妊娠期和產(chǎn)褥期患者行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影的有效性及安全性對比分析

曹榮來， 朱 亮， 余正萍， 何金麗， 陳幼祥

南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 江西省消化臨床醫(yī)學研究中心， 南昌 330006

妊娠是膽石癥發(fā)病的危險因素之一，膽石癥在妊娠期的發(fā)病率高達12%，高于普通人群（3.1%～10.7%）［1-2］。膽石癥發(fā)病率的增加與孕產(chǎn)婦及新生兒不良事件的發(fā)生息息相關。產(chǎn)褥期是妊娠患者逐漸恢復至正常未孕狀態(tài)的一段時期，產(chǎn)褥期患者體內(nèi)激素水平尚未恢復到未孕狀態(tài)，發(fā)生膽石癥概率仍高［3］。近年來，隨著內(nèi)鏡技術的發(fā)展，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）已成為治療膽胰良性疾病的一線治療手段［4］，但在妊娠期行ERCP 仍存在一定的風險和技術困難，尤其是ERCP 操作相關的并發(fā)癥如術后胰腺炎、出血、穿孔和感染仍然不能忽視。本研究收集因膽胰疾病接受ERCP診療的妊娠期及產(chǎn)褥期患者的臨床資料，比較分析妊娠期、產(chǎn)褥期行ERCP的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2007年1月—2022年8月在南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心接受ERCP診療的妊娠期及產(chǎn)褥期患者臨床資料。納入標準：（1）妊娠期及產(chǎn)褥期患者；（2）ERCP 術前結合血液學和/或影像學檢查，臨床診斷考慮有膽胰疾病且存在ERCP指征；（3）患者愿意接受ERCP 診療并在術前已簽署ERCP 知情同意書。排除標準：（1）妊娠期存在妊娠并發(fā)癥者；（2）臨床資料不全或失訪的患者。診療步驟參照最新的中國ERCP診療指南［5］。

1.2 手術方法 術前明確患者相關病史，完善相關實驗室檢查（血常規(guī)、血生化和凝血功能等）及影像學檢查［B 超、CT、磁共振胰膽管成像（MRCP）、超聲內(nèi)鏡等］，嚴格把握ERCP適應證及禁忌證。術前常規(guī)禁食、禁飲，充分告知患者及家屬手術風險。妊娠患者ERCP術前均與婦產(chǎn)科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師討論共同制定手術方案，手術均由本院經(jīng)驗豐富的高年資醫(yī)師完成。采用日本OLYMPUS 公司生產(chǎn)的JF-260V 或TJF-260V 型電子十二指腸鏡及相關附件進行ERCP操作。采取丙泊酚等對孕母及胎兒影響較小的B類麻醉藥物進行全身麻醉［6］。根據(jù)患者術中的實際情況選擇相應的操作器械。術后觀察患者有無腹痛、發(fā)熱、嘔血、黑便等情況，監(jiān)測術后3 h血淀粉酶及24 h血常規(guī)、肝功能、血淀粉酶等指標。術后常規(guī)禁食24 h，若出現(xiàn)ERCP 術后并發(fā)癥，禁食時間相應延長并根據(jù)實際情況給予相應治療，包括抗感染、止血、抑制胰液分泌等。

1.3 觀察指標 收集患者年齡、病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、ERCP 相關處理措施及并發(fā)癥、分娩及胎兒結局等資料。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以xˉ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的基線資料 本研究共納入61 例患者，其中妊娠期患者22 例（36.07%），產(chǎn)褥期患者39 例（63.93%），妊娠期患者平均年齡為（28.18±5.32）歲，產(chǎn)褥期患者為（25.97±4.04）歲，兩組年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.073）。在接受ERCP 診療的妊娠患者中，早孕8 例（36.36%），中孕11 例（50.00%），晚孕3例（13.64%）。兩組患者最常見的臨床表現(xiàn)均為腹痛腹脹，其次為惡心嘔吐、黃疸和發(fā)熱，兩組患者的臨床表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學意義（P值均>0.05）。兩組患者行ERCP 的適應證均以膽總管結石和膽管炎最常見，膽胰腫瘤性病變最少見，在ERCP 適應證方面差異無統(tǒng)計學意義（P值均>0.05）。兩組患者既往史差異均無統(tǒng)計學意義（P值均>0.05），均以膽石癥既往史最多見。兩組患者均無子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、子宮破裂、羊水栓塞、產(chǎn)后出血等妊娠及分娩并發(fā)癥。兩組患者ERCP術前的影像學檢查最常用的均為腹部彩超，其次分別為MRCP、CT 以及超聲內(nèi)鏡，其中妊娠期患者行CT檢查的比例明顯低于產(chǎn)褥患者，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006），其余影像學檢查兩組差異均無統(tǒng)計學意義（P值均>0.05）。兩者術前使用抗生素的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.283）。綜上，妊娠期和產(chǎn)褥期患者的基線資料具有可比性（表1）。

