芎芍膠囊治療動脈粥樣硬化作用機(jī)制的研究進(jìn)展

陳利捷,金宇,陳啟庭,許貴鵬,張淼

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530001;2.深圳市第二人民醫(yī)院,廣東 深圳518000)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是指血液成分如脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜沉積、膠原纖維的增加和平滑肌細(xì)胞的增生,造成動脈粥樣硬化壞死病變和血管壁硬化,為外周血管疾病、冠心病的主要病理因素,發(fā)病主要與炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、血脂異常等有關(guān)[1]。臨床治療AS主要使用氯吡格雷等藥物抗血小板聚集,他汀類藥物穩(wěn)定血脂斑塊,β2受體阻滯劑等擴(kuò)張血管,嚴(yán)重者需外科手術(shù)或介入治療。然而長期服用此類藥物易造成肝功能損傷、消化道出血等副作用,手術(shù)及介入治療的長期療效較為局限,對患者形成極大負(fù)擔(dān)。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為AS屬于本虛標(biāo)實、氣虛血瘀之證,因此常用活血化瘀藥物來治療,基本治療原則之一是活血化瘀法[2]。清代《醫(yī)林改錯》記載的5種逐瘀湯中4種皆使用川芎-赤芍藥對,川芎性辛溫,活血化瘀,同時行血行氣;赤芍性味苦寒,有涼血止痛散瘀之效,與川芎配伍可增強(qiáng)活血化瘀之功,使血行滯破、散瘀止痛的功效更優(yōu)[3]。芎芍膠囊主要由川芎、赤芍的有效成分川芎總酚、赤芍總苷制成,是國醫(yī)大師陳可冀院士從活血化瘀經(jīng)典方血府逐瘀湯中不斷提煉、精簡優(yōu)化而成。臨床用于治療AS、冠心病心絞痛,預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI) 術(shù)后再狹窄等[4]。有研究表明,PCI術(shù)后使用西醫(yī)常規(guī)藥物加芍藥膠囊干預(yù)治療,能有效預(yù)防再狹窄形成,降低冠心病心絞痛復(fù)發(fā)頻次,無明顯副作用,臨床治療安全有效[5]。

1 功效與理論基礎(chǔ)

芎芍膠囊來源于清代著名醫(yī)家王清任的血府逐瘀湯,可活血散瘀、顧護(hù)血脈,治療AS等心血管病變。川芎的主要有效成分為川芎嗪和川芎總酚,含有生物堿、有機(jī)酚酸及苯酞類等,是血中之氣藥,可行氣活血,即對應(yīng)現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)抑制血小板在體內(nèi)外聚集、改善血液流暢性,川芎可有效抑制血管平滑肌細(xì)胞的收縮并擴(kuò)張冠狀動脈改善心肌缺血。赤芍的主要有效成分為芍藥總苷,包含芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷及生物堿等成分。研究發(fā)現(xiàn)芍藥能抑制頸動脈損傷后新生平滑肌細(xì)胞的增殖保護(hù)血管,其芍藥總苷可抑制血小板凝集、提高紅細(xì)胞的可塑變形性,從而加強(qiáng)血液流動性并且降低血液的黏稠度,以此減少血管中血栓形成及鈣質(zhì)沉著,避免動脈壁增厚變硬和血管腔狹窄,可用于抗AS治療。川芎和赤芍雖然性味歸經(jīng)有別,但均有活血行血消瘀之功,合用能起中藥配伍中的相須作用,即協(xié)同增效作用,令機(jī)體血運(yùn)有常,生化營衛(wèi)有度。

2 基礎(chǔ)研究

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究發(fā)現(xiàn)組方藥物芎芍膠囊有多個靶標(biāo)與AS相關(guān),其有效組分川芎嗪、芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、兒茶素及阿魏酸等協(xié)同作用于炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)降解及代謝等多個過程[6]。基礎(chǔ)研究驗證,川芎、赤芍的活性成分具有降脂、抗血小板、抗炎、抗氧化、保護(hù)細(xì)胞等作用。

