復(fù)元祛瘀湯聯(lián)合雌孕激素序貫療法預(yù)防宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)后再粘連臨床研究

左海紅，章君華，程文君

永康市婦幼保健院婦科，浙江 永康 321300

近年來隨著人工流產(chǎn)、宮腔侵入性操作的增加，宮腔粘連（IUA）的發(fā)生率一直呈上升趨勢，宮腔鏡手術(shù)是目前治療IUA 的主要方法，但術(shù)后宮腔再次粘連的情況比較常見。IUA 是由于子宮內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致宮腔部分或完全閉塞，臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)過少，甚至閉經(jīng)、不孕或周期性下腹痛等，妊娠后可出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)或早產(chǎn)等。目前治療IUA 的主要方法是宮腔鏡直視下分離IUA，為有創(chuàng)操作，對于中、重度IUA，因患者的子宮內(nèi)膜薄，甚至可見瘢痕組織，因此術(shù)后內(nèi)膜修復(fù)差，再次粘連的發(fā)生率高[1]。有研究表明，影響患者術(shù)后發(fā)生再粘連的主要因素有刮宮時間過長、吸宮壓力過大、有無痛人工流產(chǎn)史等[2]。如何提高預(yù)防IUA 術(shù)后再粘連的效果一直是婦科臨床的重要課題。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)預(yù)防IUA 術(shù)后宮腔再粘連的手段包括宮腔內(nèi)放置節(jié)育器、球囊，注射透明質(zhì)酸鈉，或給予雌激素、孕激素、血管擴張劑、干細胞治療等，促進子宮內(nèi)膜修復(fù)，但對于中、重度粘連，尤其是雌激素不敏感患者，療效仍十分有限。雌孕激素序貫療法是預(yù)防IUA 術(shù)后再粘連的常用手段，雌激素通過與雌激素受體特異性結(jié)合、激活調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、促進蛋白質(zhì)合成等多種作用途徑，促進子宮內(nèi)膜生長與再生，達到增加月經(jīng)量和調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的效果。既往有研究指出，雌孕激素序貫療法預(yù)防IUA 術(shù)后再粘連確有療效[3]，但目前國內(nèi)外對雌孕激素序貫療法的劑量、療程等尚無明確規(guī)范，且部分患者在治療過程中會出現(xiàn)惡心嘔吐、乳房脹痛等不良反應(yīng)，影響治療依從性[4]。筆者在臨床上常見IUA 術(shù)后腎虛血瘀證患者，其核心病機為“癸損沖滯”，為本虛標(biāo)實之證，以腎虛為本，瘀血為標(biāo)。手術(shù)治療后，金刃之傷又會加重腎虛血瘀。張漫等[5]的研究結(jié)果顯示，IUA 患者以腎虛證、血瘀證為主，治療當(dāng)以補腎活血為基本原則。復(fù)元祛瘀湯為永康市婦幼保健院的院內(nèi)協(xié)定方，在六味地黃丸合四物湯基礎(chǔ)上酌加了活血藥，用于治療腎虛血瘀證。本研究運用復(fù)元祛瘀湯聯(lián)合雌孕激素序貫療法干預(yù)IUA 術(shù)后患者，觀察預(yù)防術(shù)后再粘連的效果，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準IUA 的診斷標(biāo)準和診斷分級評分標(biāo)準參照《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》[6]。診斷標(biāo)準：以宮腔鏡檢查為首選診斷方法，通過觀察宮腔的形態(tài)特征，明確粘連的性質(zhì)、部位、程度、范圍，進行粘連評分。診斷分級評分標(biāo)準：根據(jù)粘連范圍、粘連性質(zhì)、子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)狀態(tài)、輸卵管開口狀態(tài)、既往妊娠史、既往刮宮史進行評分，每項按不同程度分別計1、2、4 分，總分為各項評分之和。輕度：總分0～8 分；中度：總分9～18 分；重度：19～28 分。

1.2 辨證標(biāo)準根據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]擬定腎虛血瘀證辨證標(biāo)準。主癥：經(jīng)水減少，或點滴即凈，甚或停閉不行，經(jīng)色紫暗，夾有血塊；次癥：小腹脹痛，腰膝酸軟，失眠健忘，頭暈耳鳴，或有經(jīng)前乳脹，神疲乏力，面色不華；舌暗淡或淡紅，或有瘀斑，脈弦細或沉澀。具備以上全部主癥與2 項及以上次癥者，可辨為此證型。

