白藜蘆醇降糖作用機(jī)制的最新研究進(jìn)展

馬富利,任國艷,2,3*,潘若瑤

1(河南科技大學(xué) 食品與生物工程學(xué)院,河南 洛陽,471000)2(河南省食品原料工程研究中心,河南 洛陽,471000)3(國家實(shí)驗(yàn)食品加工與安全教育示范中心,河南 洛陽,471000)

白藜蘆醇(3,4′,5-三羥基二苯乙烯,resveratrol,RES)為多酚類抗毒素物質(zhì),廣泛出現(xiàn)于葡萄、花生和漿果等植物中,具備各種代謝功能[1]。1997年《Science》雜志[2]報(bào)道了它的抗癌作用,包括它在腫瘤起始、促進(jìn)和進(jìn)展階段的強(qiáng)大抗癌活性,從而引發(fā)了人們對(duì)其生物活性和健康益處的深入研究。同時(shí),RES具有許多藥理學(xué)活性,能夠維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng),調(diào)控免疫體系,調(diào)節(jié)抗氧化防御系統(tǒng),抑制腫瘤增長(zhǎng),減輕體重等[3]。許多流行病學(xué)研究表明,RES在預(yù)防某些疾病方面有效,如心血管疾病和癌癥[4]。此外,大量實(shí)驗(yàn)研究表明,RES可以通過氧化還原/炎癥/免疫信號(hào)通路以及脂肪和葡萄糖代謝之間的相互作用,預(yù)防多種疾病[5]。上述研究使得RES成為降血糖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文就RES在降血糖方面的作用,從體外到體內(nèi)的研究進(jìn)行全面、最新的綜述,同時(shí)闡明RES可能的分子機(jī)制,以期對(duì)RES有全面的了解,為其開發(fā)利用提供參考依據(jù)。

1 RES降糖作用研究

1.1 RES降血糖的實(shí)驗(yàn)研究

實(shí)驗(yàn)研究多使用嚙齒類動(dòng)物作為動(dòng)物模型,研究RES在降血糖方面的作用,因?yàn)樗鼈冇兄c人體遺傳性和生理學(xué)特點(diǎn)相似的特征,而且更容易控制血糖水平。WANG等[6]采用2型糖尿病db/db小鼠為動(dòng)物模型,將RES與飼料混合,連續(xù)口服12周,發(fā)現(xiàn)RES可以通過激活5′-單磷酸腺苷激活的蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase, AMPK]抑制高糖條件下氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,穩(wěn)定體內(nèi)血糖狀態(tài),減輕糖尿病小鼠腎臟組織中的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。SZKUDELSKA等[7]研究了一種非肥胖的2型糖尿病GK大鼠模型,并以SD大鼠當(dāng)作對(duì)照組,在持續(xù)10周的治療期間,發(fā)現(xiàn)RES(20 mg/kg b.w.)可以抑制糖尿病大鼠骨骼肌中炎性標(biāo)志物含量的增加,并緩解GK大鼠肝臟中白細(xì)胞介素1β(interleulzen-1β,IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的含量升高,說明RES治療可以緩解GK大鼠的炎癥和氧化應(yīng)激。DARWISH等[8]以鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠為模型,腹腔注射RES(50 mg/kg)12 d,得到RES可以顯著恢復(fù)STZ誘導(dǎo)后扭曲的生化、物理和氧化應(yīng)激參數(shù);抑制了胰島CXC趨化因子配體16(C-C-X motif chemokine ligand 16,CXCL16)/核因子NF-κВp65的表達(dá),說明RES可能是通過此通路達(dá)到改善1型糖尿病的作用。另有研究以高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠為模型,連續(xù)10周腹腔注射RES(15 mg/kg),發(fā)現(xiàn)RES能降低高脂飲食小鼠的血糖、甘油三酯和體重,改善胰島素抵抗(insulin-resistance, IR),起到降低血糖的作用[9]。以上研究表明,RES在不同類型糖尿病小鼠模型中起到降低血糖的作用,維持體內(nèi)血糖穩(wěn)定。

