基于CHPS的替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥的主動監(jiān)測研究

錢佩佩，曹凱*，徐炳欣，錢哲，趙亮

河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院，1 藥學(xué)部，2 卒中中心，許昌 461000

纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）通過參與血栓形成、血小板聚集和纖維蛋白溶解在止血過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。FIB減少可引起凝血功能障礙，導(dǎo)致出血甚至危及患者的生命安全［1-3］。替加環(huán)素是第1個用于臨床的可供靜脈注射的甘氨酰環(huán)素抗菌藥物，具有廣譜、抗菌活性強的特點，對常見致病菌或多重耐藥菌具有良好的抗菌活性［4-6］。近年來，陸續(xù)有替加環(huán)素致低纖維蛋白原血癥（hypofibrinogenemia，HF）的研究報道［7-9］。2020年7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準Amneal制藥修訂注射用替加環(huán)素說明書，在其用法用量、警告和注意事項中增加：接受本藥治療有HF相關(guān)報道，應(yīng)獲取患者包括FIB在內(nèi)的基線凝血參數(shù)，并在治療期間定期監(jiān)測［10］。

中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（China Hospital Pharmacovigilance System，CHPS）是由國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心開發(fā)的信息系統(tǒng)，具有藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）輔助報告、主動監(jiān)測、藥品評價等功能。目前，大部分哨點醫(yī)院在利用CHPS開展日常ADR監(jiān)測后，ADR上報數(shù)量和質(zhì)量均有明顯提升［11-12］，但利用CHPS開展主動監(jiān)測和評價的哨點醫(yī)院相對較少?；诖?，本研究利用CHPS對替加環(huán)素致HF開展主動監(jiān)測，分析相關(guān)發(fā)生情況和危險因素，旨在為臨床安全使用替加環(huán)素提供參考，同時為醫(yī)療機構(gòu)利用CHPS開展藥品評價積累經(jīng)驗，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料和主動監(jiān)測方案

選取2019年1月1日～2021年6月30日期間于該院使用替加環(huán)素治療的418例住院患者作為研究對象。

納入標準：①年齡≥18歲者，性別不限。②替加環(huán)素使用療程＞2天者。

排除標準：①患有原發(fā)性凝血功能障礙和出血性疾病者。②FIB基線值＜2.0g/L或缺失者。③臨床資料不完整者。

主動監(jiān)測方案：根據(jù)入排標準，在CHPS中建立主動監(jiān)測方案，對使用替加環(huán)素后發(fā)生HF的病例（FIB＜2.0g/L）進行預(yù)警（圖1）。

圖1 通過CHPS構(gòu)建替加環(huán)素致HF的主動監(jiān)測方案和監(jiān)測結(jié)果

對于CHPS初篩的預(yù)警病例，由該院2名ADR專職監(jiān)測人員根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》培訓(xùn)教材［13］中的關(guān)聯(lián)性評價方法逐一評價。評價結(jié)果不一致的，與第3名臨床藥師討論后確定。最終將關(guān)聯(lián)性評價等級為“可能”及以上的病例作為研究對象納入分析。

1.2 研究方法

收集患者性別、年齡、相關(guān)檢驗指標、基礎(chǔ)疾病、感染部位、致病菌、替加環(huán)素使用情況和聯(lián)合用藥情況等臨床資料。根據(jù)使用替加環(huán)素后是否發(fā)生HF分為HF組（FIB＜2.0g/L）和非HF組（FIB≥2.0g/L），分析HF相關(guān)臨床特點，并采用多因素Logistic回歸分析法分析替加環(huán)素致HF的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)的處理和分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗理論頻數(shù)較少時采用連續(xù)校正或Fisher精確檢驗。替加環(huán)素致HF的危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析，將單因素分析中P＜0.2的變量和臨床中可能與替加環(huán)素致HF有關(guān)的因素納入多因素Logistic回歸分析計算優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

