祛濕化瘀散結湯聯(lián)合桂枝茯苓膠囊治療痰濕瘀結證子宮肌瘤臨床研究

劉會玲，徐澤霞，李穎

1. 新鄭市人民醫(yī)院產二科，河南 新鄭 451100；2. 河南省第二人民醫(yī)院不孕不育中心，河南 新鄭 451100

子宮肌瘤作為一種良性腫瘤，多發(fā)于30～50 歲女性。其病因尚未可知，以月經改變、下腹不適等為主要癥狀[1]。目前治療子宮肌瘤的方法主要是保守治療或手術治療，手術治療療效較好，但對患者創(chuàng)傷大且具有高復發(fā)率。因此，與手術治療相比，患者更愿選擇保守治療。中醫(yī)中藥在子宮肌瘤治療中具有明顯優(yōu)勢，不僅可緩解患者臨床表征，還可改善性激素水平，促進恢復[2]。痰濕瘀結證為子宮肌瘤常見的臨床證型之一，病機主要是痰濕阻滯，瘀血氣結，臟腑失衡，故治療原則是祛濕、化瘀、散結[3]。祛濕化瘀散結湯為新鄭市人民醫(yī)院自擬的中藥方劑，主要用于治療痰濕瘀結證子宮肌瘤，具有祛濕化痰、散結消瘀的功效。本研究觀察祛濕化瘀散結湯聯(lián)合桂枝茯苓膠囊治療痰濕瘀結證子宮肌瘤的臨床療效及對患者性激素、血流動力學及腫瘤標志物的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參照《婦產科學》[4]中子宮肌瘤的相關診斷標準。出現(xiàn)月經量多、經期延長、陰道出現(xiàn)斷續(xù)流血、尿頻或排尿困難、膿血性白帶等臨床癥狀，B 超檢查顯示子宮增大且形狀不規(guī)則等或強回聲或回聲紊亂。

1.2 辨證標準參照《中醫(yī)婦科學》[5]中痰濕瘀結證子宮肌瘤的辨證標準。主癥：月經量多、淋漓難凈，下腹結塊、觸之不堅。次癥：經間帶下增多，腰腹疼痛，胸脘痞悶；舌體胖大、紫暗有瘀點，苔白厚膩，脈弦滑。凡符合全部主癥及3 項以上次癥即可辨證。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；肌瘤直徑＜5 cm；未絕經且近期無生育要求；可交流溝通，配合度良好；患者知情同意本研究。

1.4 排除標準存在心、肝等功能異常；入組前3 個月已接受激素藥治療；處于妊娠、哺乳期；有精神、智力異常。

1.5 脫落標準治療欠佳更換治療方案；對本研究藥物產生嚴重不良反應；自愿退出本研究。

1.6 一般資料選取2019 年5 月—2021 年5 月新鄭市人民醫(yī)院診治的106 例痰濕瘀結證子宮肌瘤患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組與對照組各53 例。聯(lián)合組年齡27～50 歲，平均（37.81±5.12）歲；病程4～16 個月，平均（10.25±1.36）個月；肌瘤類型：30 例單發(fā)，23 例多發(fā)。對照組年齡28～51 歲，平均（38.04±5.25）歲；病程5～17 個月，平均（10.56±1.42）個月；肌瘤類型：32 例單發(fā)，21 例多發(fā)。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經新鄭市人民醫(yī)院倫理委員會批準（XZLL0102）。

2 治療方法

2.1 對照組口服桂枝茯苓膠囊（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z10950005，規(guī)格：0.31 g×60 粒），每天3 次，每次1.24 g。

2.2 聯(lián)合組在對照組基礎上加服祛濕化瘀散結湯治療。處方：莪術、益母草各15 g，蒼術、當歸、三七、香附、丹參各10 g，雞血藤、紅花、浙貝母各8 g，陳皮、凌霄花各6 g，甘草5 g。采用新鄭市人民醫(yī)院煎藥機標準煎藥，每天1 劑，每劑藥真空包裝成2 袋，每袋200 mL，早晚各溫服1 袋。