1.2 RES降血糖的臨床研究

除了各種體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究顯示RES具有降低血糖的有效性外,還有許多臨床試驗(yàn)表明RES在降血糖方面具有潛在的益處。MAHJABEEN等[10]將94名糖尿病患者分為RES組和纖維素膠囊組,每天服用1次,持續(xù)24周后,與纖維素膠囊組相比,補(bǔ)充RES組的血糖、胰島素、IR、丙二醛、高敏C反應(yīng)蛋白、TNF-α和白細(xì)胞介素-6(IL-6)顯著降低;且在服用期間沒有副作用;結(jié)果表明,RES有助于通過降低IR改善血糖控制。另有研究表明,在45～59歲糖尿病患者中,RES對(duì)血糖濃度、糖化血紅蛋白含量和胰島素水平有顯著的劑量-反應(yīng)效應(yīng);對(duì)于60歲以上的患者,口服RES將會(huì)引起IR指數(shù)的變化;且60歲及以上的患者需要比年輕患者更高的劑量的RES才能達(dá)到有益的效果[11]。RES口服或靜脈注射時(shí)吸收率約為70%,盡管其生物利用度較低,但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明其有效性可能是由于肝臟中葡萄糖糖醛酸和硫酸鹽復(fù)合體轉(zhuǎn)化為RES代謝物,并在腸道中重新吸收后,在肝臟和腸道循環(huán)中充分發(fā)揮RES的療效[12]。同時(shí),需要注意的是RES每天攝入5 g,連續(xù)服用1個(gè)月,可被很好地耐受,但每天消耗劑量小于1 g可能需要限制劑量,因?yàn)樗鼤?huì)引起副作用[13]。

2 RES降糖作用機(jī)制研究

研究發(fā)現(xiàn),RES可以通過多種途徑發(fā)揮降血糖作用[14],如抑制糖異生、抑制糖苷酶活性、促進(jìn)胰島素合成與分泌、調(diào)節(jié)腸菌群、抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)等多種方式,降低血糖水平。

2.1 RES對(duì)糖代謝的影響

2.1.1 抑制糖異生

肝臟是葡萄糖代謝的主要器官,負(fù)責(zé)糖異生,肝糖異生障礙會(huì)引起的肝臟葡萄糖輸出增加,引起肝臟IR的主要原因[15]。糖酵解是為機(jī)體提供能量的主要代謝途徑之一,這個(gè)過程包含多種酶,如丙酮酸激酶、磷酸果糖激酶和己糖激酶等,可將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸[16]。丙酮酸可以進(jìn)入三羧酸循環(huán),完全代謝成CO2,產(chǎn)生還原態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸,以進(jìn)行氧化磷酸化;另一方面,丙酮酸在O2存在的情況下,也可以發(fā)酵成乳酸,不產(chǎn)生腺苷三磷酸,但可以再生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,這就是通常所說的有氧糖酵解[17]。糖原分解通常是指肝糖原的分解,在糖原磷酸化酶的作用下,將糖原葡萄糖分解生成1-磷酸葡萄糖,之后在葡萄糖磷酸變位酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖,最后在葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase, G6Pase)作用下生成葡萄糖[18]。糖異生是糖酵解的逆反應(yīng),由非碳水化合物碳底物產(chǎn)生葡萄糖的過程,在這個(gè)過程中,葡萄糖-6-磷酸是由乳酸、甘油和氨基酸等前體產(chǎn)生的,然后由G6Pase水解為葡萄糖[19]。因此,控制肝臟中糖原的分解以及糖異生和糖酵解途徑中關(guān)鍵酶的活性對(duì)維持正常的血糖狀態(tài)十分重要[20]。SUN等[21]研究了RES對(duì)達(dá)格列酮誘導(dǎo)的糖異生調(diào)節(jié)作用,結(jié)果表明,RES可抑制達(dá)格列酮誘導(dǎo)的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和G6Pase的mRNA和蛋白表達(dá)上調(diào),激活叉頭轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead box transcription factor O1, FoxO1)蛋白,揭示了RES通過激活磷酸化激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(serine-threonine protein kinase, AKT)通路,進(jìn)而抑制FoxO1的激活,從而減輕糖異生的機(jī)制,可以在2型糖尿病治療中取得更好的降糖效果。

