鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑對比曲安奈德鼻噴霧劑治療慢性鼻-鼻竇炎療效和安全性的Meta分析和試驗序貫分析Δ

魏振鋆，習元堂，袁麗宜，徐思婷，邱寶珊（.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣州50405；.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣州 50405；3.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州 50405）

慢性鼻-鼻竇炎（Chronic rhinosinusitis）是一種鼻腔和鼻竇黏膜慢性炎性反應性的疾病，是耳鼻喉科的常見病，也是多發(fā)病，近年來隨著空氣和環(huán)境質(zhì)量不斷惡化，慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)病率也逐年增加[1]?；颊叨啾憩F(xiàn)為鼻塞、流涕、打噴嚏、頭昏頭痛，嚴重者還會伴有嗅覺減退，甚至還會出現(xiàn)面部腫脹等癥狀，嚴重影響患者的身心健康，工作和學習質(zhì)量也受到影響[1-2]。臨床上對于慢性鼻-鼻竇炎的患者多采用化學藥治療，曲安奈德鼻噴霧劑是目前臨床上常用的治療藥物，在改善患者的鼻部癥狀、減輕炎癥反應方面具有較好的療效，但在恢復患者鼻黏膜纖毛傳輸功能方面療效不理想[3]。鼻淵通竅顆粒是在傳統(tǒng)中醫(yī)理論和中藥學理論指導的基礎上，結(jié)合現(xiàn)代工藝制成的中藥制劑，對慢性鼻-鼻竇炎具有較好的臨床療效，同時在改善患者鼻黏膜纖毛傳輸功能方面也具有較好的臨床療效，已有不少臨床研究證實[4-12]，但是以鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑的隨機對照試驗（RCT）規(guī)模均較小，單個RCT論證強度較弱，因此，本研究采用Meta分析的方法對現(xiàn)有的鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑治療慢性鼻-鼻竇炎的RCT進行系統(tǒng)、定量的綜合評價分析，對在曲安奈德鼻噴霧劑的基礎上加用鼻淵通竅顆粒的臨床療效和安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

本研究的設計和執(zhí)行是嚴格按照系統(tǒng)評價和Meta分析報告（PRISMA聲明）來完成的[13]。

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法均納入研究，語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床確診為慢性鼻-鼻竇炎的患者，西醫(yī)診斷標準參照《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南（2012年，昆明）》[14]中相關診斷標準，具體為鼻部主要癥狀（流膿性、黏性鼻涕并伴有鼻塞）、鼻部次要癥狀（感覺減退或喪失，頭面部脹痛感），鼻部查體見鼻腔中鼻道、嗅裂有黏膿性分泌物，中鼻道有鼻息肉或黏膜水腫、充血，鼻部CT掃描顯示鼻竇口黏膜病變或竇口鼻道復合體。中醫(yī)診斷標準參考《中醫(yī)耳鼻咽喉口腔科學（第2版）》[15]中有關鼻淵的診斷標準，同時結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學鼻部查體，輔助檢查包括鼻竇X線片、鼻內(nèi)鏡和CT。納入患者在性別、年齡、病程方面無限制。

1.1.3 干預措施 對照組患者每日給予曲安奈德鼻噴霧劑220 μg/次噴鼻，1次/d，試驗組患者在對照組治療的基礎上給予鼻淵通竅顆粒15 g/次，口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療10周，同時任何一組沒有除干預措施以外的其他治療措施。

