靶向和/或免疫及聯(lián)合療法開啟宮頸癌治療新模式
——專訪首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科副主任孔為民教授

文/《中國醫(yī)藥科學(xué)》特約撰稿 劉 勇

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，當(dāng)前宮頸癌發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化的趨勢。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院是北京市收治宮頸癌患者最多的醫(yī)院之一，北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科副主任孔為民教授在這方面有豐富的臨床經(jīng)驗和科研成果，他強調(diào)要重視宮頸癌的規(guī)范化治療，精準(zhǔn)分期對宮頸癌治療至關(guān)重要，在正確分期的基礎(chǔ)上選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞健?/p>

早期宮頸癌預(yù)后較好，多數(shù)患者能夠?qū)崿F(xiàn)長期存活，但晚期宮頸癌預(yù)后通常較差。孔為民表示，近年來興起的宮頸癌靶向治療和/或免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)治療在延長晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌患者總生存時間上取得了一定療效，未來可能成為晚期宮頸癌治療的主要手段之一。目前從單藥到聯(lián)合用藥的各類臨床試驗正在進行，隨著創(chuàng)新藥物的不斷研發(fā)，為患者的長期生存帶來希望。

宮頸癌發(fā)病年輕化

目前，宮頸癌的發(fā)展趨勢出現(xiàn)了新的變化?？诪槊癖硎荆骸笆紫?，全國范圍內(nèi)宮頸癌的發(fā)病人數(shù)仍處于上升趨勢。其次，宮頸癌發(fā)病年輕化?！?/p>

宮頸癌發(fā)病率上升究其主要原因還是與人乳頭瘤病毒（HPV）的感染有關(guān)。孔為民表示，90%以上的宮頸癌是由HPV感染引起的。HPV 最主要的傳染途徑就是性接觸。HPV 感染多是一過性感染，可通過自身免疫力清除。但是HPV 轉(zhuǎn)陰時間較長，通常至少要半年甚至一、兩年，大多數(shù)人會在兩年之內(nèi)轉(zhuǎn)陰，如果超過12 個月不轉(zhuǎn)陰就可能導(dǎo)致宮頸癌的癌前病變。

從高危HPV 感染發(fā)展到宮頸癌，需要10 年以上的時間，因此宮頸癌發(fā)病高峰通常為40 ～50 歲和60 ～70 歲女性。隨著性觀念的開放，近年來年輕女性宮頸癌的發(fā)病率在不斷增加?？诪槊癖硎?，年輕女性過早發(fā)生性關(guān)系，以及存在多個性伴侶，感染HPV 的風(fēng)險明顯增加，使年輕未婚女性罹患宮頸癌風(fēng)險增加，這個問題需要引起重視。

孔為民表示，現(xiàn)在已分離出的HPV 病毒達200 余種，與宮頸癌密切相關(guān)的有十余種，其中HPV16 型和18 型導(dǎo)致了70%的宮頸癌。

孔為民強調(diào)：“有效防止宮頸癌，從源頭上應(yīng)普及HPV 疫苗，并且越年輕接種HPV 疫苗越好。9 價HPV 疫苗對宮頸癌的預(yù)防率達到90% 以上。HPV疫苗的廣泛接種將大幅降低宮頸癌的發(fā)病率。年輕女性免疫應(yīng)答強，9 ～14 歲女孩只需接種兩針HPV 疫苗即可，這從經(jīng)濟角度來看很合適的，因此要推廣這部分女孩的HPV疫苗接種?！?/p>

不過，孔為民認(rèn)為：“從未來趨勢看，宮頸癌的發(fā)病率總體上將不斷下降，這是基于世界衛(wèi)生組織加速消除宮頸癌的行動計劃的戰(zhàn)略。”