2.1.2 抑制糖苷酶活性

α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶在穩(wěn)定餐后血糖水平中具有重要的作用[22]。小腸是食物消化和營養(yǎng)消化吸收的重要區(qū)域,小腸的消化吸收酶能夠?qū)⑹澄镏械奶妓衔锼獬蓡翁?其主要過程為:α-淀粉酶將多糖水解為低聚糖,α-葡萄糖苷酶催化碳水化合物水解的最后一步,釋放出可消化吸收的單糖[23],此外,α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制劑也可以用來調(diào)節(jié)餐后血糖水平的突然增高[24]。研究表明,通過控制糖苷酶的活力,能夠有效延緩葡萄糖在小腸內(nèi)的溶解作用,進(jìn)而明顯降低餐后濃度,調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平[25]。丁華杰等[26]從虎杖中提取RES,并進(jìn)行體外控制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)虎杖RES具有良好的抑制作用,可以有效地改善血糖水平。研究發(fā)現(xiàn),RES對(duì)α-葡萄糖苷酶具有顯著的抑制作用,其半抑制濃度高達(dá)5.047 μmol/L,遠(yuǎn)高于陽性對(duì)照阿卡波糖組[27]。SHEN等[28]證實(shí)RES對(duì)α-淀粉酶具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,半抑制濃度為3.62l g/mL。

2.2 RES促進(jìn)胰島素的合成和分泌

2.2.1 改善胰島素抵抗

當(dāng)健康個(gè)體的血糖水平升高時(shí),胰島素的分泌會(huì)被激活,從而促進(jìn)葡萄糖的運(yùn)輸,進(jìn)入肌肉細(xì)胞、肝功能細(xì)胞和脂類細(xì)胞,以儲(chǔ)存能量,同時(shí)也會(huì)抑制肝功能中糖原的分解速度[29]。胰島素是一種基本的多肽激素,調(diào)節(jié)血液中的糖平衡。當(dāng)血漿中的葡萄糖水平增高時(shí),胰腺β細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生胰島素,這會(huì)刺激身體內(nèi)的保守信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),從而刺激葡萄糖的攝取。雖然葡萄糖是一種重要的能量來源,但血糖水平的異常升高可能會(huì)對(duì)身體造成傷害。因此,必須嚴(yán)格控制血液中的葡萄糖水平,而胰島素是這種調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激素[30]。在骨骼肌中,葡萄糖攝取是由4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporters 4,GLUT4)介導(dǎo)的,研究發(fā)現(xiàn),采用RES對(duì)高胰島素誘導(dǎo)的骨骼肌細(xì)胞進(jìn)行干預(yù),可有效緩解IR;同時(shí),RES還可增加(促進(jìn))AMPK的激活,并恢復(fù)胰島素介導(dǎo)的質(zhì)膜GLUT4葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體水平的升高[31]。AMPK是一種重要的能量調(diào)節(jié)酶,它可以通過調(diào)節(jié)GLUT1和GLUT4的轉(zhuǎn)運(yùn)體,顯著提高肌肉細(xì)胞和其他細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,增加胰島素的靈敏度,進(jìn)而有效降低血糖水平[32]。RAI等[33]以高果糖飲食建立了糖尿病大鼠模型,RES治療后可緩解糖尿病大鼠的IR、高胰島素血癥、高血糖、尿酸升高以及高甘油三酯血癥等癥狀;同時(shí),抑制大鼠肝臟中炎癥成分的表達(dá)和促炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄,并且降低糖尿病大鼠的糖原含量和肝臟組織纖維化。CHEN等[34]研究發(fā)現(xiàn),RES處理可顯著提高3T3-L1脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取,并且可以改善胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,促進(jìn)細(xì)胞膜GLUT4的蓄積;此外,沉默信息調(diào)節(jié)因子1(sirtuin-1, SIRT1)蛋白水平也可以增強(qiáng)AMPK的磷酸化,從而提高磷酸化的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(p-AKT)水平,這表明RES可能通過SIRT1-AMPK通路參與調(diào)節(jié)葡萄糖攝取。以上研究表明,RES對(duì)靶器官的IR起到積極作用,可維持血糖穩(wěn)定。