1.3 納入標(biāo)準首次診斷為IUA 并在永康市婦幼保健院進行宮腔鏡手術(shù)治療；術(shù)后辨證屬腎虛血瘀證；手術(shù)前未接受過中藥及激素治療；年齡20～45 歲，有生育意愿；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準對本研究所用藥物過敏；既往或入組前患有生殖器結(jié)核；由下丘腦-垂體-卵巢軸異常所致的月經(jīng)失調(diào)；患有嚴重心、肝、腎疾病和血栓性疾病；生殖系統(tǒng)先天畸形；有生殖道炎癥，患重大內(nèi)科疾病等；患血栓性疾病、肝臟疾病、乳腺癌等雌孕激素治療的禁忌證；因下丘腦、垂體等其他部位功能障礙引起的閉經(jīng)。

1.5 剔除標(biāo)準治療過程中罹患其他重大疾病，經(jīng)評估后需終止治療；治療過程中出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)；失訪、轉(zhuǎn)院。

1.6 一般資料納入永康市婦幼保健院婦科2020 年7 月—2021 年12 月收治的60 例IUA 患者，按照隨機數(shù)字表法分為2 組。觀察組30 例，年齡20～45 歲，平均（34.43±5.62）歲；IUA 輕度6 例，中度9 例，重度15 例。對照組30 例，年齡20～45 歲，平均（34.37±5.42）歲；IUA 輕度5 例，中度11 例，重度14 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究方案經(jīng)永康市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準（YFB2020LS010）。

2 治療方法

2 組患者均于月經(jīng)第3～7 天在永康市婦幼保健院行宮腔鏡下IUA 分離術(shù)，術(shù)后放置14Fr 雙腔球囊導(dǎo)尿管（根據(jù)宮腔大小，注射0.9%氯化鈉注射液3～5 mL）5 d，同時向?qū)m腔內(nèi)注入宮腔用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠（宮安康2.5 mL，常州百瑞吉生物醫(yī)藥有限公司，國械注準20153141542，規(guī)格：2.5mL/支）。

2.1 對照組給予雌孕激素序貫療法治療，即術(shù)后第1 天給予戊酸雌二醇片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20171038，規(guī)格：1 mg/片），每次口服2 mg，每天2 次，連服21 d。服藥第12 天加服地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V．，注冊證號H20170221，規(guī)格：10 mg/片），每次口服10 mg，每天2 次。服至第21 天同時停藥，下個月經(jīng)周期第5 天開始服用。

2.2 觀察組在對照組用藥的基礎(chǔ)上同時給予復(fù)元祛瘀湯治療。處方：熟地黃24 g，川牛膝、益母草、雞血藤、山藥各15 g，當(dāng)歸12 g，枸杞子、山萸肉、菟絲子、杜仲、肉蓯蓉、桃仁、茯苓各10 g，川芎9 g。由永康市婦幼保健院煎藥房使用煎藥機統(tǒng)一煎制成中藥液。術(shù)后第1 天開始口服，每天1 劑，早晚餐后30 min 服用。服用21 d 為1 個周期，停藥后于下個月經(jīng)周期第5 天開始服用。

2 組均治療3 個月經(jīng)周期。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①IUA 評分。參照《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》[6]的診斷分級評分標(biāo)準，總分0～28 分，分值越高表示粘連越嚴重。于治療前、治療3 個月經(jīng)周期后評定。②中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]，對月經(jīng)量、月經(jīng)經(jīng)色、月經(jīng)周期、小腹痛、腰膝酸軟、失眠健忘、頭暈耳鳴、神疲乏力、面色不華9 項證候，按無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3 分，總分為各項評分之和，共計0～27 分，總分越高，表示中醫(yī)證候越嚴重。治療前、治療3 個月經(jīng)周期后評定。③子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積、阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI）、血流指數(shù)（FI）。使用陰道彩色多普勒超聲于治療前月經(jīng)第14 天、治療3 個月經(jīng)周期后月經(jīng)第14 天檢查子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積、RI、PI、FI。④疼痛評分。采用視覺模擬評分法（VAS）對腹部的疼痛進行評價，取一把刻度為0～10 的10 cm 直尺，兩端分別代表無痛（0 分）和劇痛（10 分），患者根據(jù)主觀疼痛感受標(biāo)注出能代表其疼痛程度的刻度，分值越高表示疼痛越嚴重。于治療前、治療3 個月經(jīng)周期后評定。⑤安全性。統(tǒng)計治療3 個月經(jīng)周期內(nèi)2 組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括體質(zhì)量增加、乳房脹痛等。⑥再粘連發(fā)生率。治療3 個月經(jīng)周期后隨訪3 個月，統(tǒng)計2 組的再粘連發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。

