血清腫瘤標(biāo)志物檢測在結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病中的價(jià)值分析

鄭紅軍，馬藝，楊建敏

慶陽市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，甘肅慶陽 745000

結(jié)締組織病（connective tissue disease, CTD）是以疏松結(jié)締組織粘液樣水腫及纖維蛋白樣變性為病理基礎(chǔ)的一組疾病，由免疫相關(guān)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)，可累及多臟器受損[1]。肺是CTD 最常受累的器官之一，與肺部血管豐富、富含細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān)，主要受累形式為引起以彌漫性肺炎和間質(zhì)纖維化為病理改變的相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease,ILD）[2]。腫瘤標(biāo)志物是由惡性腫瘤細(xì)胞或刺激宿主細(xì)胞產(chǎn)生的具有免疫與炎癥功能的生物物質(zhì)，以往主要用來診斷惡性腫瘤[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，在無惡性腫瘤證據(jù)的前提下，CTD-ILD 患者也存在血清腫瘤標(biāo)志物高表達(dá)，檢測血清腫瘤標(biāo)志物可能為臨床診斷CTD-ILD 提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)[4]。基于此，本文選取2021 年1 月—2023 年4 月慶陽市人民醫(yī)院收治的167 例CTD 患者為研究對象，對臨床常用的幾種血清腫瘤標(biāo)志物的診斷價(jià)值進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的167 例CTD 患者為研究對象，依據(jù)有無合并ILD 分為兩組。CTD-ILD 患者納入觀察組，共81 例，其中男17 例，女64 例；年齡24~68歲，平均（48.35±6.99）歲；原發(fā)?。侯愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）35 例，皮肌炎（dermatomyositis, DM）24 例，原發(fā)性干燥綜合征（primary sjogren's syndrome, pSS）22 例。單純CTD 納入對照組，共86 例，其中男19 例，女67 例；年齡22~69 歲，平均（47.92±6.84）歲；原發(fā)疾病：RA 38 例，DM 25 例，pSS 23 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者或患者家屬知情同意本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床綜合檢查確診RA、DM 或pSS，疾病診斷符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology, ACR）關(guān)于3 種CTD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡≥18 歲，性別不限；③住院患者；④行肺高分辨率CT 檢查，明確合并ILD 或單純CTD，ILD診斷參照美國胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)（American Thoracic Association/European Respiratory Association, AST/ERS）關(guān)于特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肺部疾病或其他類型CTD 的患者；②合并其他可能導(dǎo)致ILD 的疾病的患者；③藥物或職業(yè)性因素所致ILD 的患者；④合并惡性腫瘤、感染、肝炎肝硬化、卵巢囊腫等可以引起研究指標(biāo)異常的疾病的患者。

1.3 方法

依照標(biāo)準(zhǔn)采血流程采集兩組晨起空腹靜脈血樣送檢實(shí)驗(yàn)室，樣本常規(guī)上機(jī)離心，提取上清液，以羅氏Cobas6000 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀測定血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原（carbohydrate antigen, CA）125、CA153、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen ,CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）與神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE），檢測均采用電化學(xué)發(fā)光法，使用購自北京源德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司的定量檢測試劑盒，檢測操作嚴(yán)格遵照試劑盒說明書，全程質(zhì)量控制。

1.4 觀察指標(biāo)

比較觀察兩組6 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的血清水平差異，包括：CA125、CA153、CEA、AFP、SCC、NSE。指標(biāo)正常參考值：CA125 0~35 U/mL、CA153 0~25 U/mL、CEA 0~5 ng/mL、AFP 0~25 ng/mL、SCC 0~2.5 μg/L、NSE 0~17.5 ng/mL。另外，分析6 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單一診斷各病因ILD 的臨床效能，選取靈敏度≥50%的指標(biāo)，分析各指標(biāo)聯(lián)合診斷各病因ILD 的臨床效能。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

以SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料經(jīng)Shaopro-Wilk 檢驗(yàn)均為正態(tài)分布，以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，診斷價(jià)值分析采用ROC 曲線，約登指數(shù)確定最佳截?cái)嘀?，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

觀察組血清CA125、CA153、CEA、NSE 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組血清AFP 和SCC 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組6 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物血清水平比較（）

表1 兩組6 項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物血清水平比較（）

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2.2 單一血清腫瘤標(biāo)志物診斷以及聯(lián)合診斷效能比較

以是CTD 是否合并ILD 為狀態(tài)變量（合并ILD=1，單純CTD=0），以CA125、CA153、CEA、NSE4 項(xiàng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)項(xiàng)為檢驗(yàn)變量，繪制ROC 曲線，見圖1，分析結(jié)果顯示，CA125、CA153、CEA、NSE 四項(xiàng)的AUC 值均>0.7，對CTD-ILD 均有診斷價(jià)值，多標(biāo)志物聯(lián)合診斷的AUC 值與約登指數(shù)均高于4 項(xiàng)指標(biāo)單一診斷，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 單一血清腫瘤標(biāo)志物診斷以及聯(lián)合診斷效能比較

