新型冠狀病毒感染相關(guān)心肌損傷研究現(xiàn)狀

林榮梅 陸霓虹

新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的大流行給全球公共衛(wèi)生帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。雖然COVID-19患者的主要臨床表現(xiàn)是呼吸系統(tǒng)癥狀,但心血管并發(fā)癥也很常見,感染新型冠狀病毒(簡稱“新冠病毒”)可直接或間接引起心血管損傷。部分COVID-19患者在患病后數(shù)月仍存在胸痛、呼吸短促、心悸等癥狀,實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查也觀察到了心肌損傷和受累的證據(jù);此外,一些用于治療COVID-19的藥物對心血管系統(tǒng)也有潛在的不良反應(yīng),這些因素可能導(dǎo)致COVID-19患者的病亡率增加。因此,關(guān)注COVID-19患者的心血管并發(fā)癥是十分必要的?！缎滦凸跔畈《靖腥九c心血管疾病診療中國專家共識(2023)》[1]中指出,COVID-19對心血管系統(tǒng)的影響主要涉及三大類人群:(1)因新冠病毒或相關(guān)疫苗接種引發(fā)心肌損傷的患者;(2)COVID-19對心血管疾病患者的影響;(3)COVID-19對健康人心血管系統(tǒng)的影響。筆者主要對因新冠病毒引發(fā)心肌損傷的情形進(jìn)行闡述。

一、COVID-19相關(guān)心肌損傷的定義、分型及流行病學(xué)

COVID-19相關(guān)心肌損傷被定義為新冠病毒病原學(xué)檢測結(jié)果陽性合并心肌損傷標(biāo)志物 [心肌肌鈣蛋白 I(cTnI)或心肌肌鈣蛋白 T(cTnT)]升高超過第 99 百分位參考上限[2-3];其可以發(fā)生在心肌缺血或非缺血性心肌梗死的背景下,若能觀察到cTn升高和下降的過程,則定義為急性心肌損傷[4],無癥狀的心肌肌鈣蛋白升高、暴發(fā)性心肌炎、循環(huán)休克等都是急性心肌損傷的情形[5]。根據(jù)發(fā)病時(shí)間,可將COVID-19相關(guān)心肌損傷分為2種類型[6]:一類是發(fā)生于呼吸系統(tǒng)癥狀之后,以心臟循環(huán)生物標(biāo)志物升高為主,此時(shí)心臟癥狀往往被呼吸系統(tǒng)癥狀掩蓋;另一類是以心臟癥狀為主要癥狀,表現(xiàn)為急性心肌炎或暴發(fā)性心肌炎。同時(shí),有學(xué)者提出了心肌損傷的3種模式[7]:(1)最常見的模式是肌鈣蛋白輕度升高(通常<參考上限的第99百分位數(shù)),隨后幾天出現(xiàn)進(jìn)一步升高或下降,這在無心臟癥狀的患者和住院后好轉(zhuǎn)的患者中經(jīng)?？梢杂^察到。(2)第二種模式是進(jìn)行性的,一些患者在入院時(shí)肌鈣蛋白水平正常或中度升高(可能接近或超過第99百分位數(shù)參考上限),通常在入院后的第二周病情惡化,出現(xiàn)呼吸衰竭并伴有白細(xì)胞介素6(IL-6)、鐵蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)等生物標(biāo)志物水平升高,肌鈣蛋白水平隨之升高。一般在非幸存者中可觀察到這種模式,并且在癥狀發(fā)作后大約18.5 d死亡。(3)第三種模式是早期肌鈣蛋白中度升高,隨后在病程中下降;這種模式通常見于臨床懷疑心肌炎的患者,主要表現(xiàn)為心臟癥狀。在《新型冠狀病毒感染心肌損傷無創(chuàng)影像學(xué)評估中國專家共識》[8]中,則將COVID-19相關(guān)心肌損傷分為以下6種類型,分別為:心肌炎、心肌梗死、應(yīng)激性心肌病、多系統(tǒng)炎癥綜合征、深靜脈血栓-肺栓塞-急性右心衰竭、感染后遺癥及“康復(fù)”后心肌損傷。“2種類型”及“3種模式”的分類方式奠定了確診為“6種類型”的基礎(chǔ),這些分類方式有助于臨床醫(yī)生早期識別COVID-19相關(guān)心肌損傷,并且對指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后有一定的價(jià)值。