2 組均治療12 周。

3 觀察指標及統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。治療12 周后評價2 組臨床療效。②性激素水平。治療前后于月經開始前1 周（黃體期）抽取2 組清晨空腹靜脈血3 mL，采取放射免疫法測定血中雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、孕酮（P）、黃體生成素（LH）水平。③子宮、肌瘤體積。治療前后于患者月經結束2～3 d 后采取彩超檢測患者子宮、肌瘤體積。④月經周期。分別于治療前后統(tǒng)計2 組患者月經周期。⑤血清血管內皮生長因子（VEGF）、心肌素、核因子-κB p65（NF-κB p65）水平。分別于治療前后抽取2 組患者清晨空腹靜脈血3 mL，采取酶聯(lián)免疫法測定血清VEGF、心肌素、NF-κB p65 水平。⑥血流動力學指標。分別于治療前后采取彩超檢測患者子宮動脈收縮期峰值血流速度（PSV）、阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI）。⑦腫瘤標志物水平。分別于治療前后抽取2 組患者清晨空腹靜脈血3 mL，采取酶聯(lián)免疫法測定血清糖抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）水平。⑧不良反應。記錄治療期間2 組不良反應發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學方法應用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（±s）表示，2 組間比較采用成組t檢驗，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]擬定。治愈：患者臨床表現(xiàn)全部消失，肌瘤消失，子宮體積及月經量正常；顯效：患者臨床表現(xiàn)明顯緩解，肌瘤縮?。?0%，子宮體積縮小，月經量正常；有效：患者臨床表現(xiàn)緩解，肌瘤縮小30%～50%，子宮體積未改變，月經量未改變；無效：患者臨床表現(xiàn)無變化甚至加重，肌瘤無變化甚至擴大，子宮體積未改變，月經量未改變?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療12 周后，聯(lián)合組治療總有效率92.45%，高于對照組77.36%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后血清E2、FSH、P、LH 水平比較見表2。治療前，2 組血清E2、FSH、P、LH 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清E2、FSH、P、LH 水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后E2、FSH、P、LH 水平比較（±s）

表2 2 組治療前后E2、FSH、P、LH 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別聯(lián)合組對照組t 值P 值例數(shù)53 53 E2（pmol/L）治療前289.54±70.21 290.13±70.34 0.043 0.966治療后135.28±42.36①174.61±46.42①4.556＜0.001 FSH（U/L）治療前18.89±5.14 19.02±5.16 0.130 0.897治療后13.52±4.06①16.01±4.35①3.046 0.003 P（nmol/L）治療前20.78±3.12 20.85±3.17 0.115 0.909治療后10.59±1.25①14.38±1.62①13.484＜0.001 LH（U/L）治療前18.05±3.85 18.13±3.64 0.110 0.913治療后12.33±3.01①14.54±3.12①3.711＜0.001

4.4 2 組治療前后血清VEGF、心肌素、NF-κB p65 水平比較見表3。治療前，2 組血清VEGF、心肌素、NF-κB p65 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清VEGF、NF-κB p65水平均下降（P＜0.05），心肌素水平均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組血清VEGF、NF-κB p65 水平低于對照組（P＜0.05），心肌素水平高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清VEGF、心肌素、NF-κB p65 水平比較（±s）ng/L

表3 2 組治療前后血清VEGF、心肌素、NF-κB p65 水平比較（±s）ng/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別聯(lián)合組對照組t 值P 值例數(shù)53 53 VEGF治療前154.13±17.92 154.15±17.97 0.006 0.995治療后74.26±6.42①95.31±10.98①12.644＜0.001心肌素治療前92.25±12.19 92.41±12.24 0.067 0.946治療后115.16±13.83①103.50±13.12①4.453＜0.001 NF-κB p65治療前81.61±7.79 81.68±7.83 0.046 0.963治療后49.24±3.13①61.31±4.47①16.103＜0.001

