機(jī)會(huì)性輸卵管切除術(shù)對(duì)卵巢儲(chǔ)備的短期影響：基于GRADE 證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析

趙麗，楊春艷，左漫云，楊紅梅

637000 四川省南允市，川北醫(yī)學(xué)院附屬南充市中心醫(yī)院腫瘤科

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率逐年上升［1］。有報(bào)道稱保留卵巢直到65 歲對(duì)因良性疾病而接受子宮切除術(shù)婦女的長(zhǎng)期生存有利［2］，與此同時(shí)也有研究者認(rèn)為機(jī)會(huì)性輸卵管切除術(shù)（opportunistic salpingectomy，OS）可以作為OC 的有效一級(jí)預(yù)防手段［3］。雖然美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)已對(duì)同期行子宮切除術(shù)的和OS 安全性進(jìn)行了調(diào)查，并證明OS 不會(huì)增加再次住院和輸血等并發(fā)癥的發(fā)生率，但由于卵巢和輸卵管擁有同源的血供系統(tǒng)，在絕經(jīng)前進(jìn)行OS 可能會(huì)對(duì)卵巢功能造成損害，從而增加卵巢老化和更年期提前等風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。考慮到過(guò)早的絕經(jīng)與心血管疾病、認(rèn)知障礙和骨質(zhì)疏松存在較高的相關(guān)性，OS 所引起的潛在風(fēng)險(xiǎn)可能超過(guò)其預(yù)防OC 的益處［6-7］。

為探討OS 在短期內(nèi)是否會(huì)影響卵巢儲(chǔ)備，本研究選擇可以反映卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)，即抗苗勒氏激素（anti-mullerian hormone，AMH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、 黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、 雌二醇（estradiol，E2），并檢索已公開(kāi)發(fā)表探討了這些指標(biāo)在OS 手術(shù)前后變化的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，以明確在良性疾病手術(shù)進(jìn)程中同期行OS 是否會(huì)損傷卵巢儲(chǔ)備功能，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

本文通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、PubMed、Web of Science、Scopus（自建庫(kù)至2022-09-10）所有相關(guān)文獻(xiàn)。英文策略："ovarian cancer" or "hysterectomy" or "cesarean section" and "opportunistic salpingectomy" or "salpingectomy" or "ovarian reserve" or "ovarian function" and "randomized controlled trial"，檢索過(guò)程無(wú)語(yǔ)言限制。中文檢索策略：“卵巢癌”或“子宮切除術(shù)”或“剖宮產(chǎn)”和“機(jī)會(huì)性輸卵管切除術(shù)”或“輸卵管切除術(shù)”或“卵巢儲(chǔ)備”或“卵巢功能”或“激素”和“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，文獻(xiàn)檢索沒(méi)有語(yǔ)言及地區(qū)限制。依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)由2 名研究員獨(dú)立應(yīng)用EndnoteX 9.1文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及納入，遇到分歧時(shí)通過(guò)討論或與其他研究員協(xié)商后解決。

1.2 文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為因良性原因而接受OS的絕經(jīng)前女性患者；（2）干預(yù)措施根據(jù)術(shù)中是否同期行OS 而分為OS 組和non-OS 組；（3）結(jié)局指標(biāo)為卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)，即AMH、FSH、LH、E2 在手術(shù)前后的變化；（4）文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入患者樣本過(guò)少（樣本量＜10）；（2）無(wú)法提取臨床數(shù)據(jù)；（3）非RCT 研究；（4）研究數(shù)據(jù)來(lái)源于計(jì)算機(jī)模型或動(dòng)物模型；（5）患者同期接受了生殖系統(tǒng)以外的手術(shù)治療或患者存在其他惡性腫瘤；（5）個(gè)案報(bào)道、評(píng)論、信函、綜述或書(shū)籍。

1.3 評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量和證據(jù)等級(jí)