1.1.4 結(jié)局指標 ①臨床總有效率，評定標準參照《慢性鼻竇炎及鼻息肉臨床分型及內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)療效評定標準》[16]：臨床總有效率＝（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/患者例數(shù)×100%。其中治愈為患者鼻部癥狀、頭昏頭痛接近或完全消失，CT檢查提示竇腔恢復正常；顯效為患者鼻部癥狀、頭昏頭痛基本消失，X線檢查顯示鼻竇腔基本恢復正常；有效為患者鼻部癥狀、頭昏頭痛有所減輕，鼻塞及黏膿涕減少，X線檢查提示鼻竇腔存在輕度的模糊；無效為患者臨床癥狀未得到改善甚至有加重或惡化的趨勢；②鼻黏膜纖毛傳輸速率（MTR）；③鼻腔分泌物中白細胞介素5（IL-5）、IL-8水平；④治療后鼻腔鼻竇結(jié)局測試-20（SNOT-20）評分（包括情感、睡眠、鼻部癥狀、相關癥狀四個方面，評分越低表示生活質(zhì)量越好）、視覺模擬（VAS）評分（包括嗅覺、鼻塞、頭痛、流涕四個方面，評分越低表示該疾病對患者的日常生活質(zhì)量和工作影響越?。und-Mackey鼻竇CT評分（評分越低表示鼻部病變越?。虎莶涣挤磻◥盒?、皮疹）發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 排除綜述、摘要、病例報告、個人學術(shù)見解、會議報告、重復發(fā)表或者數(shù)據(jù)重復的文獻、干預措施不符合的文獻、結(jié)局指標不全或者無法提取的文獻。

1.2 檢索策略

由兩位研究者獨立進行文獻檢索，檢索范圍包括英文數(shù)據(jù)庫Embase、PubMed、Cochrane圖書館等，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)等。英文檢索詞包括“Biyuantongqiao granules”“Triamcinolone acetonide nasal spray”“Chronic rhinosinusitis”“CRS”“Randomized controlled trial”“Controlled trial”“Clinical observation”等；中文檢索詞包括“鼻淵通竅顆?！薄扒材蔚卤菄婌F劑”“慢性鼻-鼻竇炎”“隨機對照試驗”“對照試驗”“臨床觀察”，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年12月8日。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 剔除重復文獻后，由兩位研究者獨立閱讀文獻的題目和摘要，必要時閱讀全文，根據(jù)納入和排除，篩選出符合的文獻，并由該兩位研究者核對，如有爭議，則由第三位研究者來決定。提取的信息主要包括作者姓名、發(fā)表時間、隨機實施的具體過程、盲法和分配隱藏實施的具體過程、干預措施、結(jié)局指標、脫落和失訪等。

1.3.2 質(zhì)量評價 納入研究的質(zhì)量評價按照Cochrane偏倚風險評估工具5.1.0的條目要求完成[17]，包括：①隨機序列的產(chǎn)生；②盲法的分配；③研究者和參與者的盲法；④結(jié)果評估的盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源7個條目，評價結(jié)果以“高風險”“未知”“低風險”來表示。其中，“高風險”代表該部分實施方法錯誤，“低風險”代表正確，“不清楚”代表該研究缺少對本部分的描述[18]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析，計數(shù)資料以相對危險度（Risk ratio，RR）表示，計量資料采用均數(shù)差（Mean difference，MD）來表示，所有資料均采用95%置信區(qū)間（CI）進行分析。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，檢驗水準α＝0.05，當各研究異質(zhì)性較小時（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應模型進行合并分析[19-20]，否則采用隨機效應模型進行合并分析。結(jié)合不同研究權(quán)重占比進行敏感性分析[21]，并采用倒漏斗圖法、Egger’s檢驗評估發(fā)表偏倚[22-23]，采用TSA 0.9軟件對臨床總有效率進行試驗序貫分析（TSA）[24]。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選

初檢共收集到31篇文獻，全部為中文，采用Endnote X7剔除重復文獻后剩余14篇，閱讀題目、摘要、全文等后納入9篇（項）RCT[4-12]，合計998例患者，篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖Fig 1 Flow chart of literature search

2.2 納入研究基本信息

所有納入的研究均于2016－2018年間以中文形式出版，治療周期均為10周，患者年齡為18～59歲，最小樣本量為80人，最大樣本量為148人。納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

表1 納入研究基本信息Tab 1 General characters of included studies

有7項RCT[4，6-11]報告采用了隨機數(shù)字表法，2項研究[5，12]在隨機方面存在高風險，沒有任何一項研究提及分配隱藏及盲法實施的情況，結(jié)果評估是否采用盲法、是否選擇性報告結(jié)果、是否存在其他偏倚來源的信息，均為不清楚。納入研究偏倚風險情況見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