COVID-19相關(guān)心肌損傷的發(fā)病率因研究人群而異,與研究對象的年齡、合并基礎(chǔ)疾病及COVID-19的嚴(yán)重程度均有一定相關(guān)性。一項(xiàng)薈萃分析顯示,在1527例COVID-19患者中,至少8%的患者出現(xiàn)了急性心肌損傷,并且重癥COVID-19患者發(fā)生心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)是非重癥患者的13倍[9]。有研究指出,大約每3例COVID-19患者中就有1例會出現(xiàn)某種心肌損傷表型,既往診斷為慢性冠心病的患者風(fēng)險(xiǎn)明顯更高[10]。根據(jù)對住院患者資料、尸檢數(shù)據(jù)和心臟磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance imaging, CMR)數(shù)據(jù)的分析,COVID-19 發(fā)生后存在心肌損傷證據(jù)的患者比例為19%～78%[11-12],甚至有研究發(fā)現(xiàn)COVID-19相關(guān)心肌損傷的發(fā)病率高達(dá)89%[13]。綜上,筆者認(rèn)為,開展多中心、大樣本的研究可能是獲取COVID-19相關(guān)心肌損傷發(fā)病率客觀數(shù)據(jù)的一種方法。

二、COVID-19相關(guān)心肌損傷的病因及發(fā)病機(jī)制

美國心臟病學(xué)會《2022成人COVID-19心血管后遺癥專家共識決策路徑》對心肌損傷的潛在病因進(jìn)行了闡述,包括但不限于心肌炎、急性冠狀動脈綜合征(1型心肌梗死)、心肌氧供需求失衡(2型心肌梗死)、兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-C)和成人多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-A)、應(yīng)激性心肌病、細(xì)胞因子風(fēng)暴、大面積肺栓塞或微肺栓塞導(dǎo)致的急性肺心病、慢性疾病引起的心肌損傷和急性病毒感染導(dǎo)致的亞臨床心臟病等[3]。這些病因可以單獨(dú)存在或共存,這給臨床帶來了一定的挑戰(zhàn),但心肌損傷患者預(yù)后不良是明確的。一份納入150例患者的報(bào)告顯示,33%的COVID-19患者死亡可歸因于循環(huán)衰竭及呼吸衰竭,另外有7%的死亡單獨(dú)歸因于心肌損傷[14]。因此,識別COVID-19相關(guān)心肌損傷的危險(xiǎn)因素是必要的,高齡、男性、心血管基礎(chǔ)疾病、肥胖、糖尿病、高血壓、免疫抑制和嚴(yán)重的全身性疾病都是心肌損傷的危險(xiǎn)因素[3]。

盡管已經(jīng)開展了大量研究,但COVID-19相關(guān)心肌損傷的具體機(jī)制尚不十分明確,目前認(rèn)為其主要機(jī)制有以下3類(發(fā)病機(jī)制模式如圖1所示)[1, 15]:(1)病毒直接侵襲心肌細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞損傷:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)是一種膜結(jié)合氨基肽酶,新冠病毒對宿主ACE2受體的獨(dú)特親和力增加了病毒直接感染血管內(nèi)皮和心肌的可能性,從而引起心肌損傷[16]。(2)過度炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的心肌損傷:細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的標(biāo)志是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的持續(xù)活化和增殖的不受控制及功能失調(diào)。Lancet發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示,COVID-19相關(guān)心肌損傷患者的高敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)的升高與D-二聚體、鐵蛋白、IL-6、LDH等炎癥標(biāo)志物一致,這在一定程度上反映了過度炎癥激活和細(xì)胞因子風(fēng)暴的存在[17]。(3)嚴(yán)重低氧導(dǎo)致心肌氧供需失衡:嚴(yán)重肺部感染誘發(fā)低氧血癥、呼吸衰竭、休克或低血壓等都可導(dǎo)致心肌氧供不足,使細(xì)胞發(fā)生酸中毒,直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn),心臟受累程度與新冠病毒在肺部蓄積量呈正相關(guān)[18],這從側(cè)面反映了新冠病毒引起的心肌損傷與肺部侵襲程度相關(guān)。

