青蒿素研發(fā)的成功經(jīng)驗(yàn)對(duì)結(jié)核病防治的借鑒與啟示

曹玉清 尚希鈺 熊一白 紀(jì)鑫毓 馬艷

幾千年來(lái),由惡性瘧原蟲引起的瘧疾一直是危及生命的疾病[1],也是嚴(yán)重危害人民健康和生命安全的重大傳染病,世界衛(wèi)生組織(WHO)把瘧疾與艾滋病、結(jié)核病一起列為全球三大公共衛(wèi)生問(wèn)題[2-3]。全球有108個(gè)國(guó)家和地區(qū)都流行過(guò)瘧疾,共有約33億人受到威脅。2021年全球84個(gè)瘧疾流行的國(guó)家和地區(qū)中,瘧疾患者數(shù)達(dá)2.47億例, 死亡患者數(shù)約為61.9萬(wàn)例[3]。第一次和第二次世界大戰(zhàn)期間,殖民非洲、亞洲等地的部隊(duì)也曾發(fā)生瘧疾大流行[4]。在20世紀(jì)50年代國(guó)際上試圖根除瘧疾失敗后,疾病發(fā)生反彈主要是由于瘧原蟲對(duì)抗瘧藥物氯喹等產(chǎn)生耐藥性,迫切需要新的抗瘧疾藥物。我國(guó)青蒿素及其衍生物、復(fù)方研發(fā)的成功并廣泛用于全球抗瘧疾治療,是中醫(yī)藥學(xué)惠及全人類的重大貢獻(xiàn)之一。這些源于我國(guó)多部門及多領(lǐng)域的眾多科學(xué)家為此項(xiàng)系統(tǒng)工程奮斗了幾十年的成果,期間積累了大量的經(jīng)驗(yàn)。目前,全球及我國(guó)結(jié)核病負(fù)擔(dān)仍較重,是僅次于新型冠狀病毒感染的第二大傳染病殺手,也是全球第13大死因之一,而我國(guó)結(jié)核病負(fù)擔(dān)居全球第3位[5],如期實(shí)現(xiàn)2035年終止結(jié)核病流行的目標(biāo)仍存在較大的挑戰(zhàn)[6-8]。筆者現(xiàn)就青蒿素研發(fā)背景、發(fā)現(xiàn)歷程等內(nèi)容進(jìn)行系統(tǒng)的梳理,總結(jié)其成功經(jīng)驗(yàn),為制定我國(guó)結(jié)核病防治策略提供參考。

青蒿素的研發(fā)背景及發(fā)現(xiàn)歷程

一、研發(fā)背景

在20世紀(jì)50年代,耐藥寄生蟲的大規(guī)模出現(xiàn)對(duì)瘧疾的防疫和治療形成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn),以東南亞和撒哈拉以南的非洲地區(qū)尤為嚴(yán)重[9]。我國(guó)也很嚴(yán)峻,據(jù)相關(guān)研究報(bào)道,瘧疾流行的縣(市)高達(dá)1829個(gè),約占當(dāng)時(shí)縣(市)總數(shù)的 70%～80%[4]。1965年,瘧疾流行面積占全球總面積的36.65%,感染瘧疾的人數(shù)約20億,占全球人口的57.21%。因此,開發(fā)新型抗瘧疾藥物在當(dāng)時(shí)迫在眉睫,全世界范圍的科學(xué)家都在為尋求新型抗瘧疾藥物而努力。1964年,美國(guó)與越南戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā),在越南方面的請(qǐng)求下,同時(shí)也是為了解決中國(guó)南方地區(qū)的瘧疾問(wèn)題,毛澤東主席和周恩來(lái)總理指示:“把解決熱帶地區(qū)部隊(duì)遭受瘧疾侵害,嚴(yán)重影響部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力,影響軍事行動(dòng)的問(wèn)題,作為一項(xiàng)緊急援外、戰(zhàn)備緊急任務(wù)立項(xiàng)”[10-12]。鑒于瘧疾防治的迫切性與復(fù)雜性,為了援外、戰(zhàn)備緊急任務(wù)的需要,國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、中國(guó)人民解放軍總后勤部于1967年5月23日召開了全國(guó)瘧疾防治藥物研究大協(xié)作會(huì)議,并提出開展全國(guó)瘧疾防治藥物研究的大協(xié)作工作(簡(jiǎn)稱“523任務(wù)”),組織國(guó)家部委、軍隊(duì)直屬及10個(gè)省、市、自治區(qū)和有關(guān)軍區(qū)的醫(yī)藥科研、醫(yī)療、教學(xué)、生產(chǎn)等單位,針對(duì)熱帶地區(qū)抗藥性惡性瘧疾嚴(yán)重影響部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力的問(wèn)題,開展防治藥物的研究。可以說(shuō)“523任務(wù)”是中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥研究的第一個(gè)“大科學(xué)”研究計(jì)劃,此研究計(jì)劃具有組織的科研合作、多機(jī)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)整合、投入人力資金強(qiáng)度大等特點(diǎn)[12-13]。從此我國(guó)拉開了抗瘧疾新藥研究的序幕[14-16]。