2018 年世界衛(wèi)生組織（WHO）首次提出消除宮頸癌的全球行動倡議。2020 年11 月，WHO 正式發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，正式啟動加速消除宮頸癌的全球戰(zhàn)略。該戰(zhàn)略的目標(biāo)概括為“90/70/90”，到2030 年90% 的女孩在15 歲之前完成HPV 疫苗接種；70% 的婦女在35 歲和45 歲之前接受宮頸癌篩查；90% 確診宮頸癌及癌前病變患者的婦女得到治療。為響應(yīng)WHO 的這項戰(zhàn)略，2023 年1 月國家衛(wèi)健委等十部門印發(fā)了《加速消除宮頸癌行動計劃（2023—2030 年）》，提出推動HPV 疫苗接種、宮頸癌篩查和為患者提供規(guī)范治療管理等階段性目標(biāo)，加快我國宮頸癌消除進程。

WHO 的目標(biāo)是2030 年全球?qū)m頸癌的發(fā)病率控制在4/10萬以下。目前，全球?qū)m頸癌的發(fā)病率大約是13/10 萬，我國大約是12.96/10 萬,與全球處于同一水平。

孔為民表示：“提高HPV疫苗接種率以及普及宮頸癌篩查使宮頸癌能夠在早期得以預(yù)防。WHO 的目標(biāo)是15 歲以下的少女接種HPV 疫苗的比例超過90%，但這個比例在我國只有不到20%。雖然北京、上海等發(fā)達地區(qū)宮頸癌篩查覆蓋率較高，如北京市政府每兩年對30 ～65歲的婦女進行一次宮頸癌和乳腺癌的免費篩查，但全國范圍來說，當(dāng)前宮頸癌篩查普及率并不高，而且各級機構(gòu)篩查質(zhì)量水平也參差不齊。特別在一些經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，一些婦女終身也無一次宮頸癌篩查。所以各級政府和廣大婦女都要加強對宮頸癌篩查的重視?！?/p>

因此，孔為民認(rèn)為：“目前我國在普及HPV 疫苗，定期進行宮頸癌篩查（包括TCT、HPV）等方面依然任重道遠(yuǎn)。”

宮頸癌精準(zhǔn)分期至關(guān)重要

在宮頸癌診治方面有著多年經(jīng)驗的孔為民強調(diào)宮頸癌精準(zhǔn)分期對宮頸癌治療的重要性。他表示，與卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌不同，宮頸癌分期在很多情況下不能完全依賴影像學(xué)，評估宮旁和陰道轉(zhuǎn)移需要依靠臨床醫(yī)生的查體和判斷。

國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）婦科腫瘤委員會在2018 年10 月重新修訂了宮頸癌的分期，孔為民曾發(fā)表多篇論文對此進行解讀。他表示：“宮頸癌分期在核磁和CT 影像表現(xiàn)的同時，更多情況下需要結(jié)合臨床醫(yī)生的婦科檢查。這種檢查主觀性比較強，因此醫(yī)生的專業(yè)和經(jīng)驗非常重要，主觀與客觀相結(jié)合能更準(zhǔn)確地確定宮頸癌分期。宮頸癌的治療原則千變?nèi)f化，分期是確定治療方案的依據(jù)，分期不同治療方案也會有所差異，出現(xiàn)過度治療或者治療不足的問題，嚴(yán)重影響患者的治療效果?！?/p>

臨床檢查包括宮頸腫瘤的位置、直徑、形狀、體積、質(zhì)地及其與周圍組織的關(guān)系，陰道穹隆及陰道有無浸潤累及子宮位置及活動度，腫瘤與盆壁的關(guān)系等。

孔為民說：“總體上ⅡA 及以前宮頸癌的治療以手術(shù)為主，如果出現(xiàn)宮旁轉(zhuǎn)移，包括ⅡB 及以后分期的宮頸癌，治療應(yīng)以放化療為主。如果分期不當(dāng)，早期宮頸癌誤判成晚期，雖然放療與手術(shù)療效相同，但放療可能會產(chǎn)生較嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其對于需要保護卵巢功能的年輕女性來說，影響卵巢功能和陰道的彈性，患者預(yù)后及生活質(zhì)量均較差。如果晚期病變被誤診為早期進行手術(shù)治療，則可導(dǎo)致患者治療效果相當(dāng)差，后果更加嚴(yán)重?！币虼?，孔為民多次強調(diào)精準(zhǔn)分期的重要性。