圖1 COVID-19相關(guān)心肌損傷可能的發(fā)病機(jī)制

一項(xiàng)Meta分析指出,雖然有心血管合并癥的患者更容易感染新冠病毒,但COVID-19患者心臟損傷的發(fā)病率為15%～44%,高于有心血管疾病患者的患病率(5%～15%),這表明新冠病毒可能通過不同的途徑攻擊心肌細(xì)胞,而并不僅僅是加劇心血管系統(tǒng)的受損程度[19]。目前,也有大量的研究正在進(jìn)一步探究COVID-19相關(guān)心肌損傷可能的發(fā)病機(jī)制,發(fā)現(xiàn)不良適應(yīng)性宿主免疫反應(yīng)、先天性免疫途徑過度激活、血栓性炎癥、血栓性微血管病、內(nèi)皮功能障礙,甚至是分子擬態(tài)都可能是其發(fā)病機(jī)制[20-22];應(yīng)激性心肌病和缺氧性心肌損傷可能是其促進(jìn)機(jī)制[23]。

三、COVID-19相關(guān)心肌損傷的臨床表現(xiàn)

COVID-19患者的臨床癥狀并不特異,并且只有少數(shù)的患者出現(xiàn)心臟癥狀,可伴或不伴呼吸道癥狀。另外,COVID-19相關(guān)心肌損傷患者病情的嚴(yán)重程度也存在較大差異,部分患者只有輕微的呼吸急促和疲勞感,隨著病情加重,可能出現(xiàn)心悸、胸悶、胸痛、暈厥等典型的循環(huán)系統(tǒng)癥狀,危重患者則可能出現(xiàn)心源性休克、惡性心律失常,甚至死亡?！缎滦凸跔畈《靖腥九c心血管疾病診療中國專家共識(2023)》[1]中將COVID-19患者出現(xiàn)心肌損傷的臨床表現(xiàn)分為兩個(gè)階段:一是固有免疫反應(yīng)階段,以發(fā)熱、乏力、咳嗽、咽痛、鼻塞、流涕、味覺/嗅覺減退、腹瀉等非特異性急性癥狀為主,癥狀持續(xù)≥1周;二是病程進(jìn)展到1～4周時(shí),以廣泛的心臟受累為主的適應(yīng)性免疫反應(yīng)階段,患者可出現(xiàn)呼吸困難、胸悶、胸痛、心悸、極度乏力和暈厥等癥狀,一般是患者就診的主要原因。

四、COVID-19相關(guān)心肌損傷的診斷方法

大多數(shù)臨床研究將心肌損傷標(biāo)志物水平的顯著變化作為評判COVID-19患者是否出現(xiàn)心肌損傷的主要標(biāo)準(zhǔn)。然而,心肌損傷標(biāo)志物的水平受到感染、缺氧及腎臟功能等諸多因素的影響,因此診斷心肌損傷應(yīng)當(dāng)是基于心肌損傷標(biāo)志物的變化情況,綜合考慮患者的臨床癥狀及心電圖、超聲心動圖等輔助檢查而得出的結(jié)果[24]。美國心臟病學(xué)會發(fā)布的專家共識也指出,COVID-19相關(guān)心肌損傷一般發(fā)生在感染后4周內(nèi),也有不少患者會在康復(fù)期出現(xiàn)遲發(fā)性心臟癥狀[3]。因此,COVID-19患者在發(fā)病期間或康復(fù)后出現(xiàn)胸悶、胸痛、心悸、暈厥等癥狀時(shí),應(yīng)盡早進(jìn)行心電圖、超聲心動圖和心肌肌鈣蛋白三聯(lián)檢查,上述檢查是判斷心肌損傷的一線篩查手段。