表1 兩組患者基線資料Table 1 Baseline information of patients

2.2 ERCP 診療情況 妊娠期患者共接受ERCP診療24 例次，技術成功率100%；產(chǎn)褥期患者共47 例次，其中失敗1例，技術成功率97.87%，兩組ERCP技術成功率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。ERCP 術中診斷結果顯示，兩組患者均以膽總管結石為最常見診斷，其中妊娠期診斷膽總管結石18例次，占75.00%，產(chǎn)褥期32例次，占68.09%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其余術中診斷兩組間差異也無統(tǒng)計學差異（P值均>0.05）。在ERCP 干預措施中，妊娠期患者膽道取石、經(jīng)內(nèi)鏡乳頭球囊擴張術（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）的比例低于產(chǎn)褥期患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P值均<0.05），其余操作包括經(jīng)內(nèi)鏡乳頭括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST）、經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）、經(jīng)內(nèi)鏡膽管支架置入術（endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD）、經(jīng)內(nèi)鏡胰管支架置入術（endoscopic retrograde pancreatic drainage，ERPD）、預切開、使用膽道鏡、進入胰管次數(shù)等兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（P值均>0.05）。妊娠期患者中有7 例次（29.17%）未使用X 線透視，而所有產(chǎn)褥期患者均行X線透視，兩組差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者ERCP術中診斷及治療措施Table 2 ERCP diagnosis and therapeutic measures

2.3 實驗室檢查結果 兩組患者ERCP 術后WBC、TBil、DBil、ALT、AST 較術前均有明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P值均<0.05）。ERCP 術后的妊娠期患者AST較產(chǎn)褥期更高，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.029），其他肝功能指標及WBC 無論在ERCP 術前還是術后兩組患者組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P值均>0.05）（表3）。

表3 ERCP術前術后實驗室檢查結果Table 3 Pre-ERCP and post-ERCP blood tests

2.4 術后并發(fā)癥情況 ERCP 術后總體并發(fā)癥發(fā)生率為7.04%（5/71），其中妊娠期患者為8.33%（2/24），產(chǎn)褥期患者為6.38%（3/47），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。妊娠期患者有2例次（8.33%）發(fā)生術后膽系感染，經(jīng)抗感染治療后均好轉，未發(fā)生其他ERCP術后并發(fā)癥。而產(chǎn)褥期患者有2 例次（4.26%）發(fā)生ERCP 術后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP），經(jīng)藥物治療后好轉；1 例次（2.13%）出現(xiàn)術后膽系感染，經(jīng)抗感染治療后好轉，未發(fā)生其他ERCP 術后并發(fā)癥。兩組患者ERCP術后各并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P值均>0.05）。

2.5 分娩及胎兒結局 從分娩結局來看，妊娠期行ERCP 患者中，患者提前終止妊娠（引產(chǎn)或流產(chǎn)）11 例（50.00%），順利分娩11 例（50.00%）。在11 例順利分娩的患者中，早產(chǎn)2 例（18.18%）、足月產(chǎn)9 例（81.82%），無過期妊娠；產(chǎn)褥期行ERCP 患者中，順利分娩39 例（100%），其中早產(chǎn)15 例（38.46%），足月產(chǎn)24 例（61.54%），無提前終止妊娠及過期妊娠的情況。妊娠期患者提前終止妊娠比例高于產(chǎn)褥期患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。從分娩方式來看，妊娠期患者剖宮產(chǎn)4 例（36.36%），陰道分娩7 例（63.64%）；而產(chǎn)褥期患者剖宮產(chǎn)30 例（76.92%），陰道分娩9 例（23.08%），產(chǎn)褥期患者剖宮產(chǎn)比例高于妊娠期患者，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.029）。從胎兒結局來看，妊娠期患者順利分娩的胎兒均為正常胎兒，未見胎兒不良事件的發(fā)生；而產(chǎn)褥期患者順利分娩的胎兒出現(xiàn)1例死胎（2.56%），所有的活胎中有1例存在出生缺陷（2.63%），2 例巨大胎兒（5.26%），1 例胎兒窘迫（2.63%），正常胎兒34 例（89.47%），但兩組間胎兒結局差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表4）。