二、研發(fā)歷程

(一)科學(xué)的組織管理模式

為了落實(shí) “523任務(wù)”規(guī)劃,加強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo),由國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、國(guó)防科學(xué)技術(shù)工業(yè)委員會(huì)、中國(guó)人民解放軍總后勤部、中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部、中華人民共和國(guó)化工部、中國(guó)科學(xué)院等6個(gè)部門組成了全國(guó)瘧疾防治藥物研究領(lǐng)導(dǎo)小組(即“全國(guó)523任務(wù)”領(lǐng)導(dǎo)小組),直接歸國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)領(lǐng)導(dǎo)。全國(guó)“523任務(wù)”領(lǐng)導(dǎo)小組下設(shè)辦事機(jī)構(gòu),以中國(guó)人民解放軍后字236部隊(duì)主導(dǎo),中國(guó)科學(xué)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司各派1名人員組成。辦公室設(shè)在后字236部隊(duì),負(fù)責(zé)研究規(guī)劃、計(jì)劃的落實(shí)和地區(qū)間、單位間、專業(yè)之間分工合作的組織協(xié)調(diào)工作。各部委所屬,各省、市、區(qū)所屬,軍隊(duì)所屬單位,以駐地的北京、上海、廣州(含海南)、南京、昆明和四川、廣西等地區(qū)成立了地區(qū)“523任務(wù)”領(lǐng)導(dǎo)小組和辦事機(jī)構(gòu)[12]。根據(jù)戰(zhàn)備任務(wù)及其指標(biāo)要求,任務(wù)分5個(gè)專題研究進(jìn)行;根據(jù)專業(yè)特點(diǎn)將參加單位分為藥物合成與篩選協(xié)作組、中醫(yī)中藥協(xié)作組、驅(qū)蚊劑協(xié)作組和現(xiàn)場(chǎng)防治協(xié)作組(包括制劑小組)4個(gè)協(xié)作組,要求承擔(dān)規(guī)劃任務(wù)的各基層單位所在地區(qū)的省(市)科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、軍區(qū)、衛(wèi)生廳(局)及各基層單位,要認(rèn)真領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)工作。科學(xué)技術(shù)人員要和工農(nóng)兵結(jié)合、實(shí)驗(yàn)室和臨床現(xiàn)場(chǎng)相結(jié)合,勝利完成這項(xiàng)緊急戰(zhàn)備任務(wù)。另外,此項(xiàng)研究任務(wù)按照秘密級(jí)規(guī)定執(zhí)行,全國(guó)及地區(qū)“523任務(wù)”辦公室在整個(gè)瘧疾防治藥物的研究過(guò)程中起到十分重要的上傳下達(dá)及統(tǒng)籌安排的作用。組織管理模式見圖1。

注 A:瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作領(lǐng)導(dǎo)小組;B: 4個(gè)專業(yè)組;C:3年規(guī)劃的5個(gè)專題;D:任務(wù)執(zhí)行圖(按秘密級(jí)規(guī)定執(zhí)行)圖1 青蒿素研發(fā)的組織管理模式

(二)青蒿素的發(fā)現(xiàn)