CMR是鑒別心肌和心包受累最敏感的影像學(xué)方法。根據(jù)Lake Louis標(biāo)準(zhǔn)[25],CMR識別心肌損傷的診斷準(zhǔn)確率為78%,該標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容包括:(1)在T2加權(quán)CMR圖像上檢測局部水腫;(2)在T1加權(quán)早期釓增強(qiáng)的基礎(chǔ)上檢測充血和早期毛細(xì)血管滲漏;(3)通過晚期釓增強(qiáng)檢測壞死和纖維化。當(dāng)3個(gè)CMR特征中有2個(gè)存在時(shí)具有較高的特異性和陽性預(yù)測值。在懷疑有心肌損傷的COVID-19患者中,若患者血流動力學(xué)穩(wěn)定,則建議行CMR;若患者出現(xiàn)低血壓、室性心律失常等病情不穩(wěn)定的表現(xiàn),建議患者先在心力衰竭中心進(jìn)行評估[3]。

雖然心內(nèi)膜活檢(endomyocardial biopsy,EMB)是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn),但無論是心肌炎,還是細(xì)胞因子風(fēng)暴誘導(dǎo)的心肌損傷,或者是心肌氧供需失衡導(dǎo)致的心肌損傷,活檢都不太可能改變即時(shí)的臨床管理,因此美國心臟病學(xué)會建議不要對疾病活動期的和心肌酶學(xué)異常的COVID-19患者常規(guī)進(jìn)行EMB[3]。若患者存在心臟傳導(dǎo)阻滯或室性心律失常且排除了阻塞性冠狀動脈疾病的情況可考慮行EMB,但應(yīng)避開疾病急性期[1]。

五、COVID-19相關(guān)心肌損傷的治療及預(yù)后

心肌損傷的管理重點(diǎn)是識別誘因及對癥支持治療。因此,從根本上說,積極治療COVID-19是管理COVID-19相關(guān)心肌損傷的首要任務(wù)。COVID-19相關(guān)心肌損傷的總體治療原則是[26]:臥床休息、支持治療、保證充分熱量;維持水、電解質(zhì)平衡與酸堿平衡;及時(shí)進(jìn)行氧療及呼吸支持治療,預(yù)防和治療并發(fā)癥,根據(jù)病情嚴(yán)重程度制定個(gè)體化的治療方案。對于重型、危重型患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù),盡早給予生命支持;輕型、中型患者可酌情進(jìn)行氧療、改善心肌能量代謝及抑制氧化應(yīng)激等治療;急性COVID-19相關(guān)心肌損傷可迅速惡化并進(jìn)展為心力衰竭和心律失常;急性心肌梗死和(或)心源性休克,應(yīng)盡快實(shí)施綜合治療措施和進(jìn)行有效藥物治療。

(一)抗病毒治療

經(jīng)過不斷研究探索,目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的用于COVID-19的抗病毒藥物主要包括奈瑪特韋/利托那韋(paxlovid)、阿茲夫定、莫諾拉韋、安巴韋單抗/羅米司韋單抗、先諾特韋/利托那韋等。然而,目前尚缺乏直接循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)選擇抗病毒藥物治療COVID-19相關(guān)心肌損傷,可根據(jù)患者危險(xiǎn)程度、發(fā)病時(shí)間等綜合考慮。另外,部分抗病毒藥物可能引起心功能不全、心律失常,或與心血管藥物存在相互作用,例如先諾特韋/利托那韋可能引發(fā)竇性心動過緩;而奈瑪特韋/利托那韋則適用于既往合并心血管疾病的患者,但與降脂藥、降壓藥、抗凝藥等均存在藥物相互作用,因此在使用抗病毒藥物時(shí)必須綜合評估藥物相互作用及監(jiān)測心臟毒性反應(yīng)。

