿手術的患者,冷凍治療是值得參考的治療方法。

5 光動力療法(PDT)

PDT是利用光動力效應治療疾病的一種技術。是一種有氧分子參與的伴隨生物效應的光敏化動態(tài)反應過程,其利用高度特異性的腫瘤單克隆抗體為載體,將光敏劑直接引導到腫瘤病灶內,也可增強光敏劑在腫瘤或病變細胞內的選擇性分布。這種靶向PDT有助于特異性地殺傷腫瘤細胞,提高PDT的效率[40]。其選擇性好,安全性高,主要作用點是光照區(qū)的局部病變組織,不累及周邊的正常組織,可能產生的不良反應是皮膚光毒性反應、局部誘發(fā)的非特異性炎性反應。目前,選擇PDT治療眼瞼腫瘤已逐漸成熟起來。其中PDT治療眼瞼鱗狀細胞癌[41]、眼瞼基底細胞癌[42]已被報道并獲得良好的治療效果,相信憑借其選擇性高、不良反應少的特點,在瞼板腺癌的治療中也會前景廣闊。

6 基因治療

隨著分子生物學水平的不斷發(fā)展,科研學者開始從分子水平探討腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后,越來越多的靶基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中被發(fā)現,靶向治療藥物也被大量研發(fā)出來。而對瞼板腺癌的分子生物學的研究較少,對于多中心起源的瞼板腺癌,科研學者認為其可能是由多基因調控。

眾多學者進行瞼板腺癌分子水平的研究,提出nm23基因、p53基因、rim23基因mRNA和c-myc基因,p21、p53蛋白、p16蛋白,nm23-H1和Tiam11等這些相關基因、蛋白表達量的高低可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程,分化程度,轉移率及預后相關,并可能成今后瞼板腺癌治療的靶點。如SONG等[43]提出了lncRNAs和mRNAs 2個新候選基因,LncRNAs可能通過競爭性內源性RNA調控模式在瞼板腺癌的發(fā)展中發(fā)揮重要作用,并參與瞼板腺癌的分子發(fā)病機制,該發(fā)現為瞼板腺癌發(fā)病機制提供了新的見解,將有助于探索瞼板腺癌的治療靶點。也有研究表明,PTGS2的mRNA表達水平在瞼板腺癌中顯著增加,因此被認為是瞼板腺癌治療的新靶點[44]。何雄浩等[10]指出關于雌激素、孕激素和雄激素受體表達的研究可能提示激素療法在皮脂腺癌治療中的潛在作用。也有學者發(fā)現瞼板腺癌患者端粒酶活性明顯增高,提出端粒酶可能是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一,抑制端粒酶活性有可能成為瞼板腺癌的新型療法之一[45]。廣大學者不斷對瞼板腺癌的治療進行研究探索,OKU等[46]用冷凍破碎儀Skmill從瞼板中獲得足夠數量、高質量的來自人類瞼板的基因組DNA和總RNA,為未來皮脂腺癌的遺傳和基因表達研究提供理想的參考數據,從而為其治療探索新的方向。

7 展 望

瞼板腺癌由于易誤診、高復發(fā)、高轉移的特點應早期發(fā)現、早期治療。目前,手術切除仍是瞼板腺癌的首選治療方法,術后的眼瞼重建是關鍵,需兼顧眼瞼功能與美容。隨著對瞼板腺癌發(fā)病機制的不斷研究,對手術方式的改進、放化療方法研究的深入、PDT的覆蓋及瞼板腺癌相關基因的發(fā)現,瞼板腺癌的診斷治療將一步步走向成熟,相信將來會不斷地有創(chuàng)傷更小、恢復更快、患者更易接受的治療方案。