“宮頸癌分期依賴醫(yī)生的專業(yè)水準(zhǔn)和經(jīng)驗，但是由于各級醫(yī)療機構(gòu)水平不平衡，很多基層醫(yī)院還做不到對宮頸癌的規(guī)范治療。尤其是很多基層醫(yī)院，從分期開始就做得不到位，后續(xù)手術(shù)診療和術(shù)后輔助治療都不夠規(guī)范，影響了宮頸癌患者的長期生存率?！笨诪槊癖硎?。

孔為民認(rèn)為，解決這個問題要從規(guī)培抓起，剛畢業(yè)的學(xué)生應(yīng)該到較好的三甲醫(yī)院進行半年或一年的?？朴?xùn)練，通過足夠的學(xué)習(xí)實踐積累經(jīng)驗，提高治療水平，減少誤差發(fā)生的比率。

晚期宮頸癌免疫治療和靶向治療進展顯著

總體上，宮頸癌治療早期以手術(shù)為主，中晚期則以放化療為主。隨著創(chuàng)新藥物的研發(fā)，中晚期宮頸癌在免疫治療和靶向治療上進展顯著。

孔為民表示，過去宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)通常選擇化療，但多數(shù)無法達到滿意的治療效果。隨著靶向藥物和免疫藥物的研發(fā)和創(chuàng)新，現(xiàn)在采用化療聯(lián)合靶向治療和免疫治療提高治療的效果。靶向治療最常用的是貝伐單抗。將化療與貝伐單抗及免疫治療藥物（如帕博利珠單抗）聯(lián)合應(yīng)用，其有效率可達80%～90%。臨床試驗顯示，化療聯(lián)合貝伐單抗組較單獨化療總生存時間顯著延長，前者為16.8 個月，后者為13.3 個月。免疫治療使用的納武利尤單抗、帕博利珠單抗在晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌患者的治療中表現(xiàn)出良好的安全性和抗腫瘤活性。國產(chǎn)的卡度尼利單抗在免疫治療中療效也比較突出，一些晚期且看似沒有治療前景的患者，使用后腫瘤會奇跡般地消失，這正是免疫治療的一個突出特點。

目前，宮頸癌靶向治療和/或免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)治療進展顯著，包括單藥免疫療法、聯(lián)合用藥免疫療法、免疫療法聯(lián)合化療、免疫療法聯(lián)合放療、免疫療法聯(lián)合靶向治療、免疫療法聯(lián)合靶向治療和化療等多項臨床實驗正在進行中，未來可能成為宮頸癌治療的主要手段之一，隨著創(chuàng)新藥物的不斷研發(fā)，為患者的長期生存帶來希望。

孔為民表示，現(xiàn)在精準(zhǔn)放療應(yīng)用越來越廣泛。通過對腫瘤進行精準(zhǔn)定位和靶區(qū)勾畫，做到精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞，降低正常器官的受照劑量，保護周圍的器官，減少周圍組織損傷，減少并發(fā)癥的發(fā)生。過去中晚期宮頸癌主要采用單獨放療，現(xiàn)在強調(diào)加入化療藥以提高效果。例如，ⅡB 宮頸癌過去的5 年生存率約為70%，現(xiàn)在在放療過程中加入化療藥，5 年生存率能夠提高近10%。

宮頸癌總體上達到70%的5年生存率，但是針對宮頸癌年輕化的趨勢，孔為民表示：“盡量保留年輕女性的生育能力，追求生存質(zhì)量是我們一直努力的目標(biāo)。在手術(shù)中強調(diào)創(chuàng)傷越小越好，范圍越小越好，保留的器官越多越好。如ⅠA1 期宮頸癌采用宮頸錐切術(shù)治療即可痊愈，一些ⅠB1期患者，通過切除子宮頸及宮旁組織、陰道壁組織，將子宮和陰道斷端吻合，這樣能保留生育功能。如果不能保留生育功能的年輕患者則盡量保留晚期患者的卵巢功能和內(nèi)分泌功能。”