圖1 血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷各CTD-ILD 的ROC 曲線

3 討論

ILD 是CTD 常見并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，不同種類CTD 患者的ILD 發(fā)生率存在差異，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道整體發(fā)病率最高超過30%~40%[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)，ILD 患者肺間質(zhì)纖維化病變以肺成纖維細(xì)胞異?；驉盒栽錾鸀楸憩F(xiàn)，這與惡性腫瘤細(xì)胞的增生特點(diǎn)具有一定相似性[9-10]。另外，ILD肌纖維細(xì)胞覆蓋、成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積，會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞持續(xù)性損害、過度修復(fù)與凋亡，因此患者肺泡存上皮細(xì)胞增生、不典型鱗狀化生現(xiàn)象，從而導(dǎo)致部分特別是可以反映上皮細(xì)胞增殖與分泌的血清腫瘤標(biāo)志物的異常[11-12]。

本研究選擇CA125、CA153、CEA、AFP、SCC、NSE 6 項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行觀察。其中，CA125和CA153 屬于糖蛋白類抗原，前者普遍分布于人體間皮細(xì)胞組織，后者主要由人體上皮細(xì)胞所分泌，兩者均為廣譜腫瘤標(biāo)志物，血水平在卵巢癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤患者中均可見明顯升高[13]。不僅如此，CA125 與CA153 在一些非腫瘤性疾病中也可見高表達(dá)，本研究中觀察組血清CA125（32.96±13.04）U/mL、CA153（20.62±11.30）U/mL，均高于對照組（P<0.05）。有研究顯示CTD-ILD 患者的血清CA125 和CA153 分別為（31.86±5.54）U/mL 和（21.77±6.83）U/mL，均高于CTD 患者（P<0.05）[14]，與本研究結(jié)論相符。可見相較單純CTD 患者，CTDILD 患者的血CA125 與CA153 水平更高，可以為臨床診斷CTD 患者是否合并ILD 提供一定實(shí)驗(yàn)室參考。另根據(jù)以往研究，CA153 在ILD 中升高可超上限10 倍，特發(fā)性ILD 患者外周血CA125 與CEA 水平升高，經(jīng)有效治療后會(huì)明顯降低，認(rèn)為CA125 與CEA 可以反映ILD 的嚴(yán)重程度，水平升高則可能提示肺肌成纖維細(xì)胞過度增殖。

CEA 提取自結(jié)腸癌與胚胎組織中，以往視為早期診斷結(jié)直腸癌的特異性標(biāo)志物，后經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤以及結(jié)核、CTD、腎病綜合征等非腫瘤疾病中也可見升高，因此特異性較差[15]。本研究中，觀察組CEA（3.55±1.92）ng/mL 高于對照組（P<0.05），有研究顯示CTD-ILD 患者CEA（3.76±0.84）ng/mL 高于單純CTD 患者（2.83±0.76）ng/mL（P<0.05）[16]，與本研究結(jié)論相符?？紤]原因在于CTD-ILD 存在自身免疫性炎癥，同時(shí)ILD 患者也多合并感染，而炎癥會(huì)是引起CEA 高表達(dá)。NSE 是由神經(jīng)系統(tǒng)合成的一類酶，以往主要用于診斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌。本研究中，觀察患者NSE（16.08±5.42）ng/mL 明顯高于對照組（P<0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道CTD-ILD 患者NSE（15.73±4.26）ng/mL 高于單純CTD 患者（12.89±5.11）ng/mL（P<0.05）的結(jié)論相符[17]。原因分析：NSE 可以催化2-磷酸甘油轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩窠?jīng)元保護(hù)作用的磷酸烯醉式丙酮酸，神經(jīng)系統(tǒng)損傷會(huì)引起血NSE 水平增加，從而幫助受損神經(jīng)元細(xì)胞存活，而CTD 作為自身免疫性疾病，會(huì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成影響，ILD 則會(huì)導(dǎo)致腦血氧供應(yīng)不足，嚴(yán)重時(shí)引肺性腦病，從而加重神經(jīng)系統(tǒng)損害，導(dǎo)致血NSE 進(jìn)一步升高。

基于ROC 曲線分析，CA125、CA153、CEA、NSE對CTD-ILD 均具有診斷價(jià)值，AUC 值分別為0.745、0.761、0.834、0.783，與文獻(xiàn)報(bào)道各項(xiàng)指標(biāo)診斷CTD-ILD 的AUC 值>0.7 的結(jié)論相符[18]，多標(biāo)志物聯(lián)合診斷的AUC 值為0.942，均高于4 項(xiàng)指標(biāo)單一診斷（P<0.05），提示聯(lián)合診斷效能更高，可以更好地為臨床識別CTD 患者是否合并ILD。本研究的不足之處在于，CTD 的疾病種類較多，文章未對不同病種CTD 相關(guān)ILD 患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行系統(tǒng)研究，有待今后擴(kuò)展病例進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

綜上所述，CTD-ILD 患者血清CA125、CA153、CEA、NSE水平升高，指標(biāo)檢測對疾病具有診斷價(jià)值，多指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用價(jià)值更高，值得臨床應(yīng)用推廣。