中草藥治療瘧疾在我國(guó)有幾千年的歷史,民間蘊(yùn)藏著極其豐富的經(jīng)驗(yàn)。為了把散在的科學(xué)經(jīng)驗(yàn)用科學(xué)方法加以總結(jié)提高,科研人員進(jìn)行了大量民間調(diào)查,先后有7個(gè)省市和相關(guān)部屬單位全面開展了抗瘧藥物的調(diào)研普查和篩選研究,到1969年篩選的化合物和包括青蒿在內(nèi)的中草藥有萬(wàn)余種,但未能取得理想結(jié)果[12,17]。

原衛(wèi)生部中醫(yī)研究院所屬的中藥研究所的團(tuán)隊(duì)[13]從本草研究入手,廣泛收集、整理歷代醫(yī)籍,查閱群眾獻(xiàn)方,請(qǐng)教老中醫(yī)專家歷經(jīng)3個(gè)月時(shí)間,收集到包括內(nèi)服、外用,植物、動(dòng)物、礦物藥在內(nèi)的2000多個(gè)方藥,并在此基礎(chǔ)上精選編輯了包含640個(gè)方藥的《瘧疾單秘驗(yàn)方集》[12,18],以中醫(yī)研究院革委會(huì)業(yè)務(wù)組的名義油印成冊(cè),于1969年4月送交全國(guó)“523”辦公室。

1969年5月起,開始制備多種中藥的水提取物、乙醇提取物,送請(qǐng)中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院進(jìn)行抗瘧活性篩選,至6月底送樣品50余個(gè)。其中,發(fā)現(xiàn)胡椒提取物對(duì)鼠瘧疾模型瘧原蟲抑制率達(dá)84%。1969年7月,時(shí)值海南瘧疾流行季節(jié),全國(guó)“523”辦公室建議中醫(yī)研究院中藥研究所參與任務(wù)的科研人員去現(xiàn)場(chǎng)體驗(yàn)實(shí)際情況,并提出在上半年篩選樣品中對(duì)鼠瘧疾抑制率較高的胡椒及辣椒加明礬可帶去做臨床療效觀察。

在海南瘧疾疫區(qū)的臨床驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),盡管胡椒和辣椒加明礬的多種制備樣品對(duì)鼠瘧疾實(shí)驗(yàn)治療的抑制率達(dá)80%以上,但對(duì)瘧疾患者只能改善癥狀,不能使患者的瘧原蟲轉(zhuǎn)陰。1970年9月,進(jìn)一步擴(kuò)大篩選范圍包括植物藥的篩選,礦物和動(dòng)物藥篩選等。同時(shí),篩選工作離不開動(dòng)物模型,在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所等機(jī)構(gòu)的幫助下,中藥所建立了鼠瘧疾動(dòng)物模型。1971年9月初,篩選了100余個(gè)中藥的水提取物和醇提取物200余種,但結(jié)果并不理想,沒有出現(xiàn)重大成果。經(jīng)中醫(yī)專家等多領(lǐng)域?qū)＜疑逃?并對(duì)既往研究過(guò)藥物的歷代文獻(xiàn)進(jìn)行重新梳理,發(fā)現(xiàn)關(guān)于使用青蒿素減輕瘧疾癥狀的唯一參考文獻(xiàn)出現(xiàn)在東晉葛洪《肘后備急方》有關(guān) “青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”的截瘧記載[15, 19]。于是考慮到提取過(guò)程可能需要避免高溫,由此改用低沸點(diǎn)溶劑的提取方法。190次實(shí)驗(yàn)失敗后,在 60 ℃用乙醚萃取, 制成了一種無(wú)毒性的第 191 號(hào)中性抽提物,它對(duì)感染伯氏瘧原蟲小鼠及感染猴瘧原蟲猴的瘧原蟲血癥顯示100%的療效[20]。1971 年我國(guó)科學(xué)家屠呦呦發(fā)現(xiàn)黃花蒿的乙醚提取物具有抗瘧疾活性;1973 年,抗瘧疾的有效單體青蒿素被提煉獲得;1976 年,中科院上海藥物所對(duì)青蒿素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,經(jīng)篩選獲得抗瘧活性更高的蒿甲醚。1977 年,《一種新型的倍半萜內(nèi)酯——青蒿素》正式發(fā)表,清晰地向公眾公開了青蒿素的分子結(jié)構(gòu),以及確認(rèn)分子結(jié)構(gòu)所必需的紅外光譜、質(zhì)子共振譜、X射線單晶衍射等方法[21]。