使用改良的Jadad 量表對(duì)納入的RCT 質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，量表總計(jì)7 分，由隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出和退出組成，由兩位評(píng)分員獨(dú)立對(duì)各個(gè)部分進(jìn)行評(píng)分，得分＞4 分可視為高質(zhì)量文獻(xiàn)［8］。此外，使用GRADEpro 3.2 軟件對(duì)Meta 分析的結(jié)果進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)分，高質(zhì)量等級(jí)用●●●●表示，而極低質(zhì)量等級(jí)則用●○○○表示。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者獨(dú)立依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)提取數(shù)據(jù)，若有分歧則通過(guò)與其他研究者討論后解決。資料提取的內(nèi)容包括：（1）納入研究基本特征（第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、樣本量、干預(yù)措施和隨訪時(shí)間等）；（2）納入患者的基本特征（年齡、性別、經(jīng)期是否規(guī)律、是否存在惡性腫瘤等）；（3）本研究所涉及的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究使用Stata 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。本文所涉及數(shù)據(jù)均為連續(xù)性變量，故使用加權(quán)均數(shù)差（WMD）和95%CI 作為效應(yīng)量。采用χ2檢驗(yàn)和Higgins I2檢驗(yàn)探究納入試驗(yàn)間的異質(zhì)性。P ≥0.05 認(rèn)為組間無(wú)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；I2＜25%、25%～50%和＞50%，分別認(rèn)為存在輕度、中度和重度異質(zhì)性［9］，則需分析異質(zhì)性的來(lái)源，進(jìn)一步行亞組分析或敏感性分析探究可能的異質(zhì)性原因。在敏感性分析及亞組分析不能明確異質(zhì)性來(lái)源后，采取隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索策略

初期在所選擇的數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到274 篇文獻(xiàn)，經(jīng)嚴(yán)格的納、排標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估后，最終共9 篇RCT 被納入Meta 分析，均為英文文獻(xiàn)［10-18］。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基線數(shù)據(jù)

本研究納入的9 篇RCT 共包含482 例患者，其中OS 組238 例、non-OS 組244 例［10-18］。各文獻(xiàn)的基線數(shù)據(jù)特征見(jiàn)表1，Jadad 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表結(jié)果見(jiàn)表2，結(jié)果顯示所納入的RCT 均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

表1 納入文獻(xiàn)的基線數(shù)據(jù)Table 1 Baseline data of the included literature

表2 基于Jadad 量表的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分（分）Table 2 Literature quality scores based on the Jadad scale

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 AMH：6 項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道了患者手術(shù)前后AMH 的變化，共368 例患者被納入此項(xiàng)指標(biāo)的分析中［10-13，16-17］。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各文獻(xiàn)間存在重度異質(zhì)性（I2=64.0%，P=0.016），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行結(jié)果的合并。結(jié)果顯示，OS 組與non-OS 組在手術(shù)前后的AMH 變化上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.07，95%CI=-0.28～0.13，P=0.13），見(jiàn)圖2A。

圖2 OS 對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)影響的森林圖Figure 2 Forest plot of the effect of OS on indicators of ovarian reserve

2.3.2 FSH：3 項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道了患者手術(shù)前后FSH 的變化，此項(xiàng)指標(biāo)的分析共納入114 例患者［14-15，18］。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示文獻(xiàn)間存在顯著異質(zhì)性（I2=56.9%，P=0.098），故使用固定效用模型進(jìn)行結(jié)果的合并。Meta 分析結(jié)果顯示，OS 組與non-OS 組在手術(shù)前后FSH 變化上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.03，95%CI=-1.65～1.59，P=0.24），見(jiàn)圖2B。

2.3.3 E2：2 項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道了患者手術(shù)前后E2 的變化，此項(xiàng)指標(biāo)的分析共納入74 例患者［14-15］。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.688），故使用隨機(jī)效用模型進(jìn)行結(jié)果的合并。Meta 分析結(jié)果顯示，OS 組與non-OS 組在手術(shù)前后E2 變化上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=3.08，95%CI=-4.26～10.43，P=0.35），見(jiàn)圖2C。

2.3.4 LH：3 項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道了患者手術(shù)前后LH 的變化，共114 例患者被納入此項(xiàng)指標(biāo)的分析中［14-15，18］。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示文獻(xiàn)間存在重度異質(zhì)性（I2=59.0%，P=0.087），故使用固定效用模型進(jìn)行結(jié)果的合并。Meta 分析結(jié)果顯示，OS 組與non-OS 組在手術(shù)前后LH 變化上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.39，95%CI=-1.62～0.83，P=0.08），見(jiàn)圖2D。

2.3.5 偏倚分析：對(duì)薈萃分析的結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果表明所納入的文獻(xiàn)間不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05），見(jiàn)圖3。