2.1 降脂血脂異常是AS發(fā)病的重要危險因素,膽固醇外排受限使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)累積從而形成泡沫細(xì)胞,加快AS的進(jìn)展;細(xì)胞在泡沫化時會分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)等抑制外排膽固醇,而芎芍膠囊可通過降低TNF-α和IL-1β水平促使膽固醇外流,達(dá)到降脂作用[7]。芍藥苷能在一定程度上抑制巨噬細(xì)胞泡沫化,減少細(xì)胞質(zhì)內(nèi)沉積脂類物質(zhì),且能下調(diào)甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)等指標(biāo)[8]。芎芍膠囊可降低AS兔的血清中骨髓過氧化物酶(MPO)、主動脈細(xì)胞中的TC及游離膽固醇(FC)水平,維持正常脂質(zhì)MPO水平和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能;與降脂藥物辛伐他汀相比,大劑量芎芍膠囊更能減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的沉積,這表明它能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的外流降脂以保持脂質(zhì)平衡,達(dá)到抗AS的效果[9]。吳東方等[10]使用AS模型小鼠研究證實芍藥苷可顯著減少脂質(zhì)斑塊沉積,并下調(diào)血清TG及TC指標(biāo),緩解小鼠AS。另有研究證明川芎嗪也有降低LDL-C、TC、TG指標(biāo)的作用,還可提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),減小動脈血管斑塊的面積[11]。徐浩等[12]使用芎芍膠囊干預(yù)載脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠 AS 模型的脂質(zhì)代謝,證實芎芍膠囊可降低TC、TG及AS指數(shù)(TC/HDL-C),能提高HDL-C水平減輕炎癥反應(yīng)。川芎和芍藥單用均有降脂效果,二者配伍相輔相成、相得益彰,芎芍膠囊正是按照一定比例將兩藥合理配伍制成,協(xié)同增效充分發(fā)揮降脂作用,減少血管內(nèi)斑塊的增生并穩(wěn)定斑塊,起抗AS的作用[8]。

2.2 抗血小板血小板的激活和聚集在AS血栓形成的過程中起著關(guān)鍵作用。川芎中分離出來的天然生物堿四甲基吡嗪(TMP)可有效改善大鼠血栓前表型,抑制血管炎因子和黏附分子的表達(dá),起抗血小板的作用[13]。劉劍剛等[14]研究發(fā)現(xiàn)川芎可降低大鼠內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ的水平以及血小板聚集率,明顯減少血栓形成。凝血酶(THR)和Xa因子(FXa)是血液凝固過程中的關(guān)鍵酶,研究顯示川芎能夠抑制THR及FXad活性,補(bǔ)充了川芎的抗凝血機(jī)制,也為芎芍膠囊可抗血小板提供了新的依據(jù)[15]。川芎和赤芍無論單用或配伍使用均可抑制血小板過度活化和匯聚,降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血液黏稠度,提高血液流動性,大劑量使用芎芍膠囊抗血小板效果更佳[16]。芎芍膠囊可有效去除血管平滑肌痙攣,擴(kuò)張冠狀動脈增加血流量提高心肌供氧量,調(diào)節(jié)機(jī)體微循環(huán),延長凝血酶原時間,抑制血小板聚集防止血栓形成。

2.3 抗炎炎癥反應(yīng)與AS的發(fā)作息息相關(guān),經(jīng)實驗證明芎芍膠囊有抗炎、抑制炎癥因子的效果[17]。AS初期隨著血管內(nèi)皮受損及泡沫細(xì)胞形成,TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子表達(dá)水平明顯提高,逐漸形成AS斑塊[18]。梅俊等[19]通過實驗證明芎芍膠囊可減少泡沫細(xì)胞分泌TNF-α和IL-1β改善炎癥反應(yīng),具備一定的抗炎作用。核因子κB(NF-κB)能調(diào)控多種免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng),NF-κB指數(shù)與斑塊不穩(wěn)定性成正比關(guān)系[20]。芍藥可通過抑制促炎癥細(xì)胞因子和上調(diào)抗炎癥細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)NF-κB等信號傳導(dǎo)途徑減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,具有廣泛的抗炎作用[21]。TMP可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,抑制AKT-mTOR途徑以調(diào)節(jié)自噬介導(dǎo)的炎癥,通過介導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子,減少促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)物改善炎癥,延緩AS的發(fā)展[22]。此外,有實驗證實川芎可下調(diào)ApoE敲除小鼠中NF-κB的表達(dá),從而控制炎癥,減少形成斑塊,提高斑塊穩(wěn)定性[23]。芎芍膠囊可抑制NF-κB蛋白活性降低表達(dá)量,減少IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá)從而發(fā)揮抗炎作用[24]。此外,研究表明芎芍膠囊能夠降低超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)的表達(dá)水平,減少巨噬細(xì)胞浸潤,抑制炎癥反應(yīng)穩(wěn)定AS斑塊的效果可與辛伐他汀比擬[11,25]。這些研究表明,芎芍膠囊對炎癥反應(yīng)有抑制作用,是一種有前景的抗炎藥物,也是良好的抗AS藥物。