孔為民特別提到北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科主任阮祥燕教授國內(nèi)首創(chuàng)的“卵巢凍存”技術(shù)。卵巢組織凍存移植技術(shù)為女性腫瘤患者帶來生育希望。放化療會嚴(yán)重?fù)p傷女性的卵巢功能，使年輕患者失去生育能力，“卵巢凍存”技術(shù)在放化療前將卵巢組織凍存，待身體恢復(fù)后再將卵巢移植回體內(nèi)，這項技術(shù)已經(jīng)有十余例成功的應(yīng)用報告，開創(chuàng)了國內(nèi)的先河，甚至已有生育成功生育的案例。

宮頸癌腹腔鏡手術(shù)爭議

與腹腔鏡手術(shù)是子宮內(nèi)膜癌手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)不同，宮頸癌腹腔鏡手術(shù)在國內(nèi)外婦科界卻存在一些爭議，這似乎與診療技術(shù)向微創(chuàng)、介入手術(shù)等方向發(fā)展的時代相悖。

孔為民說：“前幾年我們一直追求微創(chuàng)的宮頸癌腹腔鏡手術(shù)，但是研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌腹腔鏡根治手術(shù)的死亡風(fēng)險和復(fù)發(fā)率均比開腹手術(shù)高，因此到目前為止開腹是宮頸癌手術(shù)的首選方案?！?/p>

實際上，近年來國內(nèi)外對宮頸癌腹腔鏡手術(shù)的爭議不斷。資料顯示，2021 年3 月美國婦科腫瘤學(xué)會年會上，美國MD 安德森癌癥中心發(fā)布的報告稱，經(jīng)過宮頸癌患者微創(chuàng)組和開腹組對比試驗顯示，微創(chuàng)組術(shù)后死亡風(fēng)險是開腹組的6.5 倍，癌癥原位復(fù)發(fā)率為4.26 倍。研究論文推測可能的原因一是腹腔鏡手術(shù)前要向腹腔充入二氧化碳，還有腹腔鏡諸如舉宮等操作促進了癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

孔為民表示，全球婦科界都在探討這個問題，目前仍然不能明確是什么原因?qū)е碌模瑖鴥?nèi)外婦科醫(yī)生對此有不同的解釋。我們推測腹腔鏡手術(shù)中使用的舉宮器可能是其中一個原因。手術(shù)中用舉宮器將子宮頂上去，需要使用很大的力氣，可能會擠壓、揉搓宮頸癌灶致使癌細(xì)胞擴散和轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)在我們嘗試免舉宮的方法，效果如何還需要進一步觀察，需要5 年以上才能得出結(jié)論。

子宮內(nèi)膜癌分子分型實現(xiàn)精準(zhǔn)治療

近幾年，隨著生活水平的提高，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率出現(xiàn)上升趨勢，孔為民開始更多地關(guān)注子宮內(nèi)膜癌。孔為民解釋道：“在北上廣等經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率已經(jīng)超過宮頸癌。子宮內(nèi)膜癌通常與肥胖、高血壓、糖尿病等富貴病有關(guān)，它們影響內(nèi)分泌，導(dǎo)致雌激素升高，刺激子宮內(nèi)膜增生，增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險?！?/p>

現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌的治療逐漸步入分子層面的精準(zhǔn)治療時代，分子分型的意義在于針對不同分子類型的患者采用的預(yù)后和治療方案都不一樣，可實現(xiàn)個體化的精準(zhǔn)治療。

同宮頸癌一樣，子宮內(nèi)膜癌也呈現(xiàn)年輕化趨勢，孔為民說，20～40歲的年輕子宮內(nèi)膜癌患者，過去大多采用保守治療，但發(fā)現(xiàn)有些患者治療效果不理想，現(xiàn)在通過分子分型發(fā)現(xiàn)有些患者實際上不適合保守治療，風(fēng)險較大。通過分子分型可以采取適合個體的免疫治療或靶向治療，準(zhǔn)確判斷是否可以保留生育功能、手術(shù)范圍，以及術(shù)后輔助治療，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。