根據(jù)CHPS主動監(jiān)測結(jié)果（圖1）可知，該院2019年1月1日～2021年6月30日期間使用替加環(huán)素治療的年齡≥18歲、替加環(huán)素使用療程＞2天且在使用替加環(huán)素后進行FIB檢測的住院患者共279例，CHPS初篩的HF預(yù)警病例112例。排除FIB基線值＜2.0g/L或缺失的病例，并逐一進行關(guān)聯(lián)性評價后，最終納入患者186例。其中，男性131例，女性55例；年齡68（58.75，80）歲；發(fā)生HF者95例，HF發(fā)生率為51.08%。HF組血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）基線值［7.5（4.84，12.70）mmol/L］低于非HF組［8.70（5.90，17.98）mmol/L，P=0.025］，HF組FIB基線值檢測值［3.56（2.70，4.82）g/L］低于非HF組［5.04（3.84，6.40）g/L，Z=-5.295，P＜0.001］。兩組患者的其他臨床資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 替加環(huán)素使用情況分析

186例患者中，144例患者日維持量為藥品說明書推薦量，均為100mg/d（50mg/次，q12h）。42例患者日維持量超出藥品說明書推薦量，均為200mg/d（100mg/次，q12h）。兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=2.546，P=0.111）（表2）。186例患者中，116例患者首劑負荷量加倍。兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.967，P=0.326）（表2）。186例患者使用替加環(huán)素的療程為8（5，12）天，HF組與非HF組的療程分別為9（6，13）天和6（4，12）天，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異（Z=-3.063，P=0.002）（表2）。HF組中，95例患者檢驗出發(fā)生HF的時間為（5.92±3.29）天。發(fā)生HF后，38例患者在停用替加環(huán)素后FIB值恢復(fù)至參考值范圍內(nèi)的時間為停藥后的4（3，6）天，6例患者在使用替加環(huán)素期間FIB值恢復(fù)至參考值范圍內(nèi)的時間為用藥后的（9.5±9.67）天。其余51例患者在停用替加環(huán)素后直至出院FIB未恢復(fù)正常或檢驗數(shù)據(jù)缺失。

表2 兩組替加環(huán)素使用情況比較 n（%），M（Q1，Q3）

2.3 聯(lián)合應(yīng)用藥物情況

對部分可降低FIB的藥物（頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、丙戊酸鈉、蛇毒類藥物）［14-16］聯(lián)合應(yīng)用情況進行了統(tǒng)計，結(jié)果顯示兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組聯(lián)合應(yīng)用藥物情況比較 n（%）

2.4 替加環(huán)素致HF的危險因素

將兩組患者臨床資料比較中P＜0.2的變量和可能與替加環(huán)素致HF有關(guān)的因素，即BUN、FIB、凝血酶時間、休克、皮膚軟組織感染、血流感染、日維持量［17-18］和使用療程納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，日維持量超出藥品說明書推薦量為替加環(huán)素致HF的獨立危險因素（OR=2.726，95%CI：1.112～6.685，P=0.028），F(xiàn)IB和BUN基線水平與HF的發(fā)生呈負相關(guān)，替加環(huán)素使用療程與HF的發(fā)生呈正相關(guān)。根據(jù)受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，以BUN 19.125mmol/L為臨界值（cut-off值）時，敏感度為0.958，特異度為0.242，約登指數(shù)最大；以凝血酶時間16.65s為臨界值時，敏感度為0.511，特異度為0.622，約登指數(shù)最大；以替加環(huán)素使用前末次FIB檢測值3.685g/L為臨界值時，敏感度為0.737，特異度為0.538，約登指數(shù)最大；以替加環(huán)素使用療程6.5天為臨界值時，敏感度為0.547，特異度為0.802，約登指數(shù)最大（表4）。

表4 替加環(huán)素致HF的多因素Logistic回歸分析

3 討論

目前，關(guān)于替加環(huán)素致FIB降低的機制尚不明確。研究認為［19］，替加環(huán)素為一種廣譜抗生素，絕大部分以原型形式經(jīng)腸道排出，易引起腸道菌群失調(diào)，使患者缺乏維生素K進而導(dǎo)致凝血功能障礙。也有研究認為［9，20］，替加環(huán)素可能通過降低白介素-6（interleukin-6，IL-6）等細胞因子的水平影響FIB的生物合成，從而引起HF。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IB基線值與使用替加環(huán)素后HF的發(fā)生呈負相關(guān)，這與Hu等［17］研究結(jié)果相符。通過ROC曲線確定的FIB截斷值為3.685g/L，提示臨床在使用替加環(huán)素前，應(yīng)關(guān)注患者的FIB檢測值，評估患者發(fā)生HF的風(fēng)險，以免影響患者后續(xù)的抗感染治療。