(三)青蒿素-化學(xué)研究

1.青蒿素提取工藝/青蒿素的提取與分離:1971年下半年,中醫(yī)研究院中藥研究所(屠呦呦教授等)用乙醚提取法分離到中藥青蒿(植物黃花蒿)的抗瘧有效部位之后,隨即開展了抗瘧有效單體提取分離的研究,分離到對(duì)鼠瘧有抑制作用的青蒿素Ⅱ(后稱青蒿素)[22]。1973年云南省藥物研究所和山東省中醫(yī)藥研究所隨后開始了黃花蒿中抗瘧有效成分的提取和分離,云南省藥物研究所發(fā)現(xiàn)昆明產(chǎn)的大頭黃花蒿葉的乙醚等粗提取物對(duì)鼠瘧有較強(qiáng)的抑制作用, 其乙醚粗提取物經(jīng)硅膠柱層析得到一種無(wú)色針狀結(jié)晶,經(jīng)過(guò)藥效學(xué)過(guò)篩結(jié)果證明,此結(jié)晶為抗鼠瘧的活性成分。同年6月,從重慶酉陽(yáng)地區(qū)購(gòu)得的市售青蒿(原植物為黃花蒿)葉中分離同一抗瘧有效成分,按國(guó)際天然產(chǎn)物命名的原則,命名黃蒿素。1974年,對(duì)黃蒿素提取方法進(jìn)行了改進(jìn),建立了簡(jiǎn)便易行、適用于工業(yè)化生產(chǎn)用的黃蒿素“溶劑汽油提取法”,此方法為昆明制藥廠和山東中醫(yī)藥研究所建立噸級(jí)以上青蒿素提取方法奠定了基礎(chǔ)。1973年11月,山東省中醫(yī)藥研究所從當(dāng)?shù)厣a(chǎn)的黃花蒿中也分出到抗瘧有效單體黃花蒿素,但該所使用的丙酮提取法也并未正式形成生產(chǎn)工藝。此外,廣西植物研究所、桂林芳香廠對(duì)黃花蒿素最初的提取、分離法與中藥研究所的烯醇法基本一致,后改用“120#汽油提取法”等進(jìn)行提取[23]。

2.青蒿素分子結(jié)構(gòu)測(cè)定:根據(jù)青蒿素的元素分析、質(zhì)譜、紅外光譜、核磁共振譜,相關(guān)研究人員判定其分子式為C15H22O5,屬倍半萜類化合物。在先后借鑒了已做過(guò)的化學(xué)反應(yīng)(氫化反應(yīng)、硼氫化鈉還原反應(yīng)、酸降解反應(yīng)、堿降解反應(yīng)等)和過(guò)氧基反應(yīng)及由波譜數(shù)據(jù)推斷出了青蒿素的一些分子結(jié)構(gòu)片段[24], 并參考了南斯拉夫化學(xué)家在同一植物中分離到的青蒿乙素的結(jié)構(gòu)[25],最終中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所利用X射線晶體衍射法于 1975 年年底確證了青蒿素的相對(duì)構(gòu)型[21]。隨后,利用反常散射進(jìn)一步確定了青蒿素的絕對(duì)構(gòu)型。青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知的抗瘧藥完全不同,其為一個(gè)含有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯。

(四)青蒿素-藥理學(xué)研究

通過(guò)梳理20世紀(jì)70年代后期至80年代初公開發(fā)表的文獻(xiàn)[26-40],結(jié)果表明,國(guó)內(nèi)早期開展青蒿素抗瘧疾作用藥效和毒理研究的主要有以下單位:中醫(yī)研究院中藥研究所、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病研究所、中國(guó)科學(xué)院原子能研究所、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所、北京師范大學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)、廣州中醫(yī)學(xué)院、山東省中醫(yī)藥研究所、四川省中藥研究所、廣西醫(yī)學(xué)院、廣西中醫(yī)藥大學(xué)等單位。