4 療效標(biāo)準與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準治療3 個月經(jīng)周期后的月經(jīng)第14 天，根據(jù)宮腔鏡檢查結(jié)果、月經(jīng)恢復(fù)情況，結(jié)合IUA 評分評價療效。治愈：宮腔形態(tài)恢復(fù)正常，粘連完全分離，宮腔鏡檢查可見雙側(cè)宮角及輸卵管開口，月經(jīng)恢復(fù)正常。有效：宮腔形態(tài)基本恢復(fù)，粘連未完全分離，宮腔鏡檢查可見雙側(cè)宮角及輸卵管口，月經(jīng)量較前增加，但未恢復(fù)正常。無效：宮腔形態(tài)基本恢復(fù)，粘連未完全分離，宮腔鏡檢查可見一側(cè)宮角及輸卵管口或雙側(cè)宮角及輸卵管口均不可見，月經(jīng)量較前無改變。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，觀察組總有效率90.00%，對照組總有效率63.33%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后IUA 評分、中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組IUA 評分、中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組IUA 評分、中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05）。觀察組IUA 評分、中醫(yī)證候積分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后IUA 評分、中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后IUA 評分、中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)30 30 IUA 評分治療前16.50±6.53 16.40±6.57 0.078 0.938治療后4.93±4.67①7.87±6.09①2.121 0.038 23.17±5.62 22.84±5.37 0.235 0.815中醫(yī)證候積分治療前治療后7.12±1.09①15.27±4.15①7.011＜0.001

4.4 2 組治療前后VAS 評分比較見表3。治療前，2 組VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組VAS 評分均較治療前降低（P＜0.05）。觀察組VAS 評分低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后VAS 評分比較（±s）分

表3 2 組治療前后VAS 評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)30 30治療前6.15±2.28 6.34±2.17 0.331 0.742治療后2.26±1.41①3.94±1.53①4.423＜0.001

4.5 2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積及RI、PI、FI 值比較見表4。治療前，2 組子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積及RI、PI、FI 值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積、FI 值均較治療前增加（P＜0.05），RI、PI 值均較治療前降低（P＜0.05）。觀察組子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積、FI 值均高于對照組（P＜0.05），RI、PI 值均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積及RI、PI、FI 值比較（±s）

表4 2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積及RI、PI、FI 值比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

指 標(biāo)子宮內(nèi)膜厚度（mm）宮腔容積（mL）RI PI FI觀察組（例數(shù)=30）治療前3.62±0.57 2.33±0.71 1.46±0.11 1.89±0.34 22.69±2.36治療后7.27±1.17①②3.93±0.64①②1.08±0.15①②1.14±0.23①②30.42±2.74①②對照組（例數(shù)=30）治療前3.59±0.61 2.24±0.46 1.42±0.10 1.91±0.27 22.97±2.52治療后6.15±1.24①2.79±0.65①1.25±0.11①1.76±0.22①26.64±2.62①

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表5。治療過程中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率6.67%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率26.67%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

4.7 2 組再粘連發(fā)生率比較見表6。隨訪3 個月，觀察組再粘連發(fā)生率6.67%，對照組再粘連發(fā)生率26.67%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2 組再粘連發(fā)生率比較例（%）

5 討論

IUA 歸屬于中醫(yī)學(xué)月經(jīng)過少、閉經(jīng)范疇。《金匱要略·婦人雜病脈證并治》中提出“因虛、積冷、結(jié)氣”是“經(jīng)水?dāng)嘟^”的重要原因，認為氣血不足、體質(zhì)虛弱、寒邪內(nèi)侵、肝氣郁結(jié)等原因是導(dǎo)致經(jīng)量過少、閉經(jīng)的原因。隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，當(dāng)前認為IUA 的發(fā)病主要責(zé)之內(nèi)因、外因及不內(nèi)外因，內(nèi)因又可分為虛實兩端，虛者多為腎虛，一則為素體虧虛，手術(shù)治療又損傷腎中元氣，導(dǎo)致血海虧虛，沖任失養(yǎng)，腎精匱乏，則經(jīng)血無以化生；二則因術(shù)后正氣虧虛，外邪趁虛而入，膠結(jié)氣血，沖任氣血運行不暢，胞宮瘀濁內(nèi)阻。外因則為邪毒感染或金刃所傷，邪毒乘虛而入。不內(nèi)外因多責(zé)之胞宮發(fā)育異常，并不在本研究探討范圍內(nèi)[9]。手術(shù)會損傷肌肉脈絡(luò)，造成出血，引起瘀血滯留，或氣血虛弱，也會造成血瘀不行，因此筆者認為，IUA 術(shù)后多為本虛標(biāo)實之證，以腎虛為本，瘀血為標(biāo)。術(shù)后有的患者會對身體恢復(fù)和手術(shù)創(chuàng)傷過度擔(dān)憂[10]，可導(dǎo)致情志不暢，肝氣郁結(jié)。氣為血之帥，術(shù)后肝郁，氣機不暢則瘀血難去，還可影響脾胃運化，而脾胃又為后天之本、氣血生化之源，脾胃運化不暢，則新血難生，故當(dāng)以補腎活血為基本，輔以健脾疏肝，發(fā)揮預(yù)防術(shù)后再粘連的作用。