4.5 2 組治療前后子宮、肌瘤體積及月經周期比較見表4。治療前，2 組子宮、肌瘤體積及月經周期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組子宮、肌瘤體積均變?。≒＜0.05），月經周期均縮短（P＜0.05），且聯(lián)合組子宮、肌瘤體積小于對照組（P＜0.05），月經周期短于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后子宮、肌瘤體積及月經周期比較（±s）

表4 2 組治療前后子宮、肌瘤體積及月經周期比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別聯(lián)合組對照組t 值P 值例數(shù)53 53子宮體積（cm3）治療前141.48±20.25 143.51±21.31 0.503 0.616治療后98.58±11.55①115.64±14.15①6.800＜0.001肌瘤體積（cm3）治療前62.69±9.10 61.71±9.13 0.553 0.581治療后26.46±5.54①38.89±6.21①10.874＜0.001月經周期（d）治療前7.78±0.42 7.64±0.37 1.821 0.072治療后5.03±0.17①6.19±0.25①27.933＜0.001

4.6 2 組治療前后PSV、RI、PI 比較見表5。治療前，2 組PSV、RI、PI 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組PSV 下降（P＜0.05），RI、PI 升高（P＜0.05），且聯(lián)合組PSV 低于對照組（P＜0.05），RI、PI 高于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后PSV、RI、PI 比較（±s）

表5 2 組治療前后PSV、RI、PI 比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別聯(lián)合組對照組t 值P 值例數(shù)53 53 PSV（cm/s）治療前35.12±6.83 35.28±6.75 0.121 0.904治療后25.37±4.69①29.16±5.14①3.965＜0.001 RI治療前0.71±0.14 0.69±0.15 0.710 0.480治療后0.91±0.20①0.83±0.17①2.219 0.029 PI治療前1.87±0.38 1.90±0.41 0.391 0.697治療后2.85±0.64①2.27±0.56①4.965＜0.001

4.7 2 組治療前后CA125、HE4 水平比較見表6。治療前，2 組CA125、HE4 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組CA125、HE4 水平均下降（P＜0.05），且聯(lián)合組低于對照組（P＜0.05）。

表6 2 組治療前后CA125、HE4 水平比較（±s）

表6 2 組治療前后CA125、HE4 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組別聯(lián)合組對照組t 值P 值CA125（U/mL）治療前22.05±3.91 21.83±3.87 0.291 0.772治療后14.69±1.72①18.35±1.94①10.277＜0.001 HE4（pmol/L）治療前66.93±9.81 67.02±9.85 0.047 0.963治療后48.52±6.73①56.27±8.06①5.373＜0.001

4.8 不良反應用藥期間聯(lián)合組出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲減退各3 例，對照組出現(xiàn)惡心嘔吐3 例，2 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（連續(xù)性校正χ2=0.486，P=0.486）。經對癥處理后好轉，均可耐受。

5 討論

子宮肌瘤屬于婦科常見病，其發(fā)病可能與遺傳、性激素等相關，嚴重者甚至并發(fā)不孕癥等疾病，對家庭和睦產生影響，危害女性身心健康。臨床較為常見的治療子宮肌瘤的方式是手術治療，其雖然有較為理想的治療效果，但也存在損壞生殖系統(tǒng)等弊端，故藥物保守治療仍有重大意義。子宮肌瘤歸屬于中醫(yī)癥瘕范圍。而痰濕瘀結證患者病機為胞宮痰濕蘊結，瘀血阻滯，氣機失調，治療原則為祛濕化痰、散結消癥[7]。