表4 分娩及胎兒結局Table 4 Delivery and fetal outcomes

2.6 妊娠分期、ERCP 方案對妊娠期患者及胎兒的影響 對妊娠期患者按照妊娠分期、是否使用X 線以及ERCP取石方式（兩步法或一次性取石）進行亞組分析。從ERCP術后并發(fā)癥來看，妊娠期患者出現(xiàn)2例膽系感染，為中孕患者，且均使用X 線進行透視，其中1例為膽總管結石患者并采用兩步法取石。妊娠期患者未見其他ERCP 并發(fā)癥發(fā)生。不同妊娠分期、是否使用X 線以及不同取石方式的ERCP 術后并發(fā)癥差異均無統(tǒng)計學意義（P值均>0.05）。從分娩結局來看，妊娠不同分期差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.318，P=0.016）。提前終止妊娠率早孕患者最高（7/8，87.50%），晚孕患者最低（0/3，0.00）。使用X 線的妊娠患者提前終止妊娠率與未使用X 線的患者相比差異無統(tǒng)計學意義（66.67% vs 14.29%，χ2=3.352，P=0.067）。一次性取石的患者提前終止妊娠率與兩步法取石患者相比，差異無統(tǒng)計學意義（63.64% vs 14.29%，χ2=2.457，P=0.117）。在順利分娩的患者中，早孕1例（100.00%）行剖宮產(chǎn)術，中孕3例（42.86%）行剖宮產(chǎn)，4例（57.14%）陰道分娩，晚孕患者3例（100.00%）均行陰道分娩，三組患者分娩方式差異無統(tǒng)計學意義（χ2=3.592，P=0.166）。是否使用X 線及不同取石方式妊娠患者在分娩方式上差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.179，P=0.673）。所有順利分娩的妊娠患者均分娩出正?；钐ィ匆娝捞ゼ爱惓Ｌ?。

3 討論

在所有年齡段中，膽石癥的發(fā)病率女性均比男性更高［7］。妊娠期和產(chǎn)褥期患者孕激素或雌激素水平升高，增加膽固醇分泌而減少膽汁酸的分泌、延緩膽囊排空，導致妊娠期及產(chǎn)褥期患者較普通女性膽石癥發(fā)病率增高，進而可能導致諸多孕產(chǎn)婦及胎兒不良事件發(fā)生［3，6］。我國2018 版ERCP 指南明確指出ERCP 現(xiàn)已成為膽胰良性疾病的一線治療方案，不論是妊娠患者還是普通患者，膽管結石引起膽管炎、胰腺炎時，應優(yōu)選ERCP［5］。妊娠期患者行ERCP 常見的適應證為癥狀性膽總管結石、膽管炎、膽源性胰腺炎［8］。本研究中，妊娠期患者最常見適應證為膽總管結石和膽管炎，且超過半數(shù)合并急性胰腺炎，與先前研究相符［8］。既往研究［5，9-10］表明，妊娠期行ERCP 具有一定的風險和技術困難。本研究中，妊娠期患者行ERCP 總體技術成功率達100%，與普通人群相當（95%以上），而妊娠期患者的ERCP 術后總體并發(fā)癥發(fā)生率為8.33%，略高于普通人群的發(fā)生率（6.9%）［5，11］。

本研究顯示，兩組患者ERCP 術前主要的臨床表現(xiàn)為腹痛腹脹、惡心嘔吐、黃疸、發(fā)熱，這可能與膽道梗阻致膽汁引流不暢相關?；颊咦畛Ｒ姷募韧肪鶠槟懯Y，推測既往膽石癥患者在分娩前后更易并發(fā)膽管炎和膽源性胰腺炎，這與Mendez-sanchez 等研究一致［12］。在患者接受的影像學檢查中，妊娠期患者接受CT 檢查較產(chǎn)褥期患者明顯更少，原因在于妊娠患者行CT 檢查可能會對胎兒帶來一系列輻射暴露相關的不良事件，而選擇腹部B 超或MRCP 檢查則更為安全。對于妊娠期患者，考慮到電離輻射對孕早期胎兒致畸性較高，一般建議避免在孕早期行ERCP 診療［13-15］。然而，有研究［16］表明，不論在妊娠期的何種階段，一旦存在膽管炎、急性胰腺炎等明確的急診ERCP 指征，宜采取積極的干預措施，而非保守治療。保守治療組較積極ERCP干預組膽道癥狀復發(fā)的次數(shù)更多，還可能導致早產(chǎn)以及剖宮產(chǎn)次數(shù)增多。本研究按照國內(nèi)最新指南［5］的推薦意見，嚴格把握妊娠期ERCP 指征，對存在急診ERCP 指征的患者，均建議患者積極行ERCP 干預，對無急診ERCP 指征的早孕患者盡量延遲到妊娠中期（4～6 個月），妊娠后期的孕婦建議推遲至36 周以后或生產(chǎn)后［5］。新近文獻［17-18］表明，行ERCP最合適的時間是妊娠中期，而本研究中接受ERCP的中孕期患者比例最高（11例，50.0%），與新近的研究一致。

