肝硬化自發(fā)性門體分流與肝腎綜合征的相關(guān)性研究

張 歡， 邢騰龍， 張 盼， 尚潤潤， 王明媚， 趙鈺瑩， 許萬博

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院德州醫(yī)院放射科， 山東 德州 253000

門靜脈高壓是肝硬化最常見的癥狀，自發(fā)性門體分流（spontaneous portosystemic shunt，SPSS）繼發(fā)于門靜脈高壓，表現(xiàn)為門靜脈與體靜脈循環(huán)之間形成的異常靜脈分流。目前研究［1］表明，較大直徑的SPSS 會導(dǎo)致門體循環(huán)失衡、門靜脈缺血、肝臟灌注減低，導(dǎo)致肝功能惡化、肝性腦病等臨床不良事件發(fā)生。肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是終末期肝病較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制包括內(nèi)臟小動脈擴(kuò)張、門體循環(huán)失衡、細(xì)菌移位及全身炎癥反應(yīng)等［2］，預(yù)后較差。SPSS 與HRS 的發(fā)生機(jī)制均與門體循環(huán)失衡存在關(guān)聯(lián)，本研究初步探討兩者之間的相關(guān)性，明確門體分流靜脈最大直徑（以下簡稱“分流直徑”）對HRS 發(fā)生的影響，探索對HRS發(fā)生有臨床預(yù)測意義的指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015 年1 月—2022 年1 月于本院診療的肝硬化門靜脈高壓合并SPSS 患者126 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合肝硬化診治指南［3］；（2）具有完整臨床及影像學(xué)資料；（3）影像明確門靜脈與體靜脈之間存在異常分流。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有介入或手術(shù)治療史；（2）門靜脈或體靜脈存在先天性血管畸形；（3）合并影響評估肝性腦病的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。唬?）合并肝癌及其他惡性腫瘤。126 例患者中6 例影像資料不全，5 例肝臟介入治療術(shù)后，3 例脾栓塞術(shù)后，3 例合并原發(fā)性肝癌，2 例合并其他惡性腫瘤。共計(jì)107 例患者納入隨訪。

以HRS的發(fā)生作為觀察終點(diǎn)，對107例患者進(jìn)行為期12個月的隨訪。HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會制定的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》［4］：（1）肝硬化合并腹水；（2）無休克；（3）血清肌酐（SCr）水平升高>基線水平50%以上或SCr>1.5 mg/dL（133 μmol/L）；（4）停用利尿劑2 d（如使用利尿劑）并使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1，直至100 g/d 擴(kuò)容后腎功能無持續(xù)性改善（SCr<133 μmol/L）；（5）近期無腎毒性藥物使用史（非甾體類抗炎藥、氨基糖甙類抗菌藥物、造影劑等）；（6）無腎實(shí)質(zhì)疾病。107 例患者中，8 例未能得到隨訪結(jié)果，3例合并糖尿病腎病，2例因肝衰竭死亡，1例因心臟衰竭死亡。最終93例患者完成隨訪并納入研究，其中男46例，女47例，年齡39～74歲，中位年齡58歲。

1.2 收集資料 通過HIS系統(tǒng)收集患者臨床資料，包括性別、年齡、病因、病程等，記錄肝性腦病、消化道出血、自發(fā)性腹膜炎情況。收集患者入院首次檢查的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，包括血生化、肝腎功能離子、凝血功能等，并計(jì)算Child-Pugh評分及分級、MELD評分。Child-Pugh 評分通過肝性腦病、腹水、白蛋白、TBil、PT 五個指標(biāo)計(jì)算，Child-Pugh 分級：5～6 分為A 級，7～9 分為B 級，10～15 分為C 級。MELD 評分=3.8ln［膽紅素（mg/dL）］+11.2ln（INR）+9.6ln［肌酐（mg/dL）］+6.4（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）［5］。通過PACS 系統(tǒng)收集患者增強(qiáng)CT 或MRI 影像資料，基于門靜脈期圖像測量門靜脈主干直徑、門體分流靜脈最大直徑，同時記錄有無門靜脈血栓、有無腹水，參照《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》［4］將腹水分為無、少量、中量、大量四個等級。

