鋅制劑治療頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎療效的Meta分析Δ

徐馨甜，李紅霞，祝紅達(dá)，金鑫（.湖北省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，武漢430079；.湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院，武漢 430068；3.湖北省腫瘤醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，武漢 430079）

放療作為頭頸部腫瘤常用的治療手段，其本身帶來的毒性和副作用也影響著患者的生存質(zhì)量與治療效果，放射性口腔黏膜炎即是頭頸部腫瘤放療過程中常見的并發(fā)癥[1]。一些具有抗氧化和清除自由基作用的藥物，在臨床上作為放療毒副反應(yīng)的防護(hù)劑予以研究[2]，鋅制劑是臨床常用的具有抗氧化作用的藥物，因此國內(nèi)外的學(xué)者也開始關(guān)注鋅制劑在頭頸部腫瘤放療中預(yù)防相關(guān)毒副反應(yīng)的作用，但是各研究結(jié)論不一，且單個研究樣本量較小。因此，筆者檢索了相關(guān)數(shù)據(jù)庫，對鋅制劑治療頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎的臨床研究進(jìn)行了Meta分析，以系統(tǒng)評價鋅制劑治療放射性口腔黏膜炎的效果，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對象 進(jìn)行放療的頭頸部腫瘤患者。

1.1.3 干預(yù)措施 在放療開始的同時，試驗組患者在常規(guī)治療下給予鋅制劑，對照組給予常規(guī)治療（洋甘菊漱口水）或者空白對照（不干預(yù)）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①給藥后2周放射性口腔黏膜炎發(fā)生率；②放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率；③嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率，考慮到口腔黏膜炎嚴(yán)重程度評判標(biāo)準(zhǔn)不一，在本研究中將現(xiàn)有使用的口腔黏膜炎診斷評分量表[3-5]評分≥2分判定為嚴(yán)重口腔黏膜炎。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②敘述性文獻(xiàn)綜述；③研究對象及干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。符合以上任意一項者即予以排除。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Medline、Embase、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)，檢索時限均為建庫起至2018年12月。英文檢索詞為“Zinc”“Polaprezinc”“Head and neek cancer”“Mucositis”和“Radiotherapy”，中文檢索詞為“鋅”“聚普瑞鋅”“頭頸部腫瘤”“口腔黏膜炎”和“化療”及其同義詞。為了避免文獻(xiàn)搜索遺漏，對入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行兩次檢索，同時檢索相關(guān)綜述、會議，并輔以手工檢索相關(guān)期刊及學(xué)位論文。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

制作文獻(xiàn)登記表，對文獻(xiàn)所示信息進(jìn)行收集歸類，提取的文獻(xiàn)信息包括原文第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究對象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等，由兩位研究者獨立閱讀文獻(xiàn)摘要，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，閱讀全文確定是否納入研究。由兩位研究者交叉核對納入試驗結(jié)果，當(dāng)有分歧而難以確定時，通過第3位研究者決定是否納入。由2位研究者根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0對納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評價，包括隨機序列的產(chǎn)生、隨機化分配隱藏方法、盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告數(shù)據(jù)、其他偏倚來源等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計。分類變量采用比值比（Odds ratio，OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）。對每個分析均采用χ2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，并定義雙側(cè)I2＞50%，P＜0.1為存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，并采用逐一排除納入研究的方法進(jìn)行敏感性分析；反之則采用固定效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖識別。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)182篇，去掉重復(fù)和進(jìn)行摘要初篩剩下87篇，再閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后納入8篇（項）RCT[6-13]，8篇均為英文文獻(xiàn)，合計550例患者，其中鋅制劑干預(yù)組272例，對照組278例。文獻(xiàn)檢索流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果Fig 1 Flow chart and results of literature screening

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of the included studies

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的8項RCT[6-13]均采用了隨機的分組方法，其中2項研究[10，12]采用隨機數(shù)字表法，其余研究未描述具體的隨機方法；5 項研究[6-7，9-10，12]具體描述了如何實施分配隱藏方案；4項研究[6，9-10，12]采用了盲法，且均為隨機雙盲試驗；8項RCT數(shù)據(jù)報告完整，均對缺失結(jié)果數(shù)據(jù)或缺失原因進(jìn)行了描述；4項研究[6，9-10，12]存在選擇性報告結(jié)果，對部分陰性結(jié)果未報道。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價具體結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖2 偏倚風(fēng)險條圖Fig 2 Bar graph of bias risk