在本研究中，無論妊娠期還是產(chǎn)褥期，ERCP 術中診斷皆以膽總管結石最為常見，且兩組差異無統(tǒng)計學意義，這可能與妊娠狀態(tài)容易造成膽汁淤積，而產(chǎn)褥期患者的生理激素仍與妊娠時期相似有關。然而，兩組患者ERCP具體干預措施不盡相同。在妊娠期患者中，是一次性取盡結石還是先建立通暢的膽道引流后擇期行ERCP 取石（兩步走）目前仍存在爭議［19］。本研究中，18 例膽總管結石的妊娠期患者中有11 例通過ERCP 一次性取凈結石，其余患者采用“兩步走”方案。然而，在一次性取凈結石的妊娠期患者中，7例選擇提前終止妊娠，4 例順利分娩后通過長期隨訪未發(fā)現(xiàn)胎兒相關不良事件，而選擇“兩步走”方案的患者，長期隨訪同樣未發(fā)現(xiàn)胎兒相關不良事件，這一結果與Sharma等［20］的研究結果一致。對于孕早期行ERCP的患者，必須謹慎對待，因本研究中一次性取石的11 例妊娠患者中，僅5 例為早孕期行ERCP，且這些患者最終選擇提前終止妊娠，這就無法證實這些胎兒是否存在ERCP相關不良事件。此外，本研究顯示，產(chǎn)褥期患者取石率（70.21%）顯著高于妊娠期患者（45.83%）；另一方面，較大比例的妊娠期患者（58.33%）接受了膽管支架置入，其原因是相較于膽管支架置入，ERCP 取石時間及麻醉時間相對較長，且接受的輻射量更大，對母體和胎兒的風險更高，因此，如患者選擇ERCP術后繼續(xù)妊娠，內(nèi)鏡醫(yī)師為盡量縮短手術時間，減少輻射對母體和胎兒的危害，更傾向于在妊娠患者中僅放置膽管支架而非取石。

ERCP 通常與輻射暴露密不可分。妊娠期間行ERCP 導致的胎兒不良后果常包括：生長受限，先天缺陷，胎兒窘迫或死胎等［17，21-22］。既往研究［23］表明，ERCP 的輻射暴露水平與內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗、操作復雜程度和干預措施等因素相關。盡管近年的研究［9，24］表明有癥狀的膽石癥孕婦在妊娠期間行ERCP是相對安全、有效且對母兒的結局無不利影響，但輻射暴露給胎兒可能造成的不良結局依然不能忽視。在本研究中，妊娠期患者有7例未使用透視技術（X 線），且未給予造影，大多數(shù)為床邊急診ERCP，采用的方式是：插入導絲并插入切開刀回抽到膽汁來確認進入膽管，由于未使用造影，故未取石，置入膽管塑料于膽總管內(nèi)，并見膽汁從支架中流出確認支架引流良好，并于分娩后行二次ERCP取石。術后復查腹部彩超均證實膽管支架在位。通過術后隨訪，這些患者均未發(fā)生胎兒不良事件。對比妊娠期患者，產(chǎn)褥期患者均在透視下接受ERCP操作，接受透視率顯著高于妊娠期患者。