1.青蒿素抗瘧藥效的研究:相關(guān)研究對(duì)青蒿素及其衍生物的抗瘧藥效學(xué)做了大量研究工作,包括青蒿素類對(duì)鼠瘧和猴瘧的紅內(nèi)期及體外培養(yǎng)鼠瘧原蟲和人惡性瘧原蟲的作用,對(duì)雞瘧、鼠瘧和猴瘧的組織期作用,以及抗藥性等研究,全面評(píng)價(jià)了青蒿素的抗瘧效果[26-34]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方面,鼠瘧實(shí)驗(yàn)表明青蒿素的抗瘧作用迅速,抑制作用明顯。青蒿素在體內(nèi)對(duì)伯氏鼠瘧原蟲和食蟹猴瘧原蟲模型的紅內(nèi)期均有良好的殺滅作用,對(duì)組織期無(wú)效。主要局限性為3～4 d的短療程復(fù)燃率高,以口服有效量肌內(nèi)注射,可以減少?gòu)?fù)燃。

2.青蒿素毒理學(xué)研究:在青蒿素抗瘧作用受到廣泛關(guān)注的同時(shí),其在人體使用及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的、與藥物安全相關(guān)的毒理學(xué)問(wèn)題同樣備受關(guān)注。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),青蒿素在臨床應(yīng)用時(shí),對(duì)各型瘧疾的患者毒副作用較低,不良反應(yīng)較少,治療窗口較寬[26, 35-39]。在實(shí)驗(yàn)室范圍,對(duì)其進(jìn)行的毒理學(xué)評(píng)價(jià)研究,為充分展示其毒性,常使用較大劑量和較長(zhǎng)的給藥時(shí)間,也會(huì)顯示出較多的毒性,但毒性反應(yīng)是可逆的。

3.青蒿素藥代動(dòng)力學(xué)研究:關(guān)于青蒿素藥代動(dòng)力學(xué)研究的報(bào)道,最早見于1977 年全國(guó)放射性同位素技術(shù)經(jīng)驗(yàn)交流會(huì)發(fā)表的“3H-青蒿素和3H-還原青蒿素在小鼠體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝的初步研究”,迄今已有46年的歷史。最早的國(guó)際報(bào)道見于 1981年10月在北京召開的WHO瘧疾化療科學(xué)工作組第四次會(huì)議上發(fā)表,隨后以中國(guó)抗瘧藥青蒿素及其衍生物研究協(xié)作組的名義發(fā)表。相關(guān)研究結(jié)果顯示,青蒿素具有吸收快、分布廣、代謝與排泄快的特點(diǎn)[40-41]。