(二)免疫調(diào)節(jié)治療

目前,治療COVID-19的免疫調(diào)節(jié)藥物主要包含糖皮質(zhì)激素和IL-6抑制劑——托珠單抗。雖然尚缺乏針對COVID-19相關(guān)心肌損傷免疫調(diào)節(jié)治療的高質(zhì)量證據(jù),但Angus等[27]的研究,以及Ledford[28]將地塞米松用于COVID-19住院患者的研究中均發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)治療對重癥COVID-19患者有良好的療效并且能降低合并嚴(yán)重并發(fā)癥的COVID-19患者的病亡率。COVID-19相關(guān)心肌損傷的臨床管理專家建議指出,如果存在心肌損傷,根據(jù)患者體溫>38.5 ℃超過5 d或發(fā)熱、胸部影像學(xué)進(jìn)展迅速或符合重型標(biāo)準(zhǔn)、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活等狀態(tài),可早期、足量給予糖皮質(zhì)激素治療[26]。此外,Sheng等[29]研究表明,Canakinumab(IL-1β 抑制劑)可減少COVID-19相關(guān)心肌損傷和炎癥加重時(shí)的心臟和呼吸功能惡化。

(三)中醫(yī)中藥及中成藥治療

盡管中醫(yī)中藥治療COVID-19的具體機(jī)制仍未完全闡明,但中醫(yī)中藥在改善COVID-19患者癥狀、降低惡化率及病亡率方面的作用是有目共睹的。在我國,超過90%的患者接受了中西醫(yī)結(jié)合治療,在病程的各個(gè)階段都取得了良好的效果。連花清瘟膠囊(顆粒)、化濕敗毒顆粒、金花清感顆粒、宣肺敗毒顆粒等中成藥均可用于臨床治療COVID-19患者;另外,還可根據(jù)中醫(yī)辯證推薦使用不同的方劑有針對性地進(jìn)行治療。既往研究顯示,芪冬頤心顆?？梢悦黠@改善病毒性心肌炎患者的心肌酶學(xué)指標(biāo),由此推測該藥在治療COVID-19相關(guān)心肌損傷方面具有潛在價(jià)值[30]。也有研究表明,參松養(yǎng)心膠囊可以用于治療COVID-19感染期間出現(xiàn)的心律失常[31]。

(四)病后康復(fù)

COVID-19相關(guān)心肌炎的相對風(fēng)險(xiǎn)率在發(fā)病的第1周最高,然后逐漸下降。Chen等[32]從COVID-19疫情暴發(fā)3年以來的心血管疾病專家的視角出發(fā),建議COVID-19患者在發(fā)病后1～2周好好休息,1個(gè)月內(nèi)不要參加劇烈運(yùn)動;康復(fù)2周后,可先嘗試低強(qiáng)度運(yùn)動,如散步、做家務(wù),呼吸訓(xùn)練恢復(fù)肺功能,伸展運(yùn)動提高柔韌性,平衡訓(xùn)練和瑜伽運(yùn)動提高穩(wěn)定性,并將心率控制在極量心率(220―年齡)的70%以下,初始運(yùn)動時(shí)間不超過15 min,然后逐漸增加運(yùn)動量,直到恢復(fù)到病前的水平;COVID-19相關(guān)心肌炎患者應(yīng)停止劇烈運(yùn)動3～6個(gè)月,3～6個(gè)月后需要對心肌酶、心電圖、24 h動態(tài)心電圖和(或)CMR進(jìn)行綜合評估后,進(jìn)一步制定恢復(fù)計(jì)劃。