2.2.2 改善胰島β細(xì)胞功能

胰島β細(xì)胞是維持糖代謝平衡的關(guān)鍵細(xì)胞。研究表明,RES能夠有效緩解1型糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞的死亡,并且可能是通過改善CXCL16/氧化型低密度脂蛋白通路來減輕胰島β細(xì)胞的表達(dá)[35]。此外,吳成香等[36]的研究還發(fā)現(xiàn),RES干預(yù)組口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中血糖曲線面積顯著下降(P<0.05),而磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(phosphoinositide-dependent protein kinase 1,PDK-1)蛋白表達(dá)也有所增加,與高糖組相比,這些結(jié)果表明,RES能夠有效地改善胰島β細(xì)胞的機(jī)能,進(jìn)而有效地維持糖代謝平衡;經(jīng)RES治療后,小鼠胰島β細(xì)胞中PDK-1和p-AKT蛋白的表達(dá)顯著增加,而上清液中胰島素水平也有所提升,這表明RES能夠有效激活小鼠胰島β細(xì)胞中的PDK-1/AKT通道,進(jìn)而提高胰島β細(xì)胞的能力。LUO等[37]研究結(jié)果表明,乙醇或許會(huì)引起大鼠胰腺β細(xì)胞功能障礙,這是因?yàn)樗茐牧薙IRT1-解偶聯(lián)蛋白2(uncoupling protein 2, UCP2)通路,從而引起胰島素分泌受損。相比之下,RES則可以通過調(diào)節(jié)SIRT1和UCP2的表達(dá),從而恢復(fù)大鼠胰腺β細(xì)胞的功能,從而有效地改善胰島素分泌的效率。XIN等[38]研究發(fā)現(xiàn),RES能夠有效地減輕尿酸對(duì)小鼠胰島β細(xì)菌的損害和機(jī)能障礙,因?yàn)槟蛩崮軌蚩刂萍?xì)胞活性,導(dǎo)致壞死,增強(qiáng)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表現(xiàn),減少胰島素分泌,而RES則通過調(diào)節(jié)微小核糖核酸-126(miR-126)和激活PI3K/AKT信號(hào)通路,有效地抵御尿酸誘導(dǎo)的小鼠胰島β細(xì)胞損傷和機(jī)能障礙。王素星等[39]研究表明,RES可能通過降低內(nèi)臟脂肪組織神經(jīng)肽Y的表達(dá),抑制內(nèi)臟脂肪合成,減少脂質(zhì)外溢、炎癥因子釋放,改善限食后重飼大鼠胰島素敏感性。RES可以通過氫原子轉(zhuǎn)移和質(zhì)子損失電子轉(zhuǎn)移機(jī)制,清除各種多種活性氧自由基/活性氮自由基(ROS/RNS)和次級(jí)有機(jī)自由基,從而保護(hù)胰島β細(xì)胞內(nèi)的生物分子免受自由基的損傷[40]。RES可以有效地改善胰島β細(xì)胞的功能,通過促進(jìn)其修復(fù)、保護(hù)、增強(qiáng)胰島素敏感性以及抑制自由基的活性,從而有效地控制血糖水平,達(dá)到調(diào)節(jié)血糖的目的。