(五)青蒿素的臨床研究

東直門醫(yī)院進(jìn)行的人體試藥觀察顯示,未發(fā)現(xiàn)青蒿素存在明顯的不良反應(yīng),之后開始做臨床試驗(yàn)[26], 1972年8月24日至10月初在海南昌江地區(qū)用青蒿的乙醚中性提取物(91#)對(duì)當(dāng)?shù)氐童懠擦餍袇^(qū)、外來(lái)人口的間日瘧(11例)、惡性瘧(9例)、混合感染(1例)進(jìn)行臨床驗(yàn)證,對(duì)照觀察為氯喹治療惡性瘧(3例)、間日瘧(1例),結(jié)果表明91#藥對(duì)當(dāng)?shù)?、低瘧疾流行區(qū)、外來(lái)人口的間日瘧和惡性瘧均有一定的效果,尤其是對(duì)間日瘧患者,其有效率達(dá)100%,此外還發(fā)現(xiàn)劑量越高,效果越好。廣東海南抗瘧疾臨床研究協(xié)作組在海南島的抗瘧區(qū),采用口服或肌內(nèi)注射青蒿素的方法,對(duì) 65 例和48例抗氯喹瘧疾患者進(jìn)行治療和觀察,結(jié)果顯示該方案安全可行且療效顯著[42-43]。1976年6—10月,在江蘇高郵縣5個(gè)實(shí)驗(yàn)區(qū)的26個(gè)觀察點(diǎn)共服用青蒿素預(yù)防瘧疾24萬(wàn)多人次,發(fā)病率比1975年同期下降50%,而用青蒿素治療現(xiàn)癥間日瘧患者201例,有效率達(dá)89%[12]。自1972年以來(lái),全國(guó)10個(gè)省、市和自治區(qū)用中藥青蒿制劑和青蒿素制劑在海南、云南、四川、山東、河南、江蘇及湖北惡性瘧疾、間日瘧疾流行地區(qū)進(jìn)行了6555例臨床驗(yàn)證。其中,青蒿素治療2099例,包括惡性瘧 588 例(含腦型瘧 141 例)、間日瘧 1511 例[44],證明在速效、低毒方面,優(yōu)于氯喹和其他抗瘧疾藥物,以及在治療間日瘧疾及惡性瘧疾也有顯著效果。對(duì)于單純惡性瘧的治療選擇雙氫青蒿素和哌喹聯(lián)用,對(duì)于重癥惡性瘧的治療選擇靜脈注射青蒿琥酯。到目前為止,對(duì)重癥瘧疾進(jìn)行的最大的隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示,靜脈注射或肌內(nèi)注射青蒿琥酯比腸外奎寧給藥更能大副降低病亡率。因此,在2011年,WHO 建議以青蒿琥酯代替奎寧作為嚴(yán)重瘧疾患者的一線治療藥物?？傊?青蒿素的抗瘧疾療效是突出的,作為治療藥物,與同期其他抗瘧疾藥物相比,具有速效和低毒的特點(diǎn),尤其是在救治腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾方面達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平。

“523任務(wù)”歷時(shí)13年,全國(guó)60多家科研單位、500多名科研人員參與,取得以青蒿素為代表的、具有國(guó)際先進(jìn)水平的科研成果89項(xiàng),榮獲全國(guó)科學(xué)大會(huì)獎(jiǎng)15項(xiàng),榮獲國(guó)家部委、省市科學(xué)成果獎(jiǎng)12項(xiàng)[12]。盡管目前瘧疾在全球范圍內(nèi)的流行仍很嚴(yán)重,但90%的患者在非洲大陸,并依然是非洲大陸上最嚴(yán)重的疾病。我國(guó)已經(jīng)得到了有效的控制,2021年6月 30日,WHO宣布中國(guó)獲得無(wú)瘧疾認(rèn)證[45]。此認(rèn)證標(biāo)志著瘧疾在中國(guó)肆虐數(shù)千年的歷史結(jié)束了,在中國(guó)公共衛(wèi)生史和全球消除瘧疾史上具有重要的里程碑意義。青蒿素的成功經(jīng)驗(yàn)給目前結(jié)核病防治等方面帶來(lái)一些啟示,值得我們借鑒、學(xué)習(xí)和反思。

青蒿素成功經(jīng)驗(yàn)

青蒿素類抗瘧疾藥物的發(fā)現(xiàn)是全球抗瘧疾藥物發(fā)展史上的里程碑,它是在特殊的歷史背景下,由科研計(jì)劃組織下的全國(guó)多部門、多學(xué)科盡心協(xié)作、相互配合取得的重大成果,是繼承發(fā)揚(yáng)我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥寶庫(kù)的成功范例。

1．需求是第一導(dǎo)向。20世紀(jì)60年代,全國(guó)瘧疾肆虐,我國(guó)各地瘧疾流行嚴(yán)重,惡性瘧原蟲對(duì)氯喹產(chǎn)生抗藥性的問(wèn)題也十分嚴(yán)重,預(yù)防、治療瘧疾并控制瘧疾的流行,是當(dāng)時(shí)國(guó)家亟待解決的問(wèn)題。此外,我國(guó)面臨援外和備戰(zhàn),因此,瘧疾防治研究也是我國(guó)在西方封鎖下的抗瘧疾嚴(yán)峻形勢(shì)的迫切要求。