圖2 偏倚風險條圖Fig 2 Bar graph of bias risk

2.4.1 臨床總有效率 9項研究[4-12]報道了臨床總有效率，共涉及998例患者。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.93，I2＝0），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果表明，試驗組患者的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.20，95%CI（1.14，1.26），P＜0.001] ，詳見圖3。

圖3 臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the total clinical response rate

2.4.2 MTR 4 項研究報道了 MTR[4，6，10-11]，共涉及 476例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.83，I2＝0），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果表明，試驗組患者的MTR顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－ 231.74，95%CI（－ 291.89，－ 171.58），P＜0.001] ，詳見圖4。

圖4MTR的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the MTR

2.4.3 鼻腔分泌物中IL-5、IL-8水平 2項研究[4，9]報道了鼻腔分泌物中IL-5水平，共涉及246例患者，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.005，I2＝73%），采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果表明，試驗組患者的IL-5水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－0.86，95%CI（－1.37，－0.35），P＜0.001] ；2項研究[4，9]報道了鼻腔分泌物中IL-8水平，共涉及246例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.91，I2＝0），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果表明，試驗組患者的IL-8水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－0.50，95%CI（－0.76，－0.25），P＜0.001] ，詳見圖5。

圖5 IL-5、IL-8水平的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the levels of IL-5 and IL-8

2.4.4 SNOT-20評分、VAS評分、Lund-Mackey鼻竇CT評分 2項研究[5，9]報道了SNOT-20評分、VAS評分、Lund-Mackey鼻竇CT評分的具體情況，共涉及226例患者，逐項進行合并，試驗組患者鼻部SNOT-20評分、VAS評分、Lund-Mackey鼻竇CT評分方面均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2SNOT-20評分、VAS評分、Lund-Mackey鼻竇CT評分的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis of SNOT-20 score，VAS score and Lund-Mackey nasal sinus CT score

2.4.5 不良反應發(fā)生率 4項[5-6，8-9]報道了不良反應的發(fā)生率，共涉及440例患者，主要的不良反應為惡心、皮疹，其余5項研究均未報道不良反應發(fā)生的情況，僅對4項[5-6，8-9]研究進行合并分析。結(jié)果提示，兩組患者不良反應發(fā)生率的比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 不良反應發(fā)生率的Meta分析Tab 3 Meta-analysis of the incidence ofADR

2.5 發(fā)表偏倚和敏感性分析

采用倒漏斗圖法檢測臨床總有效率相關研究的發(fā)表偏倚，發(fā)現(xiàn)倒漏斗圖對稱性尚可，Egger’s檢驗的結(jié)果為t＝0.21，P＝0.841，提示納入研究不存在發(fā)表偏倚。剔除最大和最小權(quán)重的研究，或改變合并模型來進行數(shù)據(jù)再分析，提示在剔除最大權(quán)重的RCT[10]后，結(jié)果為[RR＝1.20，95%CI（1.13，1.26），P＜0.001] ，而剔除最小權(quán)重的 RCT[11]后，結(jié)果為[RR＝1.20，95%CI（1.13，1.26），P＜0.001] ；改變合并模型后，結(jié)果為[RR＝1.19，95%CI（1.13，1.25），P＜0.001] ，提示與原結(jié)論無明顯差異，敏感性不高，尚可認為整個研究結(jié)果較為穩(wěn)定、可信。臨床總有效率的倒漏斗圖見圖6。

圖6 臨床總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Funnel plot of the total clinical response rate

2.6 TSA

對慢性鼻-鼻竇炎患者臨床總有效率指標進行TSA，Ⅰ類錯誤概率α設定為0.05，Ⅱ類錯誤概率β設定為0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），根據(jù)臨床總有效率的Meta分析結(jié)果設置對應的參數(shù)值，進行序貫分析。結(jié)果，第2個研究[10]納入時樣本量已越過傳統(tǒng)界值和TSA界值，提前得到肯定結(jié)論，與上述Meta分析結(jié)果一致，RIS為272例，樣本量已達到RIS，提前得到肯定結(jié)論，因此，可認為對比單獨的曲安奈德鼻噴霧劑治療，鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑治療慢性鼻-鼻竇炎可提高患者的臨床總有效率，而且證據(jù)可靠。臨床總有效率的TSA見圖7。