圖3 偏倚風(fēng)險總圖Fig 3 Risk of bias summary

2.3.1 2周放射性口腔黏膜炎發(fā)生率 3項研究（139例患者）[6，10-11]報道了2周放射性口腔黏膜炎發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.69，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，兩組患者2周放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.55，95%CI（0.26，1.17），P＝0.12] ，Meta分析森林圖見圖4。

圖4 2周放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of incidence of ROM within 2 weeks

2.3.2 放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率 4項研究（142例患者）報道了放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率[7-8，11，13]。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.07，I2＝57%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，兩組患者放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.59，

95%CI（0.08，4.39），P＝0.60] ，Meta分析森林圖詳見圖5。

圖5 放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of total incidence of ROM

對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Gorgu SZ等[8]的研究與其他研究差異較大，剔除該研究后各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.94，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，仍提示兩組患者放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.18，95%CI（0.03，1.12），P＝0.07] ，Meta分析森林圖見圖6。

圖6 放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率敏感性分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of sensitivity analysis of total incidence of ROM

2.3.3 嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率 6項研究（455例患者）報道了嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率[7-9，11-13]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.006，I2＝69%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，兩組患者嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.58，95%CI（0.23，1.47），P＝0.25] ，對嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎按照不同鋅制劑進(jìn)行亞組分析，無論采用硫酸鋅[OR＝0.61，95%CI（0.20，1.84），P＝0.38] 、聚普瑞鋅[OR＝0.21，95%CI（0.04，1.14），P＝0.07] 或 Zinco-C[OR＝2.96，95%CI（0.73，11.93），P＝0.13] ，兩組患者嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析森林圖見圖7。

圖7 嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of severe ROM

2.4 發(fā)表偏倚分析

以放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率及嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率為指標(biāo)，以各研究鋅干預(yù)的估計值為橫坐標(biāo)，以每個研究的樣本量標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果，各倒漏斗圖出現(xiàn)不對稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚，放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率的倒漏斗圖見圖8，嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的倒漏斗圖見圖9。

圖8 放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of total incidence of ROM

圖9 嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 9 Inverted funnel plot of the incidence of severe ROM

3 討論

對于頭頸部腫瘤而言，盡管放療療效顯著，但放射線帶來的毒副反應(yīng)如口腔黏膜炎、味覺改變、口干等不良反應(yīng)時有發(fā)生，這些毒副反應(yīng)除給患者帶來痛苦外，還會導(dǎo)致營養(yǎng)狀況惡化，降低抗腫瘤治療的效果[14]。正?？谇火つそM織在放療過程中受到電離輻射損傷是發(fā)生放射性口腔黏膜炎的主要原因，其發(fā)生機制則與放射線直接引起細(xì)胞DNA鏈和染色體斷裂等損傷、產(chǎn)生活性氧導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）等轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)炎性反應(yīng)及唾液減少帶來的病原微生物傷害有關(guān)[1，15-17]。影響口腔黏膜炎發(fā)生及嚴(yán)重程度的因素是多方面的，包括放射的總劑量、劑量的分割方式、每次分割的劑量、是否結(jié)合化療同時治療等，而患者本身的一些因素，如年齡、腫瘤分期、飲酒、吸煙、口腔疾患、口腔菌群、唾液量等因素也與口腔黏膜炎的發(fā)生與進(jìn)展有一定的關(guān)聯(lián)[1]。近幾十年來，一系列藥物被研究用于預(yù)防或治療放療和放化療引起的口腔黏膜炎，雖然研究較多，但防治放射性口腔黏膜炎的最佳藥物、藥物途徑、藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量等問題仍存在爭議[18]，目前美國FDA批準(zhǔn)上市的只有帕利夫明，但適應(yīng)證僅限于治療惡性血液病患者的嚴(yán)重口腔黏膜炎，對于放療引起的放射性口腔黏膜炎并未提及。臨床研究發(fā)現(xiàn)鋅可以改善味覺改變等放療引起的相關(guān)癥狀[19]，在體外試驗中也證實口服補充鋅可改善放療相關(guān)口腔黏膜炎[20]，其機制可能有以下方面：（1）腫瘤患者病程較長，易出現(xiàn)鋅缺乏，長期鋅缺乏會延緩傷口的愈合、引起貧血等，及時有效補充鋅可以預(yù)防放射急性毒副反應(yīng)；（2）鋅在口腔黏膜修復(fù)過程中，在細(xì)胞DNA、RNA和相關(guān)酶合成方面發(fā)揮了重要作用[21]；（3）鋅制劑在緩解放射線引起的氧化應(yīng)激方面和抑制炎癥反應(yīng)也起到了一定的作用；（4）鋅可以促進(jìn)血管生成作用來維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性[22-23]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）臨床實踐指南曾推薦口服補充鋅制劑可能預(yù)防口腔黏膜炎，但僅作為弱證據(jù)推薦[24]，相關(guān)結(jié)論尚需更高級別的證據(jù)支持。