2．中國(guó)古籍、傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。善于從我國(guó)古籍中尋找靈感,挖掘中醫(yī)藥研發(fā)潛力。中醫(yī)藥有效成分及化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性,更利于開展寄生蟲病及尚無(wú)有效疫苗的傳染病的相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā),例如青蒿素就是從中醫(yī)古籍提示低溫提取青蒿素的關(guān)鍵突破點(diǎn)。此外,加強(qiáng)傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合,基于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)證據(jù)鎖定候選藥物,并遵循現(xiàn)代藥物研發(fā)程序快速開發(fā)候選藥物,例如青蒿素采用現(xiàn)代藥物開發(fā)流程,包括有效成分提取、實(shí)驗(yàn)室安全性檢測(cè)和臨床實(shí)驗(yàn)等。

3．體制優(yōu)勢(shì)。盡管當(dāng)時(shí)我們國(guó)家經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)和科研條件都很薄弱,但憑借體制優(yōu)勢(shì),迅速組織幾十家單位、數(shù)百名科研工作者參與,協(xié)作攻關(guān),在較短時(shí)間內(nèi)完成創(chuàng)新任務(wù),速度之快,效果之好,突破了當(dāng)時(shí)物質(zhì)條件的局限,超過(guò)了當(dāng)時(shí)同樣在尋求抗瘧疾突破的發(fā)達(dá)國(guó)家。這種體制的優(yōu)勢(shì)在于能夠整合創(chuàng)新環(huán)節(jié),將分布式、碎片化的資源迅速調(diào)動(dòng)集中,在解決重大、關(guān)鍵、迫切的創(chuàng)新項(xiàng)目上突破局限,取得開創(chuàng)性成果。

青蒿素研發(fā)成功經(jīng)驗(yàn)對(duì)結(jié)核病防控帶來(lái)的思考

青蒿素的成功為中醫(yī)藥走向世界打開了一扇嶄新的窗戶,對(duì)我國(guó)結(jié)核病防治也具有諸多啟示作用,應(yīng)當(dāng)認(rèn)真從中汲取成功經(jīng)驗(yàn),有助于實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病的目標(biāo)。

1．加大政府承諾,發(fā)揮體制優(yōu)勢(shì),開展有組織的中西醫(yī)聯(lián)合、多學(xué)科交叉的科研攻關(guān)工作,重視“科學(xué)家精神”對(duì)科研工作的重要引領(lǐng)作用。青蒿素類藥物被世界認(rèn)可和巨大成功,離不開中央和地方各級(jí)政府對(duì)瘧疾防控工作的重視。也離不開全國(guó)大協(xié)作,即“523任務(wù)”組織了近千名化學(xué)、生藥學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、工藝研究和工業(yè)部門等科學(xué)技術(shù)人員, 以及負(fù)責(zé)523任務(wù)的組織和行政管理人員良好的合作和辛勤的努力。我國(guó)結(jié)核病負(fù)擔(dān)居全球第3位,在新形勢(shì)下,面對(duì)如何控制結(jié)核病的問(wèn)題,應(yīng)制訂相應(yīng)政策和管理模式,促進(jìn)科技創(chuàng)新,新藥的創(chuàng)制必須有強(qiáng)有力的領(lǐng)導(dǎo), 要有一支穩(wěn)定的、具有奉獻(xiàn)精神的科研隊(duì)伍, 要有團(tuán)結(jié)協(xié)作的良好風(fēng)氣和相應(yīng)配套的政策,培育一批高水平的中青年研究骨干人才,促進(jìn)中醫(yī)藥融入我國(guó)公共衛(wèi)生和傳染病防控體系。此外,對(duì)跨地區(qū)的合作應(yīng)建立有效的信息共享機(jī)制,確保所有研究部門在最新突破的基礎(chǔ)上持續(xù)推進(jìn),提高研究效率,將對(duì)控制結(jié)核病起到有力的推動(dòng)作用。