桂枝茯苓膠囊具有清熱活血、祛瘀消癥的作用。該藥屬于理血劑，現(xiàn)代藥理學發(fā)現(xiàn)其可以調節(jié)血液循環(huán)，拮抗腫瘤生長，同時還能改善機體性激素（LH、FSH）水平，提高患者免疫力[8]。李美娟[9]研究報道，子宮肌瘤患者采用桂枝茯苓膠囊治療可以明顯預防疾病復發(fā)，減少不良反應，安全性較高。本研究采用的祛濕化瘀散結湯方中，莪術破血行氣、化瘀消癥，益母草清熱活血、調經消腫，蒼術燥濕健脾，當歸性溫味甘，丹參性微寒味苦，二者合用共奏活血調經之效；三七祛瘀消腫、止血止痛，香附理氣行滯、疏肝調經，雞血藤活血調經，紅花活血化瘀、調經止痛，浙貝母清熱祛痰、散結消癰，凌霄花行血祛瘀，陳皮理氣、祛濕、化痰，甘草調和諸藥。全方有祛濕化痰、散結消瘀的作用。現(xiàn)代藥理學研究報道，莪術富含姜黃素與莪術醇等成分，具有抗血小板聚集的作用，可以抑制腫瘤細胞生長，增強機體免疫功能[10]；益母草可以拮抗子宮痙攣，調節(jié)機體性激素含量[11]；三七具有豐富的三七總皂苷成分，其可以調節(jié)機體血液循環(huán)，發(fā)揮抗腫瘤功效[12]。本研究結果顯示，治療后，聯(lián)合組治療總有效率高于對照組，子宮、肌瘤體積小于對照組，月經周期短于對照組。

子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展和患者體內性激素水平有一定關聯(lián)[13]。E2、FSH、P、LH 均為重要的性激素指標，E2是一種能顯示卵巢功能情況的激素，可以間接反映子宮肌瘤狀態(tài)；FSH 在女性正常生理過程中能夠使卵泡生長成熟，當患者FSH 含量過高時則會促使子宮肌瘤生長；P 屬于天然孕激素，當機體P 含量上升時子宮肌瘤也會加快發(fā)育變大；LH 由腦垂體分泌，其含量上升也會促使子宮肌瘤快速生長變大[14-15]。因此，調節(jié)患者體內性激素水平有利于緩解子宮肌瘤癥狀，改善預后。本研究結果顯示，治療后聯(lián)合組E2、FSH、P、LH 水平低于對照組，表明聯(lián)合用藥有助于改善患者性激素水平。究其原因可能是祛濕化瘀散結湯能夠減少肌瘤細胞生長繁殖，而其中莪術、三七、丹參等藥物具有抗腫瘤效果，與桂枝茯苓膠囊聯(lián)用可以藥效互補，共同調節(jié)機體性激素水平。此外，治療后聯(lián)合組血清VEGF、NF-κB p65 水平低于對照組，心肌素高于對照組。近幾年有學者發(fā)現(xiàn)機體血流動力學、微循環(huán)障礙可能與子宮肌瘤發(fā)病存在一定關聯(lián)[16-17]。子宮雙側動脈為子宮肌瘤提供血液供應，肌瘤體積越大，其血管數(shù)目越多，血液供應越強。本研究結果顯示，聯(lián)合組治療后PSV 明顯低于對照組，RI、PI 高于對照組，提示聯(lián)合用藥有助于改善患者血流動力學，減少子宮肌瘤血液供應，究其原因可能與桂枝茯苓膠囊、祛濕化瘀散結湯聯(lián)合用藥能夠明顯改善體內微循環(huán)，減少血管數(shù)目，抑制肌瘤生長有關。CA125屬于糖蛋白之一，為臨床診斷卵巢癌的重要指標；HE4 作為新型腫瘤標志物之一，其在卵巢癌的診斷中具有重要意義[18-20]。本研究結果顯示，治療后聯(lián)合組患者CA125、HE4 水平均降低，說明聯(lián)合用藥有助于抑制子宮肌瘤進一步生長，降低致癌風險。另外，2 組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義，提示祛濕化瘀散結湯、桂枝茯苓膠囊用藥安全性較高。

綜上所述，祛濕化瘀散結湯聯(lián)合桂枝茯苓膠囊治療痰濕瘀結證子宮肌瘤療效好，安全性高，能明顯改善患者性激素和血流動力學，降低致癌風險。