2.4 抗氧化氧化應(yīng)激可誘發(fā)炎癥反應(yīng),脂質(zhì)過氧化反應(yīng)對細(xì)胞造成損傷會加快AS的發(fā)展,因此在治療AS的過程中不可忽視抗氧化的作用。芍藥苷可提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等的活性減少體內(nèi)累積活性氧,改善細(xì)胞線粒體的氧化功能,清除自由基達(dá)到抗氧化的效果[26]。川芎可清除活性氧抑制NF-κB來避免氧化應(yīng)激,抑制泡沫細(xì)胞聚集減緩血管內(nèi)膜增厚,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞達(dá)到治療AS的效果[27],故臨床治療上常用川芎治療AS、冠心病及心絞痛等疾病[28]。川芎總酚的抗氧化活性能力強(qiáng),可清除機(jī)體內(nèi)的自由基,有研究顯示赤芍與川芎兩藥合用較單藥使用的抗氧化效果更勝一籌,其中赤芍總苷組分與川芎總酚酸有效組分比例為8∶2時效果最佳,充分提高超氧化物歧化酶的活力,清除機(jī)體的氧自由基保持氧平衡[29]?？梢姶ㄜ号c芍藥具有協(xié)同效用,芎芍膠囊能更好地發(fā)揮抗氧化效果穩(wěn)定AS。

2.5 保護(hù)作用冠心病與心肌細(xì)胞凋亡關(guān)系密切,而赤芍既減少促凋亡蛋白的表達(dá),又提高抗凋亡蛋白的表達(dá),有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用,能緩解冠心病[30]。川芎及赤芍皆能提高機(jī)體抗氧化水平,二者配伍起協(xié)同作用能更好地保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,減少血管內(nèi)皮細(xì)胞膜氧化損傷,增強(qiáng)抗缺氧能力[31]。在動物實驗研究中,川芎與赤芍合用可以提高神經(jīng)元細(xì)胞抗氧化能力,抑制神經(jīng)元凋亡修復(fù)神經(jīng),加快血管新生改善微循環(huán)從而保護(hù)腦組織[32]。氧化型低密度脂蛋白(oxidized human low density lipoprotein,ox-LDL)會損害血管內(nèi)皮細(xì)胞,是形成AS的重要因素。研究顯示芎芍膠囊對ox-LDL損害的內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)有抑制作用,可減少ox-LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞釋放炎性因子及黏附分子,保護(hù)細(xì)胞活性減少受損,進(jìn)而防治AS[33]。此外,芎芍膠囊可以降低AS兔血清MPO水平及主動脈細(xì)胞中的TC和FC水平,保護(hù)高密度脂蛋白的抗炎功能,維持正常的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能,發(fā)揮抗AS的作用[9]。祖國醫(yī)學(xué)常用川芎、赤芍來治療各種心腦血管疾病,現(xiàn)代科學(xué)研究表明二者配伍使用有更顯著的保護(hù)作用,而芎芍膠囊正是將兩者科學(xué)配伍,充分發(fā)揮抗氧化及抗炎等作用來保護(hù)血管、心肌細(xì)胞和神經(jīng),改善AS等心血管系統(tǒng)疾病。

3 臨床應(yīng)用

臨床上芎芍膠囊已廣泛使用于AS及其相關(guān)疾病如PCI術(shù)后再狹窄、血脂異常、冠心病等的治療中。

3.1 抗動脈粥樣硬化中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀是AS的重要病因病機(jī),在治療AS的遣方用藥上多以川芎赤芍等活血化瘀藥為主。研究表明川芎能顯著抑制血管細(xì)胞黏附分子表達(dá),減少動脈壁上黏附聚集單核巨噬細(xì)胞,控制炎癥反應(yīng)達(dá)到抗AS的效果[34]。芎芍膠囊具有抗血小板聚集的作用,作用于血管平滑肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝,減輕全血高切黏度,改變血流動力學(xué)指標(biāo),進(jìn)而影響血管重構(gòu)[35]。臨床研究中,AS患者經(jīng)芎芍膠囊治療后頸動脈血流參數(shù)和血管重構(gòu)變化得到改善,頸動脈內(nèi)中膜厚度下降、斑塊面積減少,表明芎芍膠囊可減少血管斑塊、改善血管重構(gòu)抗AS[36]。