1.3 研究方法 首先，93 例SPSS 患者按照有無HRS分為HRS 組和非HRS 組，分析兩組間臨床資料、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、并發(fā)癥情況、分流直徑大小的差異；其次，93例SPSS患者以分流直徑是否超過1.5 cm，分為高分流組和低分流組，以HRS 的發(fā)生為觀察終點(diǎn)，比較兩組HRS 的發(fā)生率及生存時間曲線；最后，分析SPSS 患者發(fā)生HRS的危險因素，確定SPSS對HRS的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。截斷值預(yù)測采用受試者工作特征曲線（ROC 曲線），生存時間對比采用Kaplan-Meier 曲線分析，生存曲線的差異分析采用Log-rank 檢驗(yàn)法。危險因素分析采用單因素及多因素Cox 回歸。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HRS組與非HRS組的一般資料比較 93例SPSS患者中38 例在12 個月的隨訪期間出現(xiàn)HRS（HRS 組，40.86%），55 例未出現(xiàn)HRS（非HRS 組，59.14%）。臨床資料方面，HRS 組較非HRS 組Child-Pugh 評分、MELD評分、WBC、SCr、尿素氮（BUN）、ALT、AST增高，Child-Pugh C 級比例增大，血清鈉（Na）、Alb 降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均<0.05）；并發(fā)癥方面，HRS 組肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎發(fā)病率增高，中量及大量腹水患者比例增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均<0.05）；影像測量方面，HRS 組門靜脈主干直徑較非HRS 組減低，分流直徑較非HRS 組增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均<0.05）（表1）。

表1 SPSS患者基本資料比較Table 1 Comparison of basic information of patients in SPSS

2.2 分流直徑大小對HRS 發(fā)生的影響 基于分流直徑，采用ROC 曲線構(gòu)建HRS 發(fā)生的預(yù)測模型，效能良好（AUC=0.752，95%CI：0.648～0.857，P<0.001），分流直徑大小預(yù)測HRS 發(fā)生的截斷值為15.45 mm（圖1）。參照該截斷值，選擇以分流直徑1.5 cm 為界，將93 例SPSS 患者重新分組，其中52 例分流直徑>1.5 cm（高分流組，55.91%），41 例分流直徑≤1.5 cm（低分流組，44.09%）。高分流組HRS 發(fā)生率高于低分流組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（51.92% vs 26.83%，χ2=5.974，P=0.015）。Kaplan-Meier曲線分析顯示高分流組HRS發(fā)生時間低于低分流組，差異有計(jì)學(xué)意義（Log-rank，χ2=4.536，P=0.033）（圖2）。

圖1 基于分流直徑預(yù)測HRS的ROC曲線Figure 1 Predicting ROC curve of HRS based on shunt diameter

圖2 低分流組與高分流組HRS發(fā)生時間的Kaplan-Meier曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves of HRS occurrence time in low shunt group and high shunt group

2.3 SPSS合并HRS 的危險因素分析 單因素Cox 回歸分析顯示：MELD評分增加、Na降低、Alb降低、WBC增高、ALT 增高、SCr 增高、腹水程度增加、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、分流直徑>1.5 cm 為SPSS 患者發(fā)生HRS的危險因素（P值均<0.05）（表2）。

表2 SPSS患者發(fā)生HRS的單因素Cox回歸分析Table 2 Univariate Cox regression analysis of HRS occurrence in SPSS patients

因WBC 與自發(fā)性腹膜炎存在較高的相關(guān)性，選擇將WBC 作為干擾因素排除，最終納入MELD 評分、Na、Alb、ALT、SCr、腹水程度、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、分流直徑>1.5 cm 共9 個因素，構(gòu)建多因素Cox 回歸分析模型。對上述指標(biāo)進(jìn)行共線性分析，結(jié)果顯示各因素之間的容忍度>0.2，方差膨脹因子（VIF）<10，說明各指標(biāo)間無明顯共線性關(guān)系。

多因素Cox 回歸分析顯示，分流直徑>1.5 cm、MELD 評分增加、血清Alb 降低、腹水程度增加、自發(fā)性腹膜炎是SPSS患者發(fā)生HRS的獨(dú)立危險因素（P值均<0.05）（表3）。