2.3 RES調(diào)節(jié)腸道菌群

2.3.1 調(diào)節(jié)腸道微生物

近年來,人們普遍認(rèn)為腸道微生物在人類各種疾病中發(fā)揮著重要作用,被認(rèn)為是人體的第二基因組[41]。腸道微生物菌群構(gòu)成了人體中發(fā)現(xiàn)的最大的微生態(tài)系統(tǒng),并參與新陳代謝和能量生產(chǎn)[42],其特征是它們的基因組中有大量代謝多糖的基因,這些基因被賦予分解碳水化合物的能力,這些碳水化合物不能被宿主和動(dòng)物多糖消化或吸收[43]。因此,維持腸道微生物的平衡對(duì)機(jī)體的正常功能具有重要的作用。CAI等[44]研究表明,RES可以逆轉(zhuǎn)db/db小鼠腸道微生物區(qū)中Bacteroides、Alistipes、Rikenella、Odoribacter和Alloprevotella豐度水平低等特征;改善腸道通透性和炎癥。另有研究進(jìn)行糞便微生物群移植,表明RES可以通過腸道微生物群的變化來改善肥胖癥患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[45]。HUI等[46]給db/db小鼠喂食含有RES的食物10周,發(fā)現(xiàn)經(jīng)RES處理的小鼠表現(xiàn)出血漿和糞便中膽汁酸成分的改變以及腸道微生物群的顯著重塑,表明RES可維持db/db小鼠體內(nèi)的葡萄糖平衡。

2.3.2 改善腸道屏障

腸道屏障是由閉鎖小帶和整個(gè)腸道中的Claudins、小腸中Paneth細(xì)胞的抗菌肽以及大腸和遠(yuǎn)端小腸中大量存在的微生物共同分泌而成的[47]。不平衡的飲食會(huì)導(dǎo)致腸道微生物組成的嚴(yán)重紊亂,進(jìn)而破壞腸道屏障功能,有可能導(dǎo)致體內(nèi)糖代謝紊亂[48]。WANG等[49]將RES-微生物群移植到高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠中,用RES治療的小鼠顯示出微生物群組成的明顯改變,主要表現(xiàn)在Bacteroides、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Blautia、Lachnoclostridium、Parabacteroides、Ruminiclostridium_9等腸道菌群富集;此外,RES-微生物群能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,減少炎癥并改善腸道屏障功能。PEGAH等[50]用RES治療2型糖尿病大鼠4周后,取出腸道進(jìn)行組織病理學(xué)分析、生物化學(xué)測(cè)試和氧化應(yīng)激標(biāo)記,RES能夠使糖尿病大鼠的腸道組織學(xué)變化恢復(fù)正常。研究表明,在整個(gè)腸道和糞便中發(fā)現(xiàn)了大量的RES及其硫酸化代謝物;在體外Caco-2細(xì)胞的培養(yǎng)過程中,RES-3-O-硫酸鹽明顯上調(diào)了緊密連接和黏液蛋白相關(guān)蛋白的mRNA表達(dá);表明RES及RES-3-O-硫酸鹽對(duì)腸道微生物的生長(zhǎng)和腸道屏障功能顯示出卓越的調(diào)節(jié)作用[51]。