2．借鑒我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化,善于從中藥和民間尋找藥物或先導(dǎo)物,實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合。在“523任務(wù)”的諸多研究項(xiàng)目中, 有一個(gè)課題是“民間防治瘧疾有效藥物療法的重點(diǎn)調(diào)查研究”, 這個(gè)研究小組獲得了初步成果, 例如從植物鷹爪分離出有效抗瘧疾單體鷹爪甲素, 從陵水暗羅中分離出暗羅素的金屬化合物, 對(duì)常山乙堿的結(jié)構(gòu)改造, 以及青蒿素等。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)結(jié)核病的認(rèn)識(shí)與防治已有幾千年的歷史,其始見于醫(yī)學(xué)專著《黃帝內(nèi)經(jīng)》所記“虛癆”之癥。在漢代時(shí)期,華佗《傳尸論》是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中最早提出“癆病傳染”之說(shuō)的古代醫(yī)著;唐代時(shí)期,王燾在《外臺(tái)秘要》提出肺蟲致病說(shuō):肺癆熱,損肺生蟲,生肺蟲,在肺為病;元代時(shí)期,《十藥神書》收載十方,為我國(guó)現(xiàn)存的第一部治療肺癆的專著。在明代,《醫(yī)學(xué)正傳·勞極》確立了殺蟲與補(bǔ)虛的兩大治療原則。在西方醫(yī)學(xué)沒有傳入我國(guó)之前,我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)結(jié)核病的治療發(fā)揮了重要作用。目前,我國(guó)耐多藥結(jié)核病的治療成功率只有52%,在目前西醫(yī)化學(xué)治療抗結(jié)核新藥仍未突破瓶頸,如何進(jìn)一步提高耐藥結(jié)核病治療成功率,還需通過(guò)總結(jié)青蒿素研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)路線,利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)掘中草藥(甚至擴(kuò)大到植物來(lái)源的天然產(chǎn)物)的有效成分和作用機(jī)制,開展高質(zhì)量臨床研究,啟發(fā)更多中藥來(lái)源的有效藥物研發(fā),通過(guò)挖掘古籍文獻(xiàn),基于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)證據(jù)迅速鎖定候選藥物,遵循現(xiàn)代藥物研發(fā)程序快速開發(fā)候選藥物等方法進(jìn)行解決。

3．加大經(jīng)費(fèi)投入及擴(kuò)大國(guó)際合作渠道。青蒿素類抗瘧疾藥系我國(guó)首創(chuàng)藥物且為國(guó)際熱門課題, 我們有必要對(duì)青蒿素及其衍生物進(jìn)行深入研究。政府部門和學(xué)術(shù)界要主動(dòng)提供理論指導(dǎo)和政策支持,增加科技經(jīng)費(fèi)投入,支持建立若干高水平的中西醫(yī)聯(lián)合科技創(chuàng)新研發(fā)平臺(tái),提升中醫(yī)藥對(duì)我國(guó)重大傳染病防治的貢獻(xiàn)度,充分發(fā)掘中醫(yī)藥寶庫(kù)。近年來(lái),越來(lái)越多的研究證明傳統(tǒng)中醫(yī)藥作為結(jié)核病的輔助治療發(fā)揮了重要作用,盡管距新藥的發(fā)明還有很長(zhǎng)的路, 但也已看到了希望。

青蒿素的研究成功在特殊的歷史背景下,體現(xiàn)了我國(guó)社會(huì)主義制度的優(yōu)勢(shì),建立了科學(xué)精準(zhǔn)的瘧疾防控策略和靈敏高效的報(bào)告、檢測(cè)、治療、監(jiān)測(cè)和應(yīng)急處置體系,積累了多部門和區(qū)域聯(lián)防聯(lián)控以及邊境地區(qū)防控合作機(jī)制系列的中國(guó)經(jīng)驗(yàn),也是我國(guó)醫(yī)藥科技人員堅(jiān)持走中西醫(yī)藥結(jié)合道路,是繼承與發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)遺產(chǎn)的一項(xiàng)重大科研成果,為全球抗瘧疾貢獻(xiàn)了中國(guó)智慧。其經(jīng)驗(yàn)也可以為結(jié)核病及其他相關(guān)疾病尋找相應(yīng)藥物提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)曹玉清和尚希鈺:檢索文獻(xiàn)、撰寫論文;紀(jì)鑫毓:檢索文獻(xiàn);熊一白和馬艷:指導(dǎo)和修改論文