圖7 臨床總有效率的試驗序貫分析Fig 7 TSAanalysis of the total clinical response rate

3 討論

曲安奈德鼻噴霧劑是目前臨床上常用的治療慢性鼻-鼻竇炎的藥物，亦屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，在改善患者鼻部癥狀、減輕鼻部炎癥反應方面具有較好的臨床療效，但在恢復鼻黏膜纖毛傳輸功能方面效果不理想[9]。鼻淵通竅顆粒是結(jié)合中醫(yī)學和中藥學理論，基于現(xiàn)代工藝制成的特色中藥制劑，具有疏風宣肺、清熱解毒、宣通鼻竅的作用[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明，鼻淵通竅顆粒中的黃芩含有多種有效成分，這些成分具有抗菌、消炎的作用，對多種致病菌具有抑制甚至殺滅作用，同時還能通過降低毛細血管的通透性來減輕充血、水腫的情況；鼻淵通竅顆粒中的辛夷所含有的揮發(fā)油還具有抗組胺的作用，可以起到收縮鼻黏膜血管的效果[25]，因此，鼻淵通竅顆?？衫弥兴帍头降膬?yōu)勢，通過多種途徑、多個靶點、多個層面對機體進行調(diào)節(jié)，綜合發(fā)揮作用，在改善癥狀的同時消除病因，達到標本兼治的效果，兩藥合用，體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的思想。

本研究結(jié)果提示，相比單純的曲安奈德鼻噴霧劑治療，鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑在提高患者的臨床總有效率，降低鼻腔分泌物中IL-5、IL-8水平，降低MTR，改善患者鼻部SNOT-20評分、VAS評分、Lund-Mackey鼻竇CT評分方面均具有明顯的優(yōu)勢，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05），倒漏斗圖分析和Egger’s線性回歸結(jié)果提示納入研究不存在發(fā)表偏倚，敏感性分析表明結(jié)果穩(wěn)定、可信。TSA提示鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑治療慢性鼻-鼻竇炎可提高患者的臨床總有效率，而且證據(jù)可靠。在安全性方面，兩組患者均有不同程度的惡心和皮疹，但兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑的安全性較好。

本研究的優(yōu)點包括，本研究首次以系統(tǒng)評價的方式評價了鼻淵通竅顆粒聯(lián)合曲安奈德鼻噴霧劑治療慢性鼻-鼻竇炎的臨床療效和安全性；此外，本研究所有納入研究的患者所使用的曲安奈德鼻噴霧劑的規(guī)格、用量、服法大致相同，一致性較好，提高了結(jié)果的穩(wěn)定性；另外，本研究利用了TSA法對結(jié)果的穩(wěn)健性進行了評價，提前得到肯定結(jié)論，表明證據(jù)可靠。但本研究也存在著一定的局限性：首先，本研究僅僅納入9項研究，且大部分研究均是來自于單中心小樣本的研究，會有一些不足之處，盡管Meta分析提高了證據(jù)強度，但最終結(jié)論仍需要更多多中心、大樣本的研究或更高級別的Meta分析來驗證本研究的結(jié)論；其次，本研究所納入的研究在隨機方面做的較好，但對于分配隱藏或盲法的細節(jié)描述均不清楚，因此，所納入研究整體質(zhì)量不高，尚不能得出最終結(jié)論；再次，納入研究的隨訪時間均較短，同時有5項研究未報告具體的不良反應，尚不能預測鼻淵通竅顆粒遠期的臨床療效和安全性；最后，由于納入的研究均在中國，甚至中國的局部地區(qū)，目前尚不清楚本研究結(jié)論是否也同樣適用于其他地區(qū)或其他人種?？傮w來說，本研究結(jié)論尚需高質(zhì)量、大規(guī)模、多中心的RCT來進一步證實。