2.4 RES抗氧化應(yīng)激

當(dāng)身體處在正常運(yùn)轉(zhuǎn)狀況時(shí),人類細(xì)胞氧化和抗氧化系統(tǒng)會(huì)保持動(dòng)態(tài)均衡。但是,如果身體的細(xì)胞氧化和抗氧化均衡被破壞,就會(huì)形成一定量的自由基[52],這些帶有強(qiáng)烈的氧化物性,可能會(huì)對(duì)人類身心健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。當(dāng)自由基的清除能力低下或過量時(shí),會(huì)對(duì)身體中蛋白質(zhì)和組織構(gòu)成嚴(yán)重的損傷[53]。此外,細(xì)胞氧化應(yīng)激還會(huì)阻礙胰島素的信息傳遞,引發(fā)IR;同樣,它還會(huì)損傷胰島β蛋白質(zhì)的功能,進(jìn)而阻礙胰島素的人工合成和釋放,最終引發(fā)體內(nèi)血糖濃度增高[54]。RES具備多重抗氧化作用[55],它能夠消除自由基、降低ROS的形成,激發(fā)內(nèi)源性抗氧化酶,利用各種信號(hào)通路促進(jìn)抗氧化物分子的表現(xiàn),誘導(dǎo)自噬,進(jìn)而減緩糖尿病小鼠腎組織的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。此外,有研究還發(fā)現(xiàn),RES可通過激活A(yù)MPK/p38絲裂原活化蛋白激酶/核因子紅血球相關(guān)因子2(nuclear erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信號(hào)通路抑制氧化應(yīng)激,減輕心肌缺血/再灌注損傷[56]。

2.5 RES抗炎癥反應(yīng)作用

研究發(fā)現(xiàn),脂多糖處理可以促進(jìn)發(fā)炎反應(yīng)速度,而RES的加入則可以顯著降低TNF-α、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和單核細(xì)菌趨化蛋白質(zhì)MCP-1的表現(xiàn)。此外,RES處理還會(huì)引起蛋白質(zhì)乙?；图谆Ｊ降娘@著變化,這表明脫乙酰酶的誘導(dǎo)和去甲基酶活性的降低主要是由細(xì)胞核因子(nuclear factor κB, NF-κB)和Janus激酶/信息轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)信號(hào)介導(dǎo)的調(diào)控級(jí)聯(lián)化學(xué)反應(yīng)所致。研究表明,RES可以抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生的促炎癥因子[57],從而減少發(fā)炎[58]。NF-κB是一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)整因子,它能夠控制各種基因組表現(xiàn),并參加炎癥反應(yīng),從而有效地緩解炎癥。炎癥反應(yīng)信息的正向傳導(dǎo)可能會(huì)導(dǎo)致胰島素敏感細(xì)菌出現(xiàn)IR或胰島β細(xì)胞受損,從而引發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生炎癥變化[59]。此外,RES通過上調(diào)氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白Nrf2的表達(dá),下調(diào)TLR-4/NF-κB信號(hào)通路阻斷炎癥反應(yīng),減少細(xì)胞凋亡[60]。WANG等[61]研究表明RES可顯著減少促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,增加抗炎介質(zhì)的表達(dá),從而達(dá)到對(duì)脂多糖誘導(dǎo)大鼠炎癥反應(yīng)的治療作用?？傊?RES能夠調(diào)節(jié)促炎和抗炎的細(xì)胞因子和趨化因子來預(yù)防炎癥。

3 展望

科學(xué)研究表明,RES含有多種機(jī)制可以有效降低血糖水平(圖1)。目前,從食物中提取新型、安全和高效的糖尿病治療因子已經(jīng)成為營養(yǎng)健康領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。大多數(shù)糖尿病患者通過口服西藥來達(dá)到降糖目的,例如噻唑烷二酮類、美格列奈類和雙胍類藥物[62],但長(zhǎng)期服用會(huì)帶來嚴(yán)重的副作用。RES的來源十分廣闊,其含有許多生物活性,可以為降血糖藥物的研究提出新的思路和方法。盡管RES在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了廣泛的報(bào)道,但在臨床試驗(yàn)中只有很少的報(bào)道。此外,以前的臨床前研究在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中使用了不同劑量的RES,這些研究中RES的不同劑量可能是由于給藥途徑不同、口服生物利用度低和靶點(diǎn)不一致所致。因此,在考慮RES的口服生物利用度后,需要在不同的模型中對(duì)RES的體內(nèi)有效劑量進(jìn)行優(yōu)化。伴隨研究的不斷深入,這種基因分子機(jī)制和藥物臨床研究將獲得更多的證明支撐。