(五)預(yù)后

越來越多的證據(jù)表明,心肌損傷在COVID-19患者中很常見,并且與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[33-35]。既往兩項(xiàng)Meta分析顯示,合并心肌損傷的患者發(fā)生致死性事件的風(fēng)險(xiǎn)分別增加8.12倍[19]和21.15倍[13]。一項(xiàng)回顧性研究顯示,心肌損傷與病亡率之間存在明顯相關(guān)性,即使是與既往合并心血管疾病的、肌鈣蛋白水平正常的患者相比,存在COVID-19相關(guān)心肌損傷患者的結(jié)局也更差[17]。遺憾的是,這些研究沒有對心肌損傷的類型與嚴(yán)重不良預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行闡述,筆者推測,癥狀更嚴(yán)重的心肌損傷的患者預(yù)后更差,后續(xù)可進(jìn)一步探究心肌損傷類型與嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。Shi等[33]的研究也發(fā)現(xiàn),合并心肌損傷的重癥COVID-19住院患者病亡率明顯高于沒有心肌損傷的患者(51.2%vs.4.5%,P<0.001)。此外,有研究發(fā)現(xiàn),不僅肌酸激酶、肌紅蛋白、超敏肌鈣蛋白和N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等傳統(tǒng)心肌酶學(xué)指標(biāo)與COVID-19的嚴(yán)重程度和病亡率相關(guān)[36],可溶性ST2[ST2是廣泛的白細(xì)胞介素1(IL-1)/Toll樣受體(TLR)家族的成員]、和肽素、半乳糖凝集素3等新型心臟生物酶,也越來越多地被認(rèn)為是COVID-19相關(guān)心血管損傷的標(biāo)志物,可能與不良結(jié)局相關(guān)[37]?；蛟S在后續(xù)的研究中可進(jìn)一步探究證實(shí)新型心臟生物酶在COVID-19相關(guān)心肌損傷中的應(yīng)用價(jià)值。

六、小結(jié)與展望

COVID-19相關(guān)心肌損傷發(fā)病率較高,但在臨床實(shí)踐中無癥狀或癥狀較輕的心肌損傷往往被忽視,當(dāng)患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)癥狀時(shí)很可能已經(jīng)錯(cuò)過了疾病的最佳治療時(shí)機(jī)。因此,早期識別COVID-19相關(guān)心肌損傷并進(jìn)行干預(yù)是十分必要的。到目前為止,研究新冠病毒如何影響心臟的病理生理機(jī)制的文獻(xiàn)仍然比較有限,由于新冠病毒與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)病毒非常相似,所以研究人員大多以SARS病毒作為比較模型,或許后續(xù)的研究可以通過比較2個(gè)病毒的異同來進(jìn)一步了解COVID-19相關(guān)心肌損傷的病因和發(fā)病機(jī)制;另一個(gè)值得進(jìn)一步研究的領(lǐng)域是疾病的治療,如今用于治療COVID-19和其他類似疾病的主旨仍是支持性治療,希望未來可以研發(fā)出特異性抑制病毒生長的新藥以達(dá)到靶向治療的目的。當(dāng)前,有研究正致力于研發(fā)可以作為病毒受體誘餌的新藥重組血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,雖然該研究還僅限于細(xì)胞培養(yǎng)和類器官階段,但這種藥物如果研發(fā)成功,將會有效降低患者的發(fā)病率和病亡率,甚至預(yù)防COVID-19相關(guān)的心血管損傷。最后,評估心肌損傷的體系也尚未健全,雖然大多數(shù)研究都以肌鈣蛋白的升高來定義心肌損傷,但沒有討論這種定義的內(nèi)在主旨,也沒有數(shù)據(jù)來支持不同程度的肌鈣蛋白升高患者的管理策略,未來可進(jìn)一步開展臨床隨機(jī)對照研究來探索各種治療方案與心肌損傷標(biāo)志物之間的相關(guān)性,為臨床用藥提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)林榮梅:資料收集、分析與撰寫;陸霓虹:對文章的知識性內(nèi)容做審閱及指導(dǎo)