圖3 偏倚分析漏斗圖Figure 3 Funnel plot of bias analysis

2.3.6 敏感性分析：對(duì)AMH 的Meta 分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐項(xiàng)剔除所納入的文獻(xiàn)并重新進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)與結(jié)果進(jìn)行合并，發(fā)現(xiàn)Meta 分析所納入的文獻(xiàn)間異質(zhì)性有所下降，但最終結(jié)果方向未發(fā)生改變，見(jiàn)圖4。

圖4 AMH 敏感性分析森林圖Figure 4 Funnel plot of AMH sensitivity analysis

2.4 基于GRADE 系統(tǒng)的Meta 分析結(jié)果證據(jù)級(jí)別

將Meta 分析的結(jié)果使用GRADE 系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)級(jí)別評(píng)級(jí)，結(jié)果顯示AMH 為高質(zhì)量證據(jù)；FSH 為中等質(zhì)量證據(jù)；E2、LH 為低質(zhì)量證據(jù)，各研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)細(xì)節(jié)見(jiàn)表3。

表3 基于GRADEpro 系統(tǒng)的meta 分析結(jié)果證據(jù)級(jí)別Table 3 Evidence level of the results of Meta-analysis based on GRADEpro system

3 討論

MEDEIROS 于2006 年首次提出了以預(yù)防卵巢癌為目的的OS 手術(shù)，并在進(jìn)一步的研究中強(qiáng)烈推薦該術(shù)式［18］，但由此引發(fā)的對(duì)術(shù)后卵巢儲(chǔ)備的擔(dān)憂可能會(huì)對(duì)OS 的推廣產(chǎn)生負(fù)面影響。OS 存在破壞卵巢微循環(huán)的風(fēng)險(xiǎn)，更年期也可能因此而提前。隨著女性年齡的增長(zhǎng)，卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)逐漸下降，故而卵巢儲(chǔ)備也被作為女性絕經(jīng)年齡的預(yù)測(cè)指標(biāo)［3，19］。然而這種損傷可能只有細(xì)微的影響：卵巢的灌注減少僅影響類固醇的分泌和卵泡的發(fā)育，在短期內(nèi)并不能反映出卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)的變化。同時(shí)，女性的全因死亡率會(huì)隨更年期的提前而增加，所以探索OS 對(duì)于卵巢功能儲(chǔ)備指標(biāo)和對(duì)絕經(jīng)年齡的影響至關(guān)重要［20-21］。

本項(xiàng)Meta 分析僅納入了RCT 文獻(xiàn)，以提供最高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)證明OS 對(duì)于絕經(jīng)前女性卵巢儲(chǔ)備和對(duì)女性更年期的影響。本研究選取了靜態(tài)卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)（FSH 和LH）、生殖內(nèi)分泌檢查指標(biāo)（AMH 和E2），從血液學(xué)指標(biāo)角度最大程度反映了OS 對(duì)卵巢儲(chǔ)備的影響。本研究結(jié)果并沒(méi)有顯示OS 會(huì)在短期內(nèi)造成任何能代表卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)的異常。

卵巢儲(chǔ)備功能受多方面因素影響，本研究選取的指標(biāo)只能從血液學(xué)的角度來(lái)反映卵巢儲(chǔ)備功能的變化。有研究顯示AMH 的降低和FSH 的升高與卵巢儲(chǔ)備功能的降低可能有著密切的聯(lián)系，這兩種激素水平的變化可能預(yù)示著更年期的提前［22］。另外，當(dāng)前并沒(méi)有確切的研究揭示E2 和LH 與年齡間的關(guān)系，所以這兩者并不能很好地顯示卵巢儲(chǔ)備的變化，也并不能直接用于預(yù)測(cè)絕經(jīng)的年齡［22］。雖然AMH 是目前用于預(yù)估卵巢儲(chǔ)備和預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡最佳指標(biāo)，但AMH 易因避孕藥物的使用而產(chǎn)生波動(dòng)，且AMH 是老年女性絕經(jīng)期較弱的預(yù)測(cè)因子，所以對(duì)于AMH 的水平更應(yīng)該謹(jǐn)慎對(duì)待［23-24］。其次，F(xiàn)SH 具有很強(qiáng)的周期性和很高的周期內(nèi)變異性，其作為預(yù)測(cè)因子的敏感性相對(duì)較低［25］。FSH 只有在絕經(jīng)前最后十年內(nèi)才開(kāi)始增加，是一個(gè)絕經(jīng)的晚期預(yù)測(cè)指標(biāo)，所以用反映卵巢儲(chǔ)備的效果不理想［22］。同時(shí)也有研究表明，F(xiàn)SH 和LH 同時(shí)受年齡和BMI 的影響，所以在進(jìn)一步的研究中，應(yīng)將年齡和體質(zhì)量納入亞組分析中［18］。此外，動(dòng)態(tài)卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)（預(yù)測(cè)卵泡數(shù)量和單次促排卵試驗(yàn)）也能反映卵巢儲(chǔ)備，所以對(duì)于本研究結(jié)果更應(yīng)該謹(jǐn)慎看待，使用更多、更全面的指標(biāo)進(jìn)行研究也是探討OS 對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能影響的方向。