在本研究中，不論是妊娠期還是產(chǎn)褥期患者，ERCP 術后患者的臨床癥狀、實驗室指標絕大多數(shù)有顯著改善。在妊娠期患者中， ALP、GGT在ERCP診療前后差異無統(tǒng)計學意義，可能的原因是妊娠期患者胎盤也分泌ALP，而GGT 廣泛分布于腎臟、胰臟、肝臟等［25］，ERCP 疏通膽道對以上指標的改善作用相對較小。ERCP 診療前后，絕大多數(shù)肝功能指標在妊娠期與產(chǎn)褥期患者間差異均無統(tǒng)計學意義，僅ERCP 術后產(chǎn)褥期患者的AST 低于妊娠期患者。這可能與除了肝臟外，心臟和腎臟均分泌AST 有關。妊娠期患者的心臟和腎臟的負擔較產(chǎn)褥期患者明顯增加，可能造成血清AST 偏高，降低了ERCP 疏通膽道對其改善的作用。

ERCP 常見的并發(fā)癥包括PEP、出血、穿孔和膽系感染等，PEP是ERCP最常見的并發(fā)癥［26-27］，文獻［11，28］報道在普通人群中其發(fā)生率約為3.5%，而妊娠是ERCP 術后并發(fā)癥的高危因素之一，在妊娠期間PEP的發(fā)生率高于普通人群。本研究中妊娠期患者的ERCP 術后總并發(fā)癥發(fā)生率僅略高于普通人群，但妊娠期患者無PEP、出血和穿孔的發(fā)生，這可能與妊娠期患者總例數(shù)較少，且均由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成有關。妊娠期患者發(fā)生術后膽系感染患者有2 例次（8.33%），發(fā)病率高于普通人群（1.4%）［11］，這可能與本研究中ERCP術中膽囊顯影較多有關，但所有患者經(jīng)抗感染治療后均好轉。本研究中，產(chǎn)褥期患者ERCP術后總并發(fā)癥發(fā)生率（6.38%）與普通人群（6.90%）相當，產(chǎn)褥期患者PEP 的發(fā)生率為4.26%，略高于普通人群（3.5%）［11］；產(chǎn)褥期患者膽系感染的發(fā)生率為2.13%，與普通人群的發(fā)病率也基本相當［11］。妊娠期患者與產(chǎn)褥期患者比較，ERCP 術后并發(fā)癥的總體發(fā)生率無顯著差異。

從分娩結局來看，妊娠期患者行ERCP 后選擇提前終止妊娠的比例較產(chǎn)褥期患者顯著升高，可能是ERCP術后，妊娠患者主觀認為麻醉及輻射對胎兒產(chǎn)生不良后果，最終決定放棄胎兒；產(chǎn)褥期患者早產(chǎn)的比例似乎高于妊娠期患者，但差異無統(tǒng)計學意義；另一方面，產(chǎn)褥期患者剖宮產(chǎn)比例顯著高于妊娠期患者。這可能是由于部分產(chǎn)褥期患者在其妊娠期存在急性膽管炎或膽源性胰腺炎等急診ERCP 指征但因患者顧忌ERCP風險而人為推遲ERCP手術時機，造成胎兒窘迫等不良事件，從而增加了早產(chǎn)及剖宮產(chǎn)的風險。從胎兒結局來看，在順利分娩的患者中，胎兒異常發(fā)育及死胎等不良事件的發(fā)生率兩組間無顯著差異。

妊娠期患者中有2 例出現(xiàn)ERCP 術后膽系感染，且均使用X 線并行膽道造影，提示妊娠期患者ERCP術后膽系感染可能與ERCP 術中使用造影劑過量有關。從分娩結局來看，不同妊娠分期的提前終止妊娠率、順利分娩率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。本研究還顯示，使用X 線和一次性取石的妊娠期患者提前終止妊娠率均略有升高，但差異均無統(tǒng)計學意義，但提示更多的X 線暴露可能增加胎兒致畸的風險，可能增加提前終止妊娠的風險。

本研究亦存在一定的局限性，首先，本研究為回顧性研究，存在一定的選擇偏倚；其次，本研究為單中心研究，病例數(shù)相對較少，且妊娠期與產(chǎn)褥期患者對比研究并非隨機對照試驗，可能對結果產(chǎn)生一定的影響，后續(xù)還需要多中心、前瞻性的大樣本研究來進一步論證本研究的結論。

倫理學聲明：本研究于2023 年1 月16 日由南昌大學第一附屬醫(yī)院研究倫理委員會審批通過，批號：（2023）CDYFYYLK（01-008）。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：曹榮來負責采集數(shù)據(jù)，分析統(tǒng)計數(shù)據(jù)，撰寫論文；朱亮負責設計實驗，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，技術指導，審閱文章和定稿；余正萍、何金麗、陳幼祥負責統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，審閱文章。