3.2 PCI術(shù)后再狹窄PCI術(shù)后再狹窄患者體內(nèi)存在AS病變,芎芍膠囊對PCI術(shù)后再狹窄有防治作用。有臨床研究以PCI術(shù)后再狹窄率(RS)為主要療效指標(biāo),對多名患者使用芎芍膠囊治療后進(jìn)行6個月的隨訪調(diào)查,依據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果顯示患者RS率明顯下降,病變血管管腔直徑增加,狹窄程度得到明顯的改善[37]。此外,有研究指出PCI術(shù)后的患者在使用芎芍膠囊治療后,心絞痛、急性心肌梗死等臨床終點(diǎn)事件的復(fù)發(fā)率下降,血瘀綜合征評分得到改善,治療安全有效[38]。血瘀證的輕重 程度是影響PCI術(shù)后再狹窄的重要因素,口服西藥加芎芍膠囊治療可明顯降低血瘀證計分及RS,提示很可能是中藥發(fā)揮活血化瘀作用改善了血瘀狀態(tài)[39]。由此可見在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上配合使用芎芍膠囊,能有效降低PCI術(shù)后RS,防止復(fù)發(fā)性心絞痛等嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)的發(fā)生,但這方面的作用機(jī)制仍需要更多臨床研究深入驗證分析。

3.3 血脂異常血脂異常是導(dǎo)致AS的重要病理過程。臨床研究觀察芎芍膠囊對AS患者的血脂影響,確切可見芎芍膠囊能夠降低血清TC、TG和LDL-C,與調(diào)血脂藥普羅布考的作用效果相似,此外還能夠提高HDL-C水平,降低TC/HDL-C,而普羅布考對此并無明顯作用[34]。臨床數(shù)據(jù)顯示高密度脂蛋白與AS疾病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān),芎芍膠囊可通過調(diào)節(jié)血脂水平降低AS的發(fā)生[40]?？梢娷荷帜z囊在調(diào)血脂異常方面更安全有效。

3.4 冠心病冠心病多由AS治療不當(dāng)進(jìn)展所致,用芎芍膠囊干預(yù)冠心病心絞痛心血瘀阻型患者的治療,可縮短心絞痛的時間,減輕心絞痛程度,改善心電圖及臨床癥狀,治療安全,效果明確[41]。另有研究顯示芎芍膠囊能有效降低冠心病心絞痛患者的hs-CRP水平,抑制炎癥反應(yīng)穩(wěn)定冠心病,治療作用顯著[42]。芎芍膠囊能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞減緩血管內(nèi)膜增厚,降低血液黏度,配合西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療冠心病,不僅能降低血清hs-CRP水平,還可以降低心絞痛、血瘀證及中醫(yī)主癥計分,治療前后的三大常規(guī)和肝腎功能等指標(biāo)均無明顯變化,無明顯副作用[43]。王學(xué)玲[44]研究指出給冠心病患者使用了4周芎芍膠囊治療后,檢測發(fā)現(xiàn)患者血清一氧化氮濃度升高、內(nèi)皮素水平降低,血管內(nèi)皮依賴性舒張功能有效增強(qiáng),表明芎芍膠囊可有效改善血管內(nèi)皮功能治療冠心病。這些臨床研究皆表明芎芍膠囊在冠心病治療中安全有效,具有一定的優(yōu)勢。

4 小結(jié)與展望

川芎-赤芍藥對從古至今都是活血化瘀的常用藥對,在各種活血化瘀的方劑中配伍使用起到相須作用協(xié)同增效,較單味藥使用療效更佳,兩藥都有多糖類、揮發(fā)油及生物堿等組分,在現(xiàn)代藥理中有降脂、抗血小板、抗炎、抗氧化及保護(hù)血管等作用。芎芍膠囊可能通過Notch、NF-κB、NO、TNF-α等通路發(fā)揮作用,能夠多靶點(diǎn)、多途徑、多層次有效治療AS。臨床上芎芍膠囊已廣泛使用于AS及其相關(guān)疾病的治療,療效顯著,不良反應(yīng)少,與單純使用西藥治療相比具有一定的優(yōu)勢。

川芎和赤芍均有抗血小板調(diào)節(jié)機(jī)體微循環(huán)的效果,但無論是單味藥還是芎芍膠囊,都較少從改善血液流變性狀態(tài)、降脂效果、調(diào)節(jié)微循環(huán)等多角度抗AS的模型實驗研究,仍具有一定的局限性。芎芍膠囊的有效組分相互間是否有影響,有無新的有效物質(zhì)產(chǎn)生尚未明確,缺乏協(xié)同增效的其他機(jī)制研究。川芎-赤芍藥對有效組分的配伍也不盡相同,雖然芎芍膠囊運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)和大量的實驗研究篩選了兩藥有效組分的最佳療效配比,能夠經(jīng)得起實際臨床的考驗,但其作用及機(jī)制仍需要大量的藥理、臨床研究進(jìn)一步探索證實。臨床上還缺乏對于芎芍膠囊除心血管疾病外的其他疾病中是否有應(yīng)用價值的研究,多中心深入挖掘芎芍膠囊的作用機(jī)制,增加臨床應(yīng)用范圍,不僅對改善患者的生存質(zhì)量有非凡意義,還能為解析中藥復(fù)方結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制等提供方法途徑。