本系統(tǒng)評價共納入8項RCT，合計550例患者。Meta分析結(jié)果顯示，鋅制劑在降低頭頸部腫瘤2周放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率、放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率、嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率上均無明顯作用，與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。表明鋅制劑在預(yù)防頭頸部腫瘤放療導(dǎo)致的放射性口腔黏膜炎發(fā)生和發(fā)展方面并無明顯作用。究其原因，首先，鋅制劑從機制上并不能完全阻斷放射線帶來的直接或間接危害；其次，單一的鋅制劑僅是預(yù)防口腔黏膜炎發(fā)生發(fā)展的一個環(huán)節(jié)，該病還涉及到黏膜修復(fù)、涂層保護(hù)、抗感染治療等多個環(huán)節(jié)；再次，絕大多數(shù)研究都忽略了干預(yù)前機體本身的血鋅濃度或營養(yǎng)素鋅缺乏的程度，Gogru SZ等[8]的研究就發(fā)現(xiàn)放療后血鋅濃度下降，提示機體的血鋅濃度可能會對口腔黏膜炎的發(fā)生率有影響。

雖然本次納入的研究質(zhì)量均較高，但是依舊存在一定的局限性，包括：（1）入選的病種差異較大，雖然都是頭頸部腫瘤，但是包括鼻咽癌、喉癌、腮腺癌和牙齦腫瘤等，Lin YS[25]的隨機雙盲對照試驗就發(fā)現(xiàn)，鋅制劑可以改善口腔腫瘤放射性口腔黏膜炎，而在頭頸部腫瘤中未發(fā)現(xiàn)差異。（2）鋅制劑使用的種類不同，有單純鋅劑、硫酸鋅和聚普瑞鋅，鋅補充的時間和劑量也有差異，目前由于尚無獲批的防治放射性口腔黏膜炎的鋅制劑，而納入研究中的鋅制劑補充時間和劑量可否起到生物學(xué)作用，尚無足夠的研究支持。（3）納入的研究采用口腔黏膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，雖然Meta分析時研究者進(jìn)行了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)類比歸類，但依舊可能導(dǎo)致偏倚。（4）納入的研究和病例總數(shù)偏少，不同研究的異質(zhì)性及發(fā)表偏倚等因素都會對研究結(jié)論產(chǎn)生不可忽略的影響。此外研究中也不應(yīng)忽視機體血鋅的本底值，雖然本研究發(fā)現(xiàn)鋅制劑對于預(yù)防頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎無明顯作用，但是也

不應(yīng)忽視其在清除自由基、改善食欲等方面的作用，也有研究發(fā)現(xiàn)鋅制劑可以有效預(yù)防化療引起的口腔黏膜炎[26]。綜上所述，在頭頸部腫瘤放療期間補充鋅制劑并不能有效預(yù)防放射性口腔黏膜炎的發(fā)生?？紤]到文章數(shù)量較少以及納入文章的異質(zhì)性，今后還需要更多的研究來探究鋅制劑在放療相關(guān)毒副反應(yīng)中的作用與機制。