表3 SPSS患者發(fā)生HRS的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of HRS occurrence in SPSS patients

3 討論

SPSS 以門體循環(huán)失衡、異常靜脈溝通為主要特點(diǎn)。研究［6］表明，SPSS 不僅不能充分降低門靜脈壓力，反而直接降低肝臟灌注并繼發(fā)“門體分流綜合征”，包括肝功能不全、肝性腦病、門靜脈分支萎縮及門靜脈血栓等，是肝硬化失代償期的表現(xiàn)。HRS 同樣是終末期肝病的常見并發(fā)癥，發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，與門體靜脈循環(huán)失衡、腎臟灌注減低等相關(guān)［7］，臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性的腎損傷，預(yù)后較差。SPSS的存在導(dǎo)致內(nèi)臟血流的重新分布，而血流動力學(xué)的改變有可能對肝、腎同時造成影響，繼而推進(jìn)HRS的形成。本研究數(shù)據(jù)表明SPSS 與HRS 存在相關(guān)性，其關(guān)聯(lián)機(jī)制從以下幾個方面展開討論。

門靜脈高壓狀態(tài)促使一氧化氮、前列腺素等擴(kuò)血管物質(zhì)生成，以緩解靜脈壓力。這些物質(zhì)一方面由于肝功能減弱而滅活減少，另一方面因較大門體分流存在而導(dǎo)致其直接進(jìn)入體循環(huán)，多種因素疊加作用下，內(nèi)臟血管擴(kuò)張導(dǎo)致動脈壓下降，隨即交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、精氨酸加壓素系統(tǒng)被激活，大量分泌血管收縮介質(zhì)，致使腎臟及其他內(nèi)臟血管反應(yīng)性收縮［8］。腎臟血管長時間收縮狀態(tài)導(dǎo)致腎臟血流灌注減低，進(jìn)而引起腎功能障礙，誘發(fā)HRS的形成。此過程中，門體分流靜脈為擴(kuò)血管物質(zhì)進(jìn)入體循環(huán)提供直接通道，且分流直徑越大，進(jìn)入體循環(huán)的擴(kuò)血管物質(zhì)越多、肝臟對其滅活越少，加劇了腎血管擴(kuò)張-反應(yīng)性收縮這一進(jìn)程。此外，門體分流所致門靜脈血流減少，肝內(nèi)容量依賴性腺苷堆積并入血，也導(dǎo)致腎交感神經(jīng)活化而腎動脈收縮［9］。本研究結(jié)果提示，當(dāng)SPSS 的分流直徑大于1.5 cm 時，臨床需警惕HRS的發(fā)生，及早使用血管收縮劑（特利加壓素等）有助于預(yù)防HRS［10］。

有研究［11］顯示，血管收縮劑對部分HRS 患者治療效果欠佳，并出現(xiàn)全身炎癥進(jìn)行性加重的癥狀，提示內(nèi)臟動脈擴(kuò)張并不是HRS 唯一的發(fā)病機(jī)制。最新研究［12］表明，門靜脈高壓所引起的腸道菌群移位、全身炎癥反應(yīng)也是HRS發(fā)生的重要機(jī)制，尤其常見于腹水、腹膜炎的患者中。門靜脈高壓導(dǎo)致腸系膜靜脈淤血、腸黏膜水腫，使其屏障功能減弱、腸內(nèi)環(huán)境紊亂，腸道內(nèi)細(xì)菌大量生成的內(nèi)毒素經(jīng)由門體分流通道直接進(jìn)入體循環(huán)，強(qiáng)烈刺激腎血管收縮；同時，肝臟解毒能力減弱、腸黏膜功能障礙、較大的門體分流道，均為腸道菌群移位提供條件，使腸腔內(nèi)細(xì)菌移至腸系膜甚至腸道外，促炎細(xì)胞因子和脂多糖增加，引起全身炎癥反應(yīng)，并通過caspase 介導(dǎo)途徑直接引起腎小管細(xì)胞凋亡［9］，加劇HRS的進(jìn)程。腹水增多對腹膜炎的播散亦有促進(jìn)作用，同時大量腹水壓迫內(nèi)臟血管，造成腎血管阻力增高，影響腎功能［12］；Baveno Ⅶ門靜脈高壓共識［13］也指出，顯著腹水是肝硬化失代償期的標(biāo)志事件。本研究顯示腹水程度、腹膜炎均為HRS的危險因素，與國內(nèi)外研究結(jié)論基本一致［14］，提示臨床處理SPSS 患者過程中，尤其分流直徑大于1.5 cm 時，需著重關(guān)注腹水程度、明確腹水性質(zhì)，合理使用抗生素控制感染，以預(yù)防HRS形成。