多項研究發(fā)現(xiàn)［17，21-23］，F(xiàn)IB水平降低與替加環(huán)素使用療程相關(guān)。其中，部分研究顯示替加環(huán)素使用療程＞14天為替加環(huán)素致FIB下降的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素使用療程與使用替加環(huán)素后HF的發(fā)生呈正相關(guān)。通過ROC曲線確定的截斷值為6.5天，提示臨床應(yīng)用替加環(huán)素時，應(yīng)根據(jù)患者的感染程度合理控制用藥療程，并在用藥過程中定期監(jiān)測FIB值變化。

本研究結(jié)果顯示，日維持量超出藥品說明書推薦量是替加環(huán)素致HF的獨立危險因素。替加環(huán)素日維持量200mg/d發(fā)生HF的風(fēng)險是藥品說明書推薦日維持量100mg/d的近3倍，這與Hu等［17］和Zhang等［18］發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素使用劑量與患者FIB水平降低有關(guān)的結(jié)論較為一致，提示臨床使用替加環(huán)素的過程中，應(yīng)根據(jù)患者的感染程度合理選擇用藥劑量，避免超說明書大劑量用藥。

研究發(fā)現(xiàn)［24-25］，腎功能衰竭（無論是否需要透析）為替加環(huán)素致HF的危險因素。在本研究中，HF組與非HF組的BUN基線水平分別為7.5（4.84，12.70）mmol/L和8.70（5.90，17.98）mmol/L，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異（Z=-2.236，P=0.025）。多因素Logistic回歸分析提示，BUN基線值與使用替加環(huán)素后HF的發(fā)生呈負相關(guān)，這與Zhang等［24］的研究結(jié)果有差異。多項研究表明［26-27］，慢性腎病患者不論是否合并慢性腎功能衰竭，均存在高凝狀態(tài)，可引起FIB含量增高，可能會在一定程度上抵消替加環(huán)素引起的FIB降低。

本研究通過在CHPS設(shè)置檢索條件開展主動監(jiān)測，可更加精準地識別可疑病例，有效減少ADR漏報率。同時，“評價項目管理”中的“報告多維分析”和“項目數(shù)據(jù)導(dǎo)出”功能可快捷地收集患者的基本資料和臨床特征，提高數(shù)據(jù)的采集效率，為進一步開展藥品評價相關(guān)統(tǒng)計學(xué)分析提供了極大的便利。

但需要注意的是，在利用CHPS構(gòu)建評價方案時，一定要準確理解“檢索維度”、“檢索項”、“關(guān)系運算符”、“檢索關(guān)鍵詞”和檢索條件控制區(qū)中“邏輯關(guān)系”的意義。設(shè)置檢索條件一定要邏輯嚴謹，并經(jīng)過嚴格驗證。如本研究在初期構(gòu)建評價方案時，曾先后使用“AND”和“NOT”關(guān)系運算符編輯排除標準中“FIB基線值＜2.0g/L”的檢索條件。但在人工復(fù)核時，發(fā)現(xiàn)在檢索結(jié)果中出現(xiàn)了不符合入選標準和排除標準的病例。逐一驗證后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生此情況是由于忽視了檢索項“檢驗時間”不是特指用藥前的末次檢驗時間，而是包括了用藥前的所有檢驗時間，從而導(dǎo)致研究對象范圍擴大或縮小的情況，只能通過后期人工排除。建議CHPS技術(shù)服務(wù)平臺在相關(guān)的檢索維度和檢索項中添加諸如“末次檢驗時間”等特殊時間節(jié)點的檢索項或設(shè)置相應(yīng)邏輯關(guān)系以使主動監(jiān)測結(jié)果更加精準，進一步滿足主動監(jiān)測和藥品評價工作的實際需要。

本研究基于CHPS對替加環(huán)素致HF的發(fā)生率、臨床特點和相關(guān)危險因素進行了探討，提示替加環(huán)素日維持量、使用療程、FIB和BUN基線值與HF相關(guān)。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究為單中心、觀察性研究，存在一定的選擇偏倚；其次，本研究評估了部分可致FIB降低藥物的聯(lián)合應(yīng)用情況，未分析替加環(huán)素使用期間相關(guān)藥物具體的使用情況，因此可能無法準確反映聯(lián)用藥物對HF的影響。下一步，還需要開展相應(yīng)的多中心、前瞻性研究進一步驗證和完善相關(guān)的研究結(jié)果。