SEZIK 等［14］于2007 年使用FSH、LH 和E2 作為卵巢儲(chǔ)備的替代標(biāo)記物進(jìn)行了一項(xiàng)小樣本（n=24）的RCT 研究，其結(jié)果顯示OS 組與non-OS 組在卵巢儲(chǔ)備方面沒(méi)有差異。MORELLI 等［26］在2013 年進(jìn)行的稍大樣本（n=158）的回顧性研究中，結(jié)果同樣表明OS 組與non-OS 組在AMH、FSH、有腔卵泡計(jì)數(shù)、平均卵巢直徑上無(wú)明顯差異。本研究結(jié)果與以上研究結(jié)論一致，進(jìn)一步證明了OS 在短期內(nèi)對(duì)卵巢儲(chǔ)備造成的影響可接受。

出于對(duì)手術(shù)會(huì)破壞組織結(jié)構(gòu)和血運(yùn)的擔(dān)憂，VENTURELLA 等［27］研究了腹腔鏡雙側(cè)OS 術(shù)中廣泛切除卵巢和輸卵管旁的軟組織對(duì)卵巢儲(chǔ)備和手術(shù)結(jié)果的影響，結(jié)果表明即使切除輸卵管系膜，OS 也不會(huì)損害卵巢儲(chǔ)備。此外，該研究同時(shí)表明該術(shù)式對(duì)術(shù)中失血量、住院時(shí)間等圍術(shù)期結(jié)局的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［27］。但需要注意的是，YE 等［28］探索了40 歲以下接受體外受精和胚胎移植的女性在接受OS 后AMH 和卵巢儲(chǔ)備的變化，結(jié)果表明對(duì)于那些接受了體外受精的女性，OS 與AMH 的降低呈正相關(guān)。

大多數(shù)接受OS 的女性集中在35～45 歲，這意味著她們需要數(shù)年時(shí)間才能真正進(jìn)入更年期，而對(duì)于這些臨床數(shù)據(jù)的收集至少需要十年時(shí)間，本研究納入文獻(xiàn)的隨訪時(shí)間均較短，無(wú)法客觀地反映長(zhǎng)期以來(lái)卵巢儲(chǔ)備的變化。目前，NCT0386080 和NCT04757922 試驗(yàn)正在對(duì)比OS 作為節(jié)育方法和輸卵管結(jié)扎術(shù)相比對(duì)絕經(jīng)年齡的影響，這些文獻(xiàn)結(jié)果預(yù)計(jì)在20 年后公布［29］。

盡管此薈萃分析有著嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，但仍存在一定的局限性：（1）納入的文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較少，使結(jié)果的證據(jù)力度降低；（2）部分文獻(xiàn)對(duì)于反映卵巢儲(chǔ)備的指標(biāo)測(cè)定較少，對(duì)Meta 分析結(jié)果的可信度造成了影響；（3）納入的文獻(xiàn)均為RCT，但隨訪時(shí)間較短、樣本量較小仍是不足之處。

綜上所述，基于當(dāng)前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在短期內(nèi)因良性疾病而接受OS 的未絕經(jīng)女性在卵巢儲(chǔ)備上與未接受OS 的女性并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，已完成生育的絕經(jīng)前女性通過(guò)OS 來(lái)預(yù)防OC 是合理的，但是這個(gè)結(jié)論仍有待更長(zhǎng)隨訪時(shí)間、設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)且樣本量更大的RCT 驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：趙麗提出研究選題方向，并撰寫(xiě)論文初稿，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；楊春艷進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和研究初步篩選；左漫云進(jìn)行最終研究篩選和數(shù)據(jù)提??；楊紅梅進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件使用和數(shù)據(jù)處理，負(fù)責(zé)森林圖的制作。

本文無(wú)利益沖突。