本研究所用的復(fù)元祛瘀湯，方中重用熟地黃滋陰補腎、填精益髓，山萸肉補益肝腎，山藥益氣養(yǎng)陰、補脾益腎，三藥配伍具有滋養(yǎng)肝、脾、腎的功效，取自六味地黃丸“三補”之寓意，補后天以養(yǎng)先天，脾腎同治，既可補腎之不足，又可資化血之源。茯苓健脾滲濕；枸杞子、菟絲子、肉蓯蓉、杜仲可加強益腎養(yǎng)肝的功效；當(dāng)歸、川芎、桃仁、益母草活血祛瘀生新，補血調(diào)經(jīng)，取四物湯之寓意，補血和血；川牛膝活血通經(jīng)，引血下行；雞血藤行血補血，調(diào)經(jīng)止痛。全方合用，以補益肝腎為基礎(chǔ)，補血活血，標(biāo)本兼顧。刀雙婷等[11]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸、菟絲子、熟地黃等為治療IUA 使用頻次較高的中藥。當(dāng)歸、熟地黃、川芎等藥物可以通過調(diào)控細胞腫瘤抗原p53（TP53）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）等核心靶點，激活T 細胞受體信號通路、PI3K-Akt 信號通路等，調(diào)節(jié)內(nèi)膜細胞周期、局部炎癥-免疫等，發(fā)揮治療IUA 的作用[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效總有效率高于對照組，提示復(fù)元祛瘀湯聯(lián)合雌孕激素序貫療法預(yù)防IUA 術(shù)后再粘連的效果優(yōu)于單純使用雌孕激素序貫療法。觀察組IUA 評分、中醫(yī)證候積分均低于對照組，提示加用復(fù)元祛瘀湯在改善臨床癥狀、預(yù)防IUA 術(shù)后再粘連方面更具優(yōu)勢。

IUA 患者的子宮內(nèi)膜變薄，修復(fù)能力下降，局部纖維細胞活性增強，內(nèi)膜組織甚至完全被纖維組織替代，結(jié)締組織增生，形成瘢痕[13]。由于IUA 患者的子宮內(nèi)膜生長受到抑制，因此血流灌注減少，而FI可以反映血流灌注情況。子宮容積反映了IUA 的程度，粘連越嚴重，子宮容積越小，血流灌注越低。翟勇等[14]的研究結(jié)果顯示，可疑IUA 患者的子宮動脈PI 值及RI 值均高于正常人群。本研究結(jié)果顯示，觀察組子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積、FI 值均高于對照組，RI、PI 值均低于對照組，提示加用復(fù)元祛瘀湯可降低子宮血管阻力，改善子宮血管血流灌注，預(yù)防IUA 術(shù)后再粘連。

疼痛是患者最直觀的感受之一，也是主要臨床癥狀，瘀血證患者則多以刺痛為主。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組腹部疼痛VAS 評分低于對照組，提示復(fù)元祛瘀湯在緩解疼痛方面具有一定優(yōu)勢，可能與此方的活血功效有一定關(guān)系。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示加用復(fù)元祛瘀湯在“減毒”方面具有一定優(yōu)勢，可以提高患者的治療依從性，進而保障預(yù)防效果。觀察組術(shù)后再粘連發(fā)生率低于對照組，提示加用復(fù)元祛瘀湯預(yù)防術(shù)后再粘連的遠期效果更穩(wěn)定。

綜上，運用復(fù)元祛瘀湯聯(lián)合雌孕激素序貫療法干預(yù)IUA 術(shù)后患者，能夠有效地促進子宮內(nèi)膜修復(fù)、宮腔形態(tài)恢復(fù)，促進月經(jīng)恢復(fù)正常，減輕粘連，改善中醫(yī)證候，緩解疼痛，降低子宮血管阻力，恢復(fù)子宮血管血流灌注，有效預(yù)防IUA 術(shù)后再粘連，安全性高，值得在臨床中推廣。