心臟功能障礙與HRS 之間關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未完全探明，部分機(jī)制包括：內(nèi)臟血管擴(kuò)張、有效動脈壓減低；一氧化氮、內(nèi)毒素等心臟抑制因子水平增高；β腎上腺素能受體信號通路傳導(dǎo)障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣動力學(xué)異常［9］；心臟器質(zhì)性損傷，如肝硬化心肌病等。也有學(xué)者［15］提出“心腎綜合征”的概念，認(rèn)為心臟功能障礙可能介導(dǎo)肝硬化患者中部分患者的腎損傷，即通過心腎通路影響腎臟。本研究推測較大門體分流的存在對心臟、腎臟功能障礙均有推動作用。其中，較大的門體分流靜脈使門體循環(huán)失衡，大量的血液淤滯在分流靜脈中，降低了有效血容量及循環(huán)效率；同時脾腎分流、胃腎分流直接導(dǎo)致腎后性靜脈壓增高，也使腎臟脈壓差減低，灌注效率下降。

本研究中，MELD 評分增高、血清Alb 降低同為HRS 的危險因素。MELD 評分系統(tǒng)內(nèi)包括膽紅素、INR、肌酐等肝腎功能相關(guān)指標(biāo)，MELD 評分增高則代表肝腎損傷加劇，朱冰冰等［16］、郝莎莎等［17］的研究表明MELD 評分是HRS 發(fā)生的獨(dú)立危險因素，與本研究結(jié)論基本一致。低蛋白血癥是肝硬化常見的并發(fā)癥之一，與蛋白質(zhì)攝入不足、肝臟合成功能障礙、代謝速率增快等多種因素相關(guān)，腎功能障礙亦導(dǎo)致蛋白丟失增多。研究顯示Alb的水平與臨床顯著門靜脈高壓癥大致相關(guān)［18］，Alb 減低與腹水、腎功能障礙有相互促進(jìn)的效應(yīng)，是HRS 形成的危險因素，特利加壓素聯(lián)合補(bǔ)充Alb治療HRS效果安全、顯著［19］。

HRS 根據(jù)病程及預(yù)后分為Ⅰ型/Ⅱ型，2019 年國際腹水俱樂部提出了肝腎綜合征-急性/非急性腎損傷的新概念［20］，本研究因樣本量相對較少，未納入上述的分型因素進(jìn)一步研究。本研究病例來自單中心，以回顧性分析為主，存在選擇偏倚，故結(jié)論可能具有局限性，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，納入HRS分型因素，采用前瞻性、多中心性的研究進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。

綜上所述，本研究認(rèn)為肝硬化病程中，SPSS 與HRS 的關(guān)聯(lián)性存在具有重要的病理意義，分流直徑大于1.5 cm是發(fā)生HRS的獨(dú)立危險因素，需臨床采用血管收縮劑等措施提早干預(yù)；MELD 評分、血清Alb、腹水、自發(fā)性腹膜炎同樣也是SPSS患者發(fā)生HRS的危險因素，需臨床提高重視，控制腹水量、預(yù)防感染、補(bǔ)充Alb等措施對HRS的預(yù)防及控制具有重要意義。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022 年12 月17 日經(jīng)由山東大學(xué)齊魯醫(yī)院德州醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2022111?；颊呔橥狻?/p>

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：許萬博負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，指導(dǎo)思路；張歡負(fù)責(zé)歸納數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析，撰寫文章；邢騰龍、張盼負(fù)責(zé)制作圖表，修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；尚潤潤、王明媚、趙鈺瑩參與研究數(shù)據(jù)的獲取以及文